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    MODY基因多態(tài)性與早發(fā)2型糖尿病相關(guān)性研究進(jìn)展

    2020-05-21 10:04:14陳夢蝶蔡寧宇葉迅馮萍劉俏
    糖尿病新世界 2020年3期
    關(guān)鍵詞:基因突變糖尿病研究

    陳夢蝶 蔡寧宇 葉迅 馮萍 劉俏

    [摘要] 早發(fā)2型糖尿?。═2DM)不僅嚴(yán)重威脅著患者的身心健康,也給社會帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),而遺傳因素在早發(fā)T2DM發(fā)病中起著重要作用。青少年發(fā)病的成人型糖尿病(MODY)發(fā)病相關(guān)基因的單核苷酸多態(tài)性在早發(fā)T2DM患者中導(dǎo)致其遺傳易感性增加的現(xiàn)象逐漸引起重視。該文對MODY基因與早發(fā)T2DM的相關(guān)性研究進(jìn)展進(jìn)行文獻(xiàn)綜述。

    [關(guān)鍵詞] MODY;基因;2型糖尿病

    [中圖分類號] R587.1? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1672-4062(2020)02(a)-0195-02

    Research Progress of Correlation between MODY Gene Polymorphism and Early-onset Type 2 Diabetes

    CHEN Meng-die1, CAI Ning-yu1, YE Xun2, FENG Ping1, LIU Qiao1

    1.Taizhou Central Hospital (Affiliated Hospital of Taizhou University), Taizhou, Zhejiang Province, 318000 China; 2.Hangzhou Traditional Chinese Medicine Hospital, Hangzhou, Zhejiang Province, 310007 China

    [Abstract] Early-onset type 2 diabetes (T2DM) not only seriously threatens the physical and mental health of patients, but also brings a heavy economic burden on society. Genetic factors play an important role in the onset of early-onset T2DM. Single-nucleotide polymorphisms in adolescent-onset adult-onset diabetes (MODY)-associated genes have led to increased genetic susceptibility in patients with early-onset T2DM. This article reviews the research progress of the correlation between MODY gene and early-onset T2DM.

    [Key words] MODY; Gene; Type 2 diabetes

    2型糖尿?。═2DM)的發(fā)病正逐漸趨于年輕化。目前國際上常以發(fā)病年齡40歲為界,將其分為早發(fā)T2DM和晚發(fā)T2DM。早發(fā)T2DM不僅對患者的身心健康產(chǎn)生嚴(yán)重的威脅,也給社會帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。遺傳因素在其發(fā)病中起著重要的作用。因此,對早發(fā)T2DM易感基因的研究,能更好地闡明其病因和發(fā)病機(jī)制,為尋找疾病新的防治措施提供基因?qū)W依據(jù)。青少年的成人發(fā)病型糖尿病(MODY)是一種特殊類型的糖尿病,由單基因突變所致。迄今為止,已發(fā)現(xiàn)14種MODY相關(guān)基因。近年來,國內(nèi)外學(xué)者對許多候選基因與早發(fā)T2DM進(jìn)行了關(guān)聯(lián)分析,而單基因糖尿病如MODY的致病基因可以成為研究多基因異質(zhì)性疾病如早發(fā)T2DM的最佳候選基因。該文就MODY基因與早發(fā)T2DM的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

    1? MODY1與早發(fā)T2DM

    MODYl由HNF4α基因突變所致,主要表達(dá)在肝和胰島β細(xì)胞,調(diào)控β細(xì)胞發(fā)育、胰島素分泌及糖、脂代謝,維持葡萄糖穩(wěn)態(tài)。Anuradha,S等[1]在南印度受試者中研究發(fā)現(xiàn)早發(fā)T2DM患者rs1884614的CT和TT基因型頻率和rs2071197的AA基因型頻率顯著低于正常組,表明了該次要等位基因?qū)υ绨l(fā)T2DM的保護(hù)性,而rs736823的TT基因型頻率顯著高于正常組,是早發(fā)T2DM的一個(gè)危險(xiǎn)因素。另有研究發(fā)現(xiàn)[2],p.T130I突變(rs1800961)可以下調(diào)HNF4α的表達(dá),與早發(fā)和晚發(fā)糖尿病均有關(guān)聯(lián)。而國內(nèi)有研究對100位早發(fā)糖尿病家族系先證者的MODY1進(jìn)行DNA直接測序,發(fā)現(xiàn)了MODY1 3個(gè)外顯子及2個(gè)內(nèi)含子出現(xiàn)變異,但該變異的頻率與正常人相比無顯著性差異,故該研究認(rèn)為MODY1基因突變不是中國人早發(fā)糖尿病系的主要致病基因[3]。

