惡性血管周上皮樣細(xì)胞腫瘤4例臨床病理分析

范大鉻，黃海建，吳春林

血管周上皮樣細(xì)胞腫瘤(perivascular epithelioid cell tumor, PEComa)是一組臨床表現(xiàn)復(fù)雜、形態(tài)學(xué)多樣，但有相似免疫表型的腫瘤，包括血管平滑肌脂肪瘤、上皮樣血管平滑肌脂肪瘤、肺透明細(xì)胞腫瘤、淋巴管肌瘤/病、肝鐮狀韌帶/透明細(xì)胞肌黑色素細(xì)胞腫瘤、良性PEComa、惡性PEComa等，其中上皮樣血管平滑肌脂肪瘤屬于中間型，惡性PEComa罕見(jiàn)，目前國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道不足30篇，國(guó)外報(bào)道約90篇。本文現(xiàn)報(bào)道4例惡性PEComa，探討其相關(guān)臨床病理學(xué)及免疫表型特征，旨在提高大家的認(rèn)識(shí)水平。

1 材料與方法

1.1 材料 收集2008～2018年福建省立醫(yī)院和福建醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院診治的4例惡性PEComa(表1)。4例中女性3例，男性1例，年齡32～65歲(平均50歲)。腫瘤部位：縱隔1例，闊韌帶1例(圖1)，回腸1例，結(jié)腸1例。腫瘤最大徑6～18 cm(平均10.75 cm)。4例患者術(shù)后隨訪12～39個(gè)月，無(wú)死亡病例。所有病例均經(jīng)兩名副主任及以上醫(yī)師診斷或國(guó)內(nèi)知名專家會(huì)診確診。

圖1 闊韌帶腫物，彩超提示中低回聲

1.2 方法 標(biāo)本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定，常規(guī)石蠟包埋，4 μm厚連續(xù)切片。免疫組化染色采用EliVision法，一抗包括Melanoma(HMB-45)、Melan-A(A103)、Cathepsin K、α-SMA(1A4)、H-Caldesmon(h-CALD)、desmin(MX046)、CKpan(AE1/AE3)、S-100(4c4.9)、SOX10(Ep268)、TFE-3(MRQ-37)、CK5/6(MX040)、TTF-1(MX011)、CD99(O13)、CD68(KP1)、CD117(MX041)、DOG1(SP31)、CD34(QBend/10)、Syn(MX038)、CgA(MX018)、p40(MX048)、GATA3(L50-823)、Ki-67(MIB1)；Cathepsin K購(gòu)自北京博奧森生物公司，其余一抗及EliVision試劑盒均購(gòu)自福州邁新公司。例1、4采用RT-PCR法檢測(cè)C-Kit基因外顯子9、11、13、17及PDGFRα基因外顯子12、14及18，試劑盒購(gòu)自廈門艾德公司，操作步驟嚴(yán)格按試劑盒說(shuō)明書進(jìn)行。

2 結(jié)果

2.1 眼觀 例1(乙狀結(jié)腸)腫物，大小5 cm×3.5 cm×3 cm，表面黏膜糜爛、壞死，切面呈灰白、灰褐色，質(zhì)中，局灶壞死，無(wú)包膜，界限欠清，似侵及肌層。例2(縱隔)不規(guī)則組織一堆，大小6 cm×6 cm×4 cm，可見(jiàn)部分包膜，結(jié)節(jié)樣，切面灰紅、灰褐色，質(zhì)中；例3(闊韌帶)腫物1個(gè)，大小18 cm×11.5 cm×4 cm，表面包膜不完整，部分已破裂，切面灰黃、灰褐色，質(zhì)脆；例4(右半結(jié)腸)腫物，大小10 cm×10 cm×7 cm，表面黏膜糜爛、壞死，切面呈結(jié)節(jié)狀，灰白色，細(xì)顆粒，質(zhì)中，部分區(qū)見(jiàn)出血、壞死，呈灰褐色(圖2)，似有包膜，界不清，可疑侵及漿膜層。4例切面均未見(jiàn)明顯脂肪成分。

