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    燈盞乙素苷元對(duì)豚鼠離體支氣管平滑肌張力影響及作用機(jī)制研究

    2020-05-21 17:04:48張一鳴繆志敏
    大理大學(xué)學(xué)報(bào) 2020年4期

    胡 燦,張一鳴,繆志敏,賴 泳

    (大理大學(xué)藥學(xué)與化學(xué)學(xué)院,云南大理 671000)

    燈盞乙素是從云貴高原菊科飛蓬屬植物短葶飛 蓬Erigeron breviscapus(Vant.)Hand-Mazz.(燈 盞花)中提取的總黃酮類(lèi)化合物燈盞花素的有效成分,其對(duì)腦血栓、冠心病等心腦血管疾病具有良好療效〔1-4〕。目前絕大多數(shù)研究都是集中在藥理作用、心腦血管疾病的臨床應(yīng)用方面,而在對(duì)治療支氣管哮喘疾病方面的研究較少。支氣管哮喘(簡(jiǎn)稱哮喘)是由多種細(xì)胞和細(xì)胞組分參與的氣道慢性炎癥性疾病,是呼吸內(nèi)科常見(jiàn)病〔5-6〕。臨床治療主要以平喘、抗炎、解痙為主,但是副作用大,復(fù)發(fā)率較高,多數(shù)患者都不能徹底根治。研究表明燈盞花素治療哮喘療效良好〔7〕,另外,李慧萍等〔8〕發(fā)現(xiàn)燈盞花素對(duì)離體豚鼠肺間質(zhì)條平滑肌有松弛作用。也有研究發(fā)現(xiàn)燈盞花素治療支氣管哮喘療效顯著,無(wú)明顯不良反應(yīng)〔9〕,提示燈盞乙素對(duì)哮喘有一定治療作用??诜舯K乙素的藥動(dòng)學(xué)研究顯示只有1%左右的原型被吸收,其主要經(jīng)腸道細(xì)菌代謝后以苷元的形式進(jìn)入體內(nèi)并發(fā)揮作用〔10〕,且燈盞乙素本身在體內(nèi)消除迅速,不適于經(jīng)靜脈途徑給藥。本實(shí)驗(yàn)以燈盞乙素苷元為受試藥對(duì)豚鼠離體支氣管平滑肌張力影響進(jìn)行研究,并對(duì)其機(jī)制進(jìn)行初步探討,為支氣管哮喘的治療提供新的途徑,并為進(jìn)一步開(kāi)發(fā)及利用燈盞花提供科學(xué)依據(jù)。

    1 實(shí)驗(yàn)材料

    1.1藥物與試劑燈盞乙素苷元(云南植物藥業(yè)有限公司,批號(hào):15031221);磷酸組胺(上海如吉生物科技發(fā)展有限公司,批號(hào):15067162);毛果蕓香堿(北京第二制藥廠,批號(hào):15026579);KCl(天津市化學(xué)試劑一廠);茶堿緩釋膠囊(海南普利制藥股份有限公司,批號(hào):14127523);克氏液(每1 000 mL含NaCl 6.9 g,KCl 0.35 g,KH2PO40.16 g,NaHCO32.1 g,CaCl20.28 g,葡萄糖2 g);無(wú)鈣克氏液(每1 000 mL含NaCl 6.9 g,KCl 0.35 g,KH2PO40.16 g,NaHCO32.1 g,葡萄糖2 g),均為市售分析純。

    1.2動(dòng)物豚鼠,普通級(jí),雌雄不限,體質(zhì)量(300±50)g,購(gòu)自湖南斯萊克景達(dá)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有限公司,許可證號(hào):SCXK(湘)2011-0003。

    1.3儀器BL-420E+型生物信號(hào)采集與分析系統(tǒng)、張力換能器(成都泰盟軟件有限公司);HW-400S恒溫平滑肌槽(成都泰盟軟件有限公司)。