    2? MODY2與早發(fā)T2DM

    MODY2由GCK基因突變所致,其主要表達(dá)于胰腺、肝臟和部分神經(jīng)元、腸細(xì)胞,是糖代謝通路上的第一個(gè)限速步驟。它的作用主要是調(diào)控胰島素分泌,維持血糖穩(wěn)態(tài)。韓學(xué)堯等[4]在DNA變異的內(nèi)含子9區(qū)IVS9+ 8C>T多態(tài)性研究發(fā)現(xiàn),等位基因C在糖尿病組頻率顯著高于對照組,而T等位基因低于對照組,該多態(tài)性可能會影響mRNA的剪切轉(zhuǎn)錄,直接使糖尿病易感性增加,故認(rèn)為IVS9+8C>T多態(tài)性可能對中國早發(fā)家族性T2DM的遺傳易感性產(chǎn)生一定的影響。國內(nèi)另一研究通過對新疆和田地區(qū)維吾爾族49名早發(fā)T2DM家系成員的GCK基因9509/9510多態(tài)性位點(diǎn)分析表明,199bp等位基因是該家系的主要遺傳等位片段,但連鎖分析沒有足夠證據(jù)說明GCK基因變異是早發(fā)T2DM家系的主要致病基因[5]。

    3? MODY3與早發(fā)T2DM

    MODY3由HNF1α突變所致。該基因突變可導(dǎo)致β細(xì)胞發(fā)育不良,進(jìn)行性功能喪失。Anuradha S等[6]在亞洲印第安人中研究發(fā)現(xiàn)HNF1α基因的Ala98Val多態(tài)性與T2DM早期發(fā)病有關(guān)。有研究表明[2],p.I27L可能影響HNF1α形成二聚體的能力,進(jìn)而增加T2DM的風(fēng)險(xiǎn),而同時(shí)攜帶p.I27L和p.S487N多態(tài)性的患者糖尿病發(fā)病年齡更早。韓國有研究[7]對25例早發(fā)T2DM患者及30名正常對照進(jìn)行DNA芯片檢測發(fā)現(xiàn)糖尿病組中存在1例MODY3突變,該患者的啟動子區(qū)域C取代了G,而正常對照中無MODY3突變。

    4? MODY9與早發(fā)T2DM

    MODY9由PAX4的突變所致。PAX4是一種轉(zhuǎn)錄抑制因子,參與胰島β細(xì)胞的發(fā)育、增殖、分化過程,且對胰島素的分泌起調(diào)節(jié)作用。Kooptiwut S等[8]研究發(fā)現(xiàn)PAX4的R192H多態(tài)性使產(chǎn)生的蛋白存在轉(zhuǎn)錄抑制活性缺陷,這可能導(dǎo)致β細(xì)胞功能障礙,誘發(fā)早發(fā)T2DM。而國內(nèi)陸明等[9]的研究則發(fā)現(xiàn)早發(fā)T2DM組與對照組PAX4基因His321Pro(A-C)多態(tài)基因型及等位基因頻率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),提示PAX4基因多態(tài)性可能與中國人早發(fā)T2DM的發(fā)病無關(guān)。

    5? MODY13與早發(fā)T2DM

    MODY13由KCNJ11突變所致,其編碼內(nèi)向整流鉀通道(Kir6.2)亞基存在于心肌、骨骼肌、胰腺β細(xì)胞、腦神經(jīng)元等處。該通道在胰島β細(xì)胞中高度表達(dá),通過連接葡萄糖代謝和細(xì)胞膜的電活動,對胰島素的釋放、調(diào)節(jié)血糖穩(wěn)態(tài)發(fā)揮重要的作用。Zhuang L等[10]研究表明KCNJ11基因的SNP位點(diǎn)E23K和A190A與中國漢族人群早發(fā)T2DM相關(guān)。E23K在T2DM組出現(xiàn)的概率高于正常組,而A190A在T2DM組出現(xiàn)的概率明顯低于正常組,并得出E23K-GA或AA基因型會增加漢族人群早發(fā)T2DM風(fēng)險(xiǎn),而A190A-TT基因型起保護(hù)作用,降低早發(fā)T2DM的風(fēng)險(xiǎn)。Jiang YD等[11]研究也發(fā)現(xiàn)KCNJ11基因E23K突變的兒童/青少年T2DM的易感性更高。另外,Liu L等[12]研究發(fā)現(xiàn)兩個(gè)新的功能獲得型突變(R27H和R192H)通過減少Kir6.2的ATP結(jié)合活性,導(dǎo)致早發(fā)T2DM的發(fā)展。

