李斌教授清肺疏肝法治療痤瘡方藥規(guī)律挖掘

趙淮波，蒯仂，費(fèi)曉雅，迮侃，周蜜，李欣，李斌

（上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽(yáng)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，上海200437）

李斌，主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)博士，上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽(yáng)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院科研副院長(zhǎng)，第十屆“中國(guó)醫(yī)師獎(jiǎng)”獲得者。繼承滬上顧氏、夏氏皮膚外科之長(zhǎng)，致力于中醫(yī)皮膚病臨床和科研工作三十余年，堅(jiān)持中醫(yī)與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)結(jié)合診斷，辨證辨病相結(jié)合，治療痤瘡取得了顯著的臨床療效。研究顯示，李斌教授運(yùn)用清肺祛脂法治療240例痤瘡總有效率達(dá)95.83%，改善痤瘡皮損，減少皮脂分泌的同時(shí)不良反應(yīng)亦低于西藥對(duì)照組[1]。

李斌教授治療痤瘡的臨床經(jīng)驗(yàn)雖然已有學(xué)者從個(gè)案角度進(jìn)行了相關(guān)報(bào)道[2]；但仍缺乏在大量醫(yī)案基礎(chǔ)上對(duì)其處方藥物配伍規(guī)律的分析和總結(jié)，筆者有幸跟師侍診多年，得其聆教，收集、整理了治療痤瘡的臨床病例、處方，擬借助由中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所和中國(guó)科學(xué)院自動(dòng)化所聯(lián)合開(kāi)發(fā)的中醫(yī)藥傳承輔助平臺(tái)（V2.5），采用關(guān)聯(lián)規(guī)則（Apriori算法）、改進(jìn)互信息法、復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類(lèi)、無(wú)監(jiān)督的熵層次聚類(lèi)方法等數(shù)據(jù)挖掘方法，分析處方藥物的使用頻次及藥物之間的關(guān)聯(lián)規(guī)則、處方規(guī)律、核心藥物組合等，從治法這個(gè)全新的角度提煉李師治療痤瘡之遣方思想，系統(tǒng)性地總結(jié)其用藥特點(diǎn)與診治特色，與同道共榷，并為傳承名醫(yī)學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)提供更為客觀的統(tǒng)計(jì)學(xué)依據(jù)，以期進(jìn)一步提高中醫(yī)藥辨治痤瘡的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)資料

1.1.1 資料來(lái)源 2017年5月15日—2018年5月15日李斌教授在上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽(yáng)醫(yī)院門(mén)診病歷中痤瘡共計(jì)入選的100張?zhí)幏竭M(jìn)行整理、分析。

1.1.2 醫(yī)案納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 醫(yī)案記錄完整；初診患者；西醫(yī)第一診斷屬于痤瘡，中醫(yī)第一診斷屬于粉刺[3]；1個(gè)月內(nèi)未接受任何治療痤瘡藥物；服藥期間停止服用其他任何治療痤瘡的藥物；患者無(wú)合并有心、腦血管、肝、腎和造血系統(tǒng)嚴(yán)重原發(fā)性疾病，精神病。不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的均予排除。

1.2 研究方法

1.2.1 分析軟件 采用由中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所和中國(guó)科學(xué)院自動(dòng)化所聯(lián)合開(kāi)發(fā)的“中醫(yī)藥傳承輔助平臺(tái)（V2.5）”。

1.2.2 處方錄入及核對(duì) 參與本項(xiàng)研究的所有人員均接受中醫(yī)藥傳承輔助平臺(tái)（V2.5）軟件操作培訓(xùn)，其中1人負(fù)責(zé)將上述門(mén)診病歷采集的四診資料、處方用藥錄入數(shù)據(jù)庫(kù)，并由1人在旁監(jiān)督，數(shù)據(jù)錄入完成后，再由另2人負(fù)責(zé)審核數(shù)據(jù)一致性。

1.3 數(shù)據(jù)分析[4-6]

1.3.1 提出數(shù)據(jù)源 在“中醫(yī)疾病”中輸入“痤瘡”，提取出治療痤瘡的全部方劑。

1.3.2 中醫(yī)癥狀分析 利用“數(shù)據(jù)分析”模塊中的“醫(yī)案分析”，點(diǎn)擊“癥狀頻次”而得到相應(yīng)數(shù)據(jù)并導(dǎo)出。然后，在“中醫(yī)癥狀”中輸入“痤瘡”而得到相應(yīng)數(shù)據(jù)并導(dǎo)出。

