HBV高載量孕婦不同分娩方式對母嬰阻斷的影響

郭詠梅，馮 濤，陳 麗，劉春華

(陜西省寶雞市婦幼保健院產(chǎn)科，陜西 寶雞 721000)

世界衛(wèi)生組織報道稱，全球大約有2.4億人感染乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)，每年約有35萬人因HBV感染導致的肝衰竭、肝硬化或肝癌而死亡[1]。近年來，乙型肝炎的發(fā)病率呈上升的趨勢，嚴重影響了患者的生命健康[2]。乙型肝炎患者中，大約有一半的患者是通過母嬰垂直傳播而感染HBV的[3]，包括宮內(nèi)感染、分娩、哺乳、喂養(yǎng)和密切接觸等途徑而感染嬰兒。其中宮內(nèi)感染僅占5%左右，而分娩期傳播占大多數(shù)，因為胎兒產(chǎn)前吞咽了含HBV的羊水或血液等，另外在分娩過程中的宮縮可導致胎盤絨毛血管破裂，使少量母血滲入胎兒血，導致HBV感染[4]。有研究指出，新生兒出生后注射乙肝免疫球蛋白和接種乙肝疫苗可以有效阻斷90%以上的HBV垂直傳播[5]，但是仍然有5%～10%的嬰兒會發(fā)生阻斷失敗，并且如果孕產(chǎn)婦HBV DNA載量≥1×106copies/mL時，嬰兒HBV感染率可達10%以上[6]。母嬰阻斷的失敗可能與血清乙肝表面抗原(hepatitis B surface antigen，HBsAg)免疫耐受、基因突變和免疫紊亂等有關[7-9]。值得一提的是，大多數(shù)孕產(chǎn)婦由于擔心藥物的不良反應而拒絕抗病毒治療[10]。另外，分娩方式對HBV垂直傳播和母嬰阻斷效果有何影響？目前仍有爭議。有研究認為可能與種族、病情嚴重程度與研究的樣本量有關[11]。本研究回顧性分析了陜西省寶雞市婦幼保健院186例高HBV DNA載量孕婦的分娩方式，分析了分娩方式與母嬰阻斷的關系，現(xiàn)將研究結果報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2013年1月至2017年8月在陜西省寶雞市婦幼保健院分娩的高HBV DNA載量孕婦186例，根據(jù)分娩方式不同，分為陰道分娩組(陰道順產(chǎn)和產(chǎn)鉗助產(chǎn))和剖宮產(chǎn)組(緊急剖宮產(chǎn)和選擇性剖宮產(chǎn))各93例，均單胎。孕婦年齡21～31歲，平均(28.6±4.6)歲；孕30～42周，平均(39.3±1.8)周；初產(chǎn)婦173例、經(jīng)產(chǎn)婦13例；HBV DNA載量平均(7.6±1.1)×106copies/mL；HBeAg陽性171例、陰性15例。納入標準：①整個孕期至少進行了1次檢測血清HBV DNA載量，含量均≥1×106copies/mL；②嬰兒按照0-1-6方案進行3針乙肝疫苗接種；③嬰兒完成疫苗接種后，在7～12月齡進行HBV血清標記物檢測。排除標準：①孕婦合并其他肝炎病毒感染；②孕期接受過抗病毒治療；③死胎、死產(chǎn)或嬰兒出生后12個月內(nèi)死亡。本研究已經(jīng)過我院倫理委員會批準，所有孕產(chǎn)婦均知情和同意。