    2 方法

    2.1燈盞乙素苷元溶液的制備稱取燈盞乙素苷元粉末0.5 g,分別用3 mL克氏液和無(wú)鈣克氏液溶解,過(guò)濾,備用。

    2.2豚鼠離體支氣管平滑肌標(biāo)本的制備將豚鼠擊頭處死后迅速取出支氣管,浸沒(méi)于通有氧氣的克氏液中,剪除支氣管周?chē)慕Y(jié)締組織后將其制成螺旋條,放入盛有經(jīng)(37±0.5)℃預(yù)熱20 mL克氏液的恒溫浴槽中,并通入95%O2及5%CO2混合氣體。將離體支氣管與張力換能器相連,生理記錄儀記錄肌張力的變化。標(biāo)本初始負(fù)荷張力1.5 g,每20 min換1次液,穩(wěn)定60 min后開(kāi)始實(shí)驗(yàn)〔11〕。

    2.3燈盞乙素苷元對(duì)豚鼠正常離體支氣管平滑肌的影響豚鼠離體支氣管標(biāo)本穩(wěn)定后,加入燈盞乙素苷元溶液,使恒溫浴槽中的最終質(zhì)量濃度依次為0.038、0.076、0.152、0.305、0.610 g/L,另設(shè)陽(yáng)性對(duì)照組0.150 g/L茶堿和溶劑對(duì)照組。觀察給藥后10 min內(nèi)的支氣管張力下降幅度,計(jì)算舒張率。

    舒張率=(給藥前張力高度-給藥后張力高度)/給藥前張力高度×100%。

    2.4燈盞乙素苷元對(duì)磷酸組胺預(yù)收縮支氣管平滑肌張力的作用以0.300 mg/L磷酸組胺預(yù)收縮支氣管平滑肌,待支氣管平滑肌收縮達(dá)到穩(wěn)定后,累積加入燈盞乙素苷元,使恒溫浴槽中的燈盞乙素苷元質(zhì) 量 濃度 依次 遞 增為0.038、0.076、0.152、0.305、0.610 g/L,另設(shè)0.150 g/L茶堿陽(yáng)性對(duì)照組及溶劑對(duì)照組,觀察支氣管平滑肌的舒張反應(yīng)。

    2.5燈盞乙素苷元對(duì)毛果蕓香堿預(yù)收縮支氣管平滑肌的作用以0.760 mg/L毛果蕓香堿預(yù)收縮支氣管平滑肌,待支氣管平滑肌收縮達(dá)到穩(wěn)定后,累積加入燈盞乙素苷元,使恒溫浴槽中的燈盞乙素苷元質(zhì)量濃度依次遞增為0.038、0.076、0.152、0.305、0.610 g/L,另設(shè)0.150 g/L茶堿陽(yáng)性對(duì)照組及溶劑對(duì)照組,觀察支氣管平滑肌的舒張反應(yīng)。

    2.6燈盞乙素苷元對(duì)KCl預(yù)收縮支氣管平滑肌的作用以0.610 mg/L KCl預(yù)收縮支氣管平滑肌,待支氣管平滑肌收縮達(dá)到穩(wěn)定后,累積加入燈盞乙素苷元,使恒溫浴槽中的燈盞乙素苷元質(zhì)量濃度依次遞增為0.038、0.076、0.152、0.305、0.610 g/L,另設(shè)0.150 g/L茶堿陽(yáng)性對(duì)照組及溶劑對(duì)照組,觀察支氣管平滑肌的舒張反應(yīng)。

    2.7無(wú)鈣條件下燈盞乙素苷元對(duì)支氣管平滑肌的作用在無(wú)鈣克氏液條件下,重復(fù)“2.4”“2.5”的操作。

    2.8數(shù)據(jù)處理采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理,數(shù)據(jù)以±s)表示,多組間比較采用單因素方差分析(One-way ANOVA),P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    3 結(jié)果