1.3.3 中藥分析 利用“數(shù)據(jù)分析”模塊中的“方劑分析”點(diǎn)擊“藥物頻次”，將所有處方中藥物的出現(xiàn)頻次從大到小排序，并將“頻次統(tǒng)計(jì)”結(jié)果導(dǎo)出。

1.3.4 組方規(guī)律分析 在“中醫(yī)疾病”中輸入“痤瘡”，提取病例信息及處方。將“數(shù)據(jù)分析”模塊中的“支持度個(gè)數(shù)”（表示在所有藥物中同時(shí)出現(xiàn)的次數(shù)，根據(jù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果與臨床實(shí)際的貼近程度進(jìn)行設(shè)置）設(shè)為50，置信度（根據(jù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果與臨床實(shí)際的貼近程度進(jìn)行設(shè)置）設(shè)為0.95，按藥物組合出現(xiàn)頻次從高到低進(jìn)行排序，然后選擇“規(guī)則分析”分析藥物組合規(guī)則。再利用“數(shù)據(jù)分析”模塊中的“方劑分析”點(diǎn)擊“新方分析”，進(jìn)行聚類(lèi)分析，在聚類(lèi)分析前，選擇相關(guān)度8和懲罰度4，然后點(diǎn)擊“提取組合”按鈕，發(fā)現(xiàn)新組方（基本算法是無(wú)監(jiān)督的熵層次的聚類(lèi)），并將藥物組合模式實(shí)現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)可視化展示。

2 結(jié)果

2.1 癥狀頻次統(tǒng)計(jì) 100例痤瘡病案的癥狀頻次≥15的癥狀為脈弦細(xì)，舌質(zhì)紅，四末逆冷，皮疹于月經(jīng)前后加重，兩側(cè)面頰，下頜部多發(fā)丘疹等，見(jiàn)表1。

表1 痤瘡常見(jiàn)癥狀分布情況（頻次≥15） 次

2.2 痤瘡的藥物頻次統(tǒng)計(jì) 對(duì)100例患者用藥頻次進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，共涉及中藥87種，使用頻次在15次以上的藥物有20味，根據(jù)使用頻次排序依次為柴胡、清肺祛脂方（由枇杷葉、桑白皮、地骨皮等10味中藥組成）、赤芍、白芍、金銀花、夏枯草、茵陳、當(dāng)歸、桂枝、凌霄花、郁金、合歡皮、皂角刺、大力子等，見(jiàn)表2。參考清華大學(xué)出版社《中藥學(xué)》2012年7月第1版中藥分類(lèi)[7]，見(jiàn)表3。

表2 痤瘡常用藥物分布情況（頻次≥20） 次

表3 痤瘡藥物功效分析（頻次≥100） 次

2.3 痤瘡組方配伍規(guī)律分析 先設(shè)置支持度50，點(diǎn)擊“用藥模式”進(jìn)行中藥組合出現(xiàn)頻次排序，支持度≥50的中藥組合即藥對(duì)有41組，涉及中藥5味見(jiàn)表4；再設(shè)置信度為0.95，點(diǎn)擊“規(guī)則分析”進(jìn)行中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，發(fā)現(xiàn)中藥組合置信度≥0.95的有115組見(jiàn)表5。以上5味中藥組合的網(wǎng)絡(luò)模式結(jié)果，見(jiàn)圖1。

圖1 痤瘡中藥組合模式網(wǎng)絡(luò)（支持度為50，置信度為0.95）

2.4 痤瘡新方分析 設(shè)置相關(guān)度8，懲罰度4，點(diǎn)擊“聚類(lèi)”進(jìn)行復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類(lèi)，演化出3～4味藥物的核心組合16組，見(jiàn)表6；點(diǎn)擊“提取組合”進(jìn)行無(wú)監(jiān)督熵層次聚類(lèi)分析，可得到治療痤瘡新處方8張，見(jiàn)表7。