1.2方法

記錄新生兒性別、體質(zhì)量、身高、1分鐘Apgar評分[包括肌張力、脈搏、皺眉動作(即對刺激的反應)、外貌(膚色)、呼吸[12]和出生缺陷(指嬰兒出生前發(fā)生的身體結構、功能或代謝異常)]。186例嬰兒在7～12月齡基本完成3針乙肝疫苗接種，參考《乙型肝炎病毒母嬰傳播預防臨床指南》，根據(jù)免疫結局分為母嬰阻斷失敗、免疫成功和免疫無應答[13]。接種完成后1個月，檢測嬰兒HBV血清學指標。采用實時熒光定量PCR法檢測HBV DNA載量，試劑盒購于凱普生物工程有限公司，最低檢測值為500copies/mL，QuantStudio 3實時熒光定量PCR儀為美國應用生物系統(tǒng)公司生產(chǎn)。采用化學發(fā)光法檢測血清HBsAg和乙肝e抗原(hepatitis B e antigen，HBeAg)，試劑盒均購于上海鈺博生物科技有限公司，HBsAg<0.05IU/mL和HBeAg<1S/CO為陰性，UniCel DxI 800全自動化學發(fā)光免疫分析儀為美國貝克曼庫爾特公司生產(chǎn)。HBeAg(+)或HBsAg(+)或血清中檢測到HBV DNA，視為母嬰阻斷失敗；HBsAg(-)、抗HBsAg(+)和血清中未檢測到HBV DNA，視為免疫成功；HBsAg(-)、抗HBsAg<10mIU/mL和血清中未檢測到HBV DNA視為免疫無應答[13]。最后分析分娩方式(陰道分娩或剖宮產(chǎn))與嬰兒完成0-1-6月乙肝疫苗接種后HBV血清標記物的關系。

1.3統(tǒng)計學方法

2結果

2.1孕婦一般情況

剖宮產(chǎn)組孕婦年齡高于陰道分娩組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。兩組孕周、HBV DNA載量、初產(chǎn)婦和經(jīng)產(chǎn)婦比例，以及HBeAg陽性和陰性比例的比較差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)，說明組間有可比性，見表1。

2.2兩組嬰兒出生時的一般情況

剖宮產(chǎn)組嬰兒出生時體質(zhì)量高于陰道分娩組(P<0.05)。剖宮產(chǎn)組嬰兒先天性心臟病和腦積水各1例，陰道分娩組嬰兒唇裂1例。兩組嬰兒出生時身長、性別比例、1分鐘Apgar評分<10分比例和出生缺陷比例差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)，見表2。兩組出生時HBsAg陽性率、HBeAg陽性率和HBV DNA水平>500×106copies/mL比例的比較差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)，見表3。

表1 兩組孕婦一般資料的比較

表2 兩組嬰兒出生時的一般情況的比較

表3 兩組嬰兒出生時HBV血清學指標陽性率的比較 [n(%)]

2.3嬰兒完成免疫接種后母嬰阻斷情況的比較

接受3針乙肝疫苗接種1個月后，剖宮產(chǎn)組嬰兒HBV感染率為6.5%，較陰道分娩組的8.6%低，但是差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。兩組免疫成功率和免疫無應答率的比較差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)，見表4。

表4 嬰兒完成免疫接種后母嬰阻斷情況的比較 [n(%)]

3討論

3.1母嬰阻斷失敗的原因

據(jù)報道，我國是HBV感染的高發(fā)區(qū)，每年因乙肝相關肝病死亡的患者約30萬例[14]。目前，HBV的主要傳播途徑仍然是母嬰傳播。我國圍產(chǎn)期孕婦HBV感染率為35.0%～50.0%，感染后65.0%～72.0%的人將會成為慢性攜帶者[15]。因此，母嬰阻斷是降低HBV相關肝病的重要途徑。有研究指出，乙肝免疫球蛋白和接種乙肝疫苗可以有效阻斷90%以上的HBV垂直傳播[5]，盡管如此，仍然有5%～10%的嬰兒會發(fā)生阻斷失敗，并且高HBV DNA載量孕產(chǎn)婦的嬰兒HBV感染率可達10%以上[6]。因此，降低母嬰阻斷失敗率得到越來越多的關注。

母嬰阻斷的失敗主要與以下幾個因素有關：①嬰兒發(fā)育早期(胚胎期)低水平的HBV感染可能是機體對HBsAg免疫耐受，使之對疫苗不應答；②HBV S 基因突變是造成母嬰阻斷的重要因素，S基因主要編碼HBsAg，該蛋白可以誘導機體產(chǎn)生中和抗體，臨床上使用的乙肝疫苗的主要成分就是該蛋白，因此S基因的突變可導致嬰兒血清中HBsAg水平降低和抗HBs低反應；③人類白細胞抗原(HLA)是位于第6號染色體短臂上的基因群，在免疫應答和免疫調(diào)節(jié)中起到重要作用，HLA基因多態(tài)性決定了機體的免疫能力。有研究指出，HLA-DR2/7/9等位基因均與HBV疫苗無(弱)免疫應答有關[7-9]。