    6? 小結(jié)

    綜上所述,由于群體間的遺傳異質(zhì)性、假陽性或假陰性結(jié)果、單個(gè)基因效應(yīng)微弱、樣本量少等原因的影響,MODY發(fā)病相關(guān)基因與早發(fā)T2DM的相關(guān)性在不同國家、不同種族、不同人群中獲得結(jié)果并不一致,值得進(jìn)一步深入研究,為探索早發(fā)T2DM的發(fā)生機(jī)制以及為尋找靶向藥物提供線索。MODY和早發(fā)T2DM在臨床表現(xiàn)上具有相似性,故對早發(fā)的診斷為T2DM的患者需注意MODY的鑒別和篩選,以指導(dǎo)下一步的治療。

    [參考文獻(xiàn)]

    [1]? Anuradha S,Radha V,Mohan V.Association of novel variants in the hepatocyte nuclear factor 4A gene with maturity onset diabetes of the young and early onset type 2 diabetes[J].Clinical genetics,2011,80(6):541-549.

    [2]? Yang Y,Zhou TC,Liu YY,et al.Identification of HNF4A Mutation p.T130I and HNF1A Mutations p.I27L and p.S487N in a Han Chinese Family with Early-Onset Maternally Inherited Type 2 Diabetes[J].Journal of diabetes research,2016, 2016:3582616.

    [3]? 賈賀堂,張素華,紀(jì)立農(nóng),等.中國人早發(fā)糖尿病家系的臨床特征及MODY1基因突變的篩查[J].重慶醫(yī)學(xué),2005,34(1):4-6.

    [4]? 韓學(xué)堯,紀(jì)立農(nóng).MODY2基因在早發(fā)家族性2型糖尿病發(fā)病中的作用[J].北京大學(xué)學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)版,2005,37(6):591-594.

    [5]? 段瑋,謝建新,潘澤民,等.新疆維吾爾族早發(fā)2型糖尿病GCK基因多態(tài)性分析[J].農(nóng)墾醫(yī)學(xué).2006,28(1):3-7.

    [6]? Anuradha S,Radha V,Deepa R,et al.A prevalent amino acid polymorphism at codon 98 (Ala98Val) of the hepatocyte nuclear factor-1alpha is associated with maturity-onset diabetes of the young and younger age at onset of type 2 diabetes in Asian Indians[J].Diabetes care,2005,28(10):2430-2435.

    [7]? Lim DM,Huh N,Park KY.Hepatocyte nuclear factor 1-alpha mutation in normal glucose-tolerant subjects and early-onset type 2 diabetic patients[J].The Korean journal of internal medicine,2008,23(4):165-169.

    [8]? Kooptiwut S,Plengvidhya N,Chukijrungroat T,et al.Defective PAX4 R192H transcriptional repressor activities associated with maturity onset diabetes of the young and early onset-age of type 2 diabetes[J].Journal of diabetes and its complications,2012,26(4):343-347.

    [9]? 陸明,劉麗梅,陸玉鳳,等.中國人早發(fā)2型糖尿病PAX4基因多態(tài)性及臨床表型特點(diǎn)[J].上海交通大學(xué)學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)版,2011,31(6):778-781,792.

    [10]? Zhuang L,Zhao Y,Zhao W,et al.The E23K and A190A variations of the KCNJ11 gene are associated with early-onset type 2 diabetes and blood pressure in the Chinese population[J].Molecular and cellular biochemistry,2015,404(1-2):133-141.

    [11]? Jiang YD,Chuang LM,Pei D,et al.Genetic Variations in the Kir6.2 Subunit (KCNJ11) of Pancreatic ATP-Sensitive Potassium Channel Gene Are Associated with Insulin Response to Glucose Loading and Early Onset of Type 2 Diabetes in Childhood and Adolescence in Taiwan[J].International journal of endocrinology,2014,2014:983016.

    [12]? Liu L,Nagashima K,Yasuda T,et al.Mutations in KCNJ11 are associated with the development of autosomal dominant,early-onset type 2 diabetes[J].Diabetologia,2013,56(12):2609-2618.

    (收稿日期:2019-11-10)[作者簡介] 陳夢蝶(1991-),女,浙江臺州人,碩士,醫(yī)師,研究方向:糖尿病、甲狀腺疾病。

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