表4 痤瘡中藥組合模式（藥對(duì)）（支持度≥50） 次

表5 痤瘡藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則（支持度≥50，置信度≥0.95）

表6 痤瘡中藥核心組合

表7 痤瘡新處方

3 討論

痤瘡是一種常見(jiàn)的發(fā)生于毛囊、皮脂腺的慢性炎癥性疾病。以皮膚散在性粉刺、丘疹、膿皰、結(jié)節(jié)及囊腫，伴皮脂溢出為臨床特征，好發(fā)于顏面、胸、背部。中醫(yī)多以“粉刺”稱之。《醫(yī)宗金鑒》[8]云：“此證由肺經(jīng)血熱而成……宜內(nèi)服清肺飲，外敷顛倒散?！崩畋蠼淌诮Y(jié)合長(zhǎng)期的臨證經(jīng)驗(yàn)，認(rèn)為痤瘡患者多為青年人，隨著生活壓力增大，熬夜愈多等不良習(xí)慣易致肝郁化火；而物質(zhì)條件的豐厚，過(guò)食肥甘甜膩厚味以致脾失健運(yùn)，濕熱內(nèi)蘊(yùn)，進(jìn)一步影響肝之疏泄。癥狀頻次最高如脈弦細(xì)、舌質(zhì)紅、四末逆冷（類(lèi)似于四逆散證）、皮疹于月經(jīng)前后加重、心煩易怒等均符合李斌教授認(rèn)為痤瘡多見(jiàn)肝郁化火（傷陰）、脾胃蘊(yùn)熱之證。

本研究借助中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)軟件，基于數(shù)據(jù)挖掘，利用該軟件所采用的規(guī)則分析、改進(jìn)的互信息法[9]、復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類(lèi)[9-10]等數(shù)據(jù)挖掘方法，通過(guò)“數(shù)據(jù)錄入——數(shù)據(jù)管理——數(shù)據(jù)查詢——數(shù)據(jù)分析——結(jié)果輸出——可視化網(wǎng)絡(luò)展示”等功能[10-12]，經(jīng)過(guò)關(guān)聯(lián)算法分析，100份處方中涉及87味中藥，其中以柴胡、清肺祛脂方（由枇杷葉、桑白皮、地骨皮等10味中藥組成）、赤芍、白芍、金銀花、夏枯草等為主。李斌教授臨證時(shí)強(qiáng)調(diào)辨病與辨證相結(jié)合，在痤瘡的治療上，辨病投以經(jīng)驗(yàn)方清肺祛脂方為基礎(chǔ)方，該方為古方清肺枇杷飲化裁加減，藥精效宏，由枇杷葉、桑白皮、桑葉、地骨皮、生地黃、黃芩、牡丹皮、白花蛇舌草、生山楂、甘草等10味藥組成。方中枇杷葉、黃芩、桑葉、桑白皮清泄肺熱，斂降肺氣同為君藥；生地黃、牡丹皮、地骨皮清熱涼血共為臣藥；白花蛇舌草與山楂祛脂解毒為佐藥；甘草有補(bǔ)脾及補(bǔ)肺作用，顧護(hù)正氣為使藥。諸藥聯(lián)用，共奏清肺祛脂之功。研究表明該方治療痤瘡的總有效率達(dá)92.31%[13]。

李斌教授認(rèn)為痤瘡的核心病機(jī)多為肝郁肺熱，因此清肺熱之外，亦重視疏肝解郁藥物的運(yùn)用。柴胡、赤芍、白芍俱是遣方必用，取四逆散疏肝理氣之意，緩解患者緊張焦慮之余，還可起到調(diào)暢氣機(jī)，給邪熱以去路的功效。

通過(guò)藥物分類(lèi)排序發(fā)現(xiàn)李斌教授臨證發(fā)散風(fēng)熱藥使用總頻數(shù)最高。痤瘡患者多為肺胃郁熱，肝氣不舒，發(fā)散風(fēng)熱藥如柴胡、桑葉、葛根等既能直接瀉熱，又能開(kāi)通玄府，宣透郁熱，故多收一箭雙雕之功。李斌教授亦重視清熱解毒與清熱涼血之品的運(yùn)用，分別排于總使用頻數(shù)的第2、3位。清熱解毒藥物多選白花蛇舌草、金銀花、大青葉等，清熱涼血藥喜用牡丹皮、生地黃、赤芍等。善投祛痰瘀逐邪之品的同時(shí)，多加用甘草、白術(shù)等顧護(hù)人體正氣，是考慮脾胃之氣愈旺，愈能鼓舞透熱之力[14]，常獲殊效。