3.2不同分娩方式對阻斷攜帶HBV孕婦母嬰傳播的影響

既往研究表明，分娩方式可能對HBV母嬰傳播有影響，但是結論一直存在爭議，可能是受到樣本量的影響，并且大多數(shù)研究納入的是低HBV DNA載量的孕產(chǎn)婦，導致結果存在嚴重偏倚[16]。本研究對在我院分娩的高HBV DNA載量(HBV DNA載量≥1×106copies/mL)孕婦186例進行回顧性分析，其中陰道分娩(陰道順產(chǎn)和產(chǎn)鉗助產(chǎn))和剖宮產(chǎn)(緊急剖宮產(chǎn)和選擇性剖宮產(chǎn))各93例，均產(chǎn)單胎。本研究旨在分析分娩方式(陰道分娩或剖宮產(chǎn))與嬰兒完成0-1-6月乙肝疫苗接種后HBV血清標記物的關系。

HBV母嬰垂直傳播是因為胎兒產(chǎn)前吞咽了含有HBV的羊水或血液等，另外分娩過程中的宮縮可導致胎盤絨毛血管破裂，使少量母血滲入胎兒血液，導致HBV感染[4]。既往研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)陰道分娩的HBV DNA高載量孕婦，經(jīng)過其血液滲透到嬰兒的HBsAg含量較剖宮產(chǎn)孕婦高，因此剖宮產(chǎn)可能會降低嬰兒HBV的感染率[17]。本研究發(fā)現(xiàn)，陰道分娩組和剖宮產(chǎn)組出生時HBsAg陽性率、HBeAg陽性率和HBV DNA水平>500×106copies/mL比例的比較差異無統(tǒng)計學意義，說明剖宮產(chǎn)或經(jīng)陰道分娩對HBV從孕婦血滲透到嬰兒體內(nèi)無明顯影響。接受3針乙肝疫苗接種后，剖宮產(chǎn)組嬰兒HBV感染率為6.5%，較陰道分娩組的8.6%低，但是差異無統(tǒng)計學意義。兩組免疫成功率和免疫無應答率比較差異亦無統(tǒng)計學意義，提示分娩方式對HBV母嬰阻斷效果無明顯影響。陰道分娩或剖宮產(chǎn)不能降低HBV母嬰傳播率的原因可能是分娩方式與孕婦外周血進入嬰兒體內(nèi)無直接關系，宮內(nèi)感染可能是影響母嬰阻斷失敗的主要原因。本研究結果與Olieman等[11]研究一致。HBV母嬰傳播的途徑有宮內(nèi)感染、產(chǎn)時感染和產(chǎn)后感染[18]。乙肝免疫球蛋白和接種乙肝疫苗可以有效阻斷HBV垂直傳播，降低嬰兒產(chǎn)時和產(chǎn)后感染的發(fā)生率，HBV阻斷失敗的主要原因還是宮內(nèi)感染。宮內(nèi)感染的原因是孕產(chǎn)婦血液中HBV DNA高載量，有研究發(fā)現(xiàn)孕晚期用拉米夫定或替諾福韋酯等可有效減少孕婦血清HBV DNA載量，降低宮內(nèi)感染的發(fā)生率[19-20]。既往也有研究發(fā)現(xiàn)，剖宮產(chǎn)會降低HBV垂直傳播率，提高免疫成功率，結果的差異性可能與樣本量、種族及病情嚴重程度有關[11-12]。

綜上所述，剖宮產(chǎn)或經(jīng)陰道分娩與HBV母嬰垂直傳播無明顯相關性，對母嬰阻斷的效果無明顯影響。HBV阻斷失敗的主要原因可能是宮內(nèi)感染，對高HBV DNA載量孕婦進行抗病毒治療可減少孕婦血清HBV DNA載量，降低宮內(nèi)感染的發(fā)生率。