表1 4例惡性血管周上皮樣細(xì)胞腫瘤的臨床病理資料

2.2 鏡檢 低倍鏡下腫瘤均呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，部分可見(jiàn)纖維包膜，腫瘤細(xì)胞呈放射狀排列在薄壁血管周圍(圖3)，可見(jiàn)腫瘤性凝固性壞死，高倍鏡下見(jiàn)腫瘤細(xì)胞核上皮樣、圓形、卵圓形及短梭形，短梭形細(xì)胞可呈柵欄狀排列，細(xì)胞核染色質(zhì)團(tuán)塊狀、深染，可見(jiàn)核內(nèi)包涵體，部分細(xì)胞核呈空泡狀，核仁明顯，部分可見(jiàn)明顯紅核仁(圖4)，可見(jiàn)病理性核分裂象(圖5)，局灶可見(jiàn)多核瘤巨細(xì)胞；胞質(zhì)豐富，泡沫狀或嗜酸性，呈顆粒狀，可見(jiàn)嗜伊紅小體，間質(zhì)泡沫樣組織細(xì)胞及淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)；其中1例累及淋巴結(jié)(圖6)。

2.3 免疫表型 腫瘤細(xì)胞HMB-45(4/4)、Melan-A(3/4)、Cathepsin K(4/4)(圖7)、α-SMA(圖8)(4/4)和H-Caldesmon(3/4)均陽(yáng)性；desmin(2/4)和CKpan(1/4)部分陽(yáng)性，Ki-67增殖指數(shù)1%～30%；S-100、SOX10、TFE-3、CK5/6、TTF-1、CD99、CD68、CD117、DOG1、CD34、Syn、CgA、p40和GATA3均陰性。

2.4 分子病理學(xué)檢測(cè) 例1和例4均未檢測(cè)到C-Kit基因外顯子9、11、13、17及PDGFRα基因外顯子12、14及18突變信號(hào)。

2.5 病理診斷 4例均為惡性PEComa。

3 討論

3.1 概述 良性PEComa多見(jiàn)于女性生殖道和胃腸道，女性PEComa以子宮體、子宮頸及闊韌帶多見(jiàn)[1]，胃腸道PEComa占20%～25%[2]，以結(jié)腸最常見(jiàn)，其次為腸系膜、胃及十二指腸等部位，回腸罕見(jiàn)[3]。惡性PEComa可發(fā)生于腎、腹腔、子宮等。PEComa好發(fā)于女性，本組男性1例，女性3例，年齡32～65歲，約占同期PEComa的0.6%(4/725)。肝、腎PEComa?？蓹z測(cè)到TP53和TSC的基因突變[4]。本組4例PEComa均未見(jiàn)結(jié)節(jié)性硬化綜合征(tuberous sclerosis complex, TSC)表現(xiàn)。文獻(xiàn)報(bào)道[5]肝、腎外的TFE-3可陽(yáng)性，但極少有TFE-3基因融合，本組4例TFE-3均陰性。

②③④⑤⑥⑦⑧

圖2 腫物位于腸壁，切面無(wú)包膜，灰白、灰褐色 圖3 低倍鏡下腫瘤細(xì)胞呈放射狀排列在血管周圍 圖4 高倍鏡下腫瘤細(xì)胞呈上皮樣，細(xì)胞異型明顯，可見(jiàn)紅核仁 圖5 高倍鏡下腫瘤細(xì)胞異型明顯，細(xì)胞核呈空泡狀，圓形、卵圓形，可見(jiàn)明顯紅核仁，間質(zhì)可見(jiàn)淋巴細(xì)胞及漿細(xì)胞浸潤(rùn)，并見(jiàn)病理性核分裂象 圖6 瘤細(xì)胞累及淋巴結(jié)，呈上皮樣，胞質(zhì)豐富 圖7 腫瘤細(xì)胞Cathepsin K胞質(zhì)陽(yáng)性，EliVision法 圖8 腫瘤細(xì)胞α-SMA胞質(zhì)陽(yáng)性，EliVision法