基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類(lèi)法演化得出的新核心組合吻合李斌教授治療痤瘡的學(xué)術(shù)思想，以肺熱肝郁為基本病機(jī)，根據(jù)痰熱、血瘀、氣陰兩虧、氣滯血瘀、脾虛生濕、陰虛內(nèi)熱等選藥配伍。基于無(wú)監(jiān)督的熵層次聚類(lèi)的新處方分析，一共得到8張新處方，見(jiàn)表7。新方分析重在隱性經(jīng)驗(yàn)分析，結(jié)合頻次為核心的顯性經(jīng)驗(yàn)分析得出。包括“白蒺藜、皂角刺、蒲公英、夏枯草、連翹”；“ 莪術(shù)、僵蠶、積雪草、白芷、桃仁”；“ 太子參、黃芪、大青葉、紫草、玄參”；“ 丹參、郁金、柴胡、合歡皮、虎杖”；“ 桂枝、當(dāng)歸、浮萍、麻黃、五味子”；“ 生石膏、大力子、決明子、滑石”；“黃芪、蒼術(shù)、白術(shù)、砂仁 ”；“女貞子、天花粉、丹參、茶樹(shù)根”等。處方一提示患者兼有痰熱內(nèi)擾，以面部膿皰、結(jié)節(jié)，面部皮脂分泌旺盛等為主要癥狀，投皂角刺、連翹、蒲公英、夏枯草化痰軟堅(jiān)散結(jié)，白蒺藜疏肝行氣；處方二提示患者兼有血瘀之證，以丘疹色暗，面部瘢痕、色素沉著為特征，投莪術(shù)、僵蠶、積雪草、桃仁等活血化瘀以治之，而現(xiàn)代藥理研究白芷、積雪草等藥物均有抑制黑色素合成（美白）、消退色素沉著的功效[15-16]。處方三針對(duì)氣陰兩虛，瘀熱互結(jié)之本虛標(biāo)實(shí)（熱、瘀、虛并見(jiàn)）的痤瘡患者，用大青葉、紫草活血涼血消斑，玄參軟堅(jiān)散結(jié)的同時(shí)，合太子參、黃芪復(fù)其氣陰，以愈標(biāo)本。處方四提示患者兼有氣滯血瘀，情緒異常，常加丹參、郁金、柴胡、虎杖疏肝理氣活血，合歡皮解郁安神，屢收捷效。處方五提示針對(duì)玄府壅塞，氣血不和的患者，投桂枝、當(dāng)歸和血通絡(luò)，麻黃，浮萍，寒熱并用，辛散走表，開(kāi)通玄府，令邪熱自玄府透發(fā)，五味子酸溫甘潤(rùn)，收斂肺腎之氣，制約麻黃、浮萍之走散，收散并用，相輔相成。肺與大腸相表里，因此痤瘡患者多出現(xiàn)大便干結(jié)之癥狀，處方六投生石膏清泄肺熱，滑石利濕，大力子、決明子散熱潤(rùn)腸，諸藥共奏通腑泄熱之效。針對(duì)脾虛生濕，乏力納呆，頭重如裹，舌苔厚膩之患者，可參考處方七中黃芪、蒼術(shù)、白術(shù)、砂仁的配伍，取健脾運(yùn)脾之意[17]。針對(duì)陰虛內(nèi)熱的痤瘡患者，多加女貞子、天花粉同用，養(yǎng)陰清熱并施，且現(xiàn)代藥理研究表面，女貞子、天花粉有類(lèi)雌激素的作用，降低痤瘡患者過(guò)高的雄激素水平，調(diào)整內(nèi)分泌功能[18]。丹參、茶樹(shù)根亦被證實(shí)有減少與抑制皮脂腺分泌過(guò)盛之功用[19-20]。

綜上，本研究借助中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)軟件，揭示了部分李斌教授治療痤瘡的組方用藥規(guī)律，獲得了既往傳統(tǒng)醫(yī)案整理未曾獲得的新信息，為李斌教授治療痤瘡方藥思想的深入挖掘和傳承提供了參考。因?yàn)榧{入醫(yī)案數(shù)量有限，數(shù)據(jù)挖掘的方法亦有其局限性，研究所得的組方規(guī)則、核心組合和新處方需要結(jié)合臨床時(shí)間進(jìn)行評(píng)價(jià)和完善。