3.2 診斷 PEComa的診斷依賴病理組織學(xué)及免疫表型，必要時(shí)輔以電鏡及分子病理檢測(cè)。腫瘤可見(jiàn)包膜，部分呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，切面灰白、灰褐色，部分有出血、壞死。鏡下見(jiàn)腫瘤主要由上皮樣腫瘤細(xì)胞及不同比例的畸形厚壁血管或薄壁血管，可見(jiàn)少量梭形平滑肌樣細(xì)胞組成。細(xì)胞排列方式多樣，可有血管外皮瘤樣結(jié)構(gòu)。細(xì)胞有異型性，核卵圓形、梭形或多邊形，核呈空泡狀，可見(jiàn)核內(nèi)包涵體，核仁明顯，細(xì)胞核偏位似節(jié)細(xì)胞樣，胞質(zhì)豐富、透亮、嗜酸性，可見(jiàn)嗜伊紅物質(zhì)，部分胞質(zhì)泡沫樣，局部見(jiàn)多核瘤巨細(xì)胞，可見(jiàn)壞死，核分裂象不等。間質(zhì)可有炎細(xì)胞浸潤(rùn)。瘤細(xì)胞表達(dá)HMB-45、Melan-A、PNL2、NKI/C3、Cathepsin K、MiTF、TFE-3[6]、α-SMA、H-Caldesmon，Cathepsin K在PEComa中陽(yáng)性率較高，可作為一個(gè)備選抗體。CK、S-100、CD10、CD34一般陰性，Ki-67增殖指數(shù)1%～30%。作者之前對(duì)血管平滑肌脂肪瘤的研究結(jié)果顯示，黑色素標(biāo)志物HMB-45在診斷中優(yōu)于Melan-A，特異性與敏感性均較強(qiáng)，也較為廣泛，肌源性標(biāo)志物中，α-SMA在PEComa中的陽(yáng)性率高于H-Caldesmon及desmin[6]。惡性PEComa常伴發(fā)TSC，與TSC1及TSC2基因突變有關(guān)，腫瘤無(wú)C-Kit及PDGFRα基因突變。電鏡可見(jiàn)黑色素顆粒及肌絲樣物質(zhì)。

惡性PEComa目前尚無(wú)統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)，有學(xué)者[7]認(rèn)為核的非典型性、彌漫的多形性和核分裂活性是預(yù)測(cè)惡性的因素，核異型性、多形性及核分裂象≥2個(gè)/10 HPF也是重要的因素。另有學(xué)者在研究闊韌帶PEComa時(shí)認(rèn)為惡性的組織學(xué)特征包括：細(xì)胞非典型性、凝固性壞死、淋巴管浸潤(rùn)、腫瘤大小和核分裂象>6個(gè)/10 HPF[1]。Folpe等[8]報(bào)道女性生殖道PEComa的高危因素包括：腫瘤直徑>5 cm、浸潤(rùn)性生長(zhǎng)、高核級(jí)及細(xì)胞密度、核分裂象>1個(gè)/50 HPF、腫瘤性壞死及脈管侵犯。當(dāng)出現(xiàn)以上高危因素≥2個(gè)時(shí)提示為惡性。本組病例參照Folpe等提出的參考因素，均符合惡性PEComa的診斷。

3.3 鑒別診斷 (1)肉瘤樣癌、低分化癌或未分化癌：病理學(xué)上瘤細(xì)胞呈梭形或上皮樣，失黏附性浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，無(wú)腺管形成，仔細(xì)尋找腫瘤中明確的癌區(qū)域是關(guān)鍵，并輔以免疫組化有助于診斷。(2)胃腸道間質(zhì)瘤：病理學(xué)上腫瘤細(xì)胞呈纖細(xì)梭形、胖梭形或卵圓形，少數(shù)上皮樣，浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，少數(shù)病例細(xì)胞核端可見(jiàn)空泡，免疫組化標(biāo)記瘤細(xì)胞表達(dá)CD34、CD117、DOG1，可行C-Kit及PDGFRα基因檢測(cè)。發(fā)生于胃腸道者需與平滑肌瘤鑒別，發(fā)生于子宮者需與平滑肌瘤、子宮內(nèi)膜間質(zhì)腫瘤鑒別，結(jié)合形態(tài)學(xué)及免疫表型可資診斷。

3.4 治療及預(yù)后 惡性PEComa治療主要以手術(shù)切除為主，放、化療對(duì)少數(shù)患者有效，部分患者對(duì)靶向治療藥物有效[9]。惡性PEComa的總體預(yù)后較好，本組隨訪12～39個(gè)月，均未見(jiàn)患者死亡，2例雖出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移仍然帶瘤生存，提示腫瘤低度惡性特點(diǎn)，總體預(yù)后有待積累更多病例進(jìn)一步論證。