    3.1燈盞乙素苷元對(duì)豚鼠正常離體支氣管的影響與對(duì)照組相比,0.038、0.076、0.152、0.305、0.610 g/L燈盞乙素苷元對(duì)靜息狀態(tài)下豚鼠離體支氣管平滑肌張力均具有舒張作用,舒張率分別為(4.610±0.038)%、(4.220±0.022)%、(3.310±0.023)%、(3.900±0.030)%、(6.170±0.026)%,與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)圖1。

    圖1 燈盞乙素苷元對(duì)豚鼠正常離體支氣管平滑肌張力的影響(±s,n=10)

    3.2磷酸組胺、毛果蕓香堿和KCl分別聯(lián)合燈盞乙素苷元對(duì)豚鼠離體支氣管平滑肌在含鈣及無(wú)鈣條件下的影響加入磷酸組胺終濃度為0.300 mg/L時(shí),引起豚鼠離體支氣管平滑肌收縮,聯(lián)合0.038、0.076、0.152、0.305、0.610 g/L燈盞乙素苷元后在有鈣條件下舒張率分別為(35.600±0.021)%、(37.200±0.023)%、(39.200±0.018)%、(40.400±0.024)%、(42.000±0.017)%;在無(wú)鈣條件下,磷酸組胺聯(lián)合0.038、0.076、0.152、0.305、0.610 g/L燈盞乙素苷元舒張率分別為(19.300±0.011)%、(22.350±0.021)%、(24.580±0.015)%、(29.050±0.024)%、(32.400±0.023)%。見(jiàn)表1。加入毛果蕓香堿終濃度為0.760 mg/L時(shí),引起豚鼠離體支氣管平滑肌收縮,聯(lián)合0.038、0.076、0.152、0.305、0.610 g/L燈盞乙素苷元后在有鈣條件下舒張率分別為(16.180±0.028)%、(16.760±0.027)%、(16.760±0.027)%、(18.500±0.028)%、(19.010±0.026)%;在無(wú)鈣條件下,0.038、0.076、0.152、0.305、0.610 g/L燈盞乙素苷元聯(lián)合毛果蕓香堿舒張率分別為(1.580±0.031)%、(10.050±0.028)%、(15.340±0.029)%、(25.390±0.033)%、(28.570±0.030)%。見(jiàn)表2。加入KCl終濃度為0.610 mg/L時(shí),引起豚鼠離體支氣管平滑肌收縮,聯(lián)合燈盞乙素苷元后未見(jiàn)豚鼠離體支氣管平滑肌舒張。見(jiàn)表3。

    表1 燈盞乙素苷元聯(lián)合磷酸組胺對(duì)豚鼠離體支氣管平滑肌的作用

    表1 燈盞乙素苷元聯(lián)合磷酸組胺對(duì)豚鼠離體支氣管平滑肌的作用

    注:與溶劑對(duì)照組比較*P<0.05;與磷酸組胺組比較△P<0.05。

    表2 燈盞乙素苷元聯(lián)合毛果蕓香堿對(duì)豚鼠離體支氣管平滑肌的作用(

    表2 燈盞乙素苷元聯(lián)合毛果蕓香堿對(duì)豚鼠離體支氣管平滑肌的作用(

    注:與溶劑對(duì)照組比較*P<0.05;與毛果蕓香堿組比較△P<0.05。

    表3 燈盞乙素苷元聯(lián)合KCl對(duì)豚鼠離體支氣管平滑肌的作用(s,n=10)

    表3 燈盞乙素苷元聯(lián)合KCl對(duì)豚鼠離體支氣管平滑肌的作用(s,n=10)

    注:與溶劑對(duì)照組比較*P<0.05。

    4 討論

    燈盞花素是由燈盞花甲素和燈盞花乙素(又名野黃芩苷)組成的混合物。因其藥理作用較多,目前已在臨床上廣泛應(yīng)用。但對(duì)其研究主要集中在心腦血管疾病,而在呼吸系統(tǒng)方面的研究報(bào)道卻較少。燈盞花素粉針劑治療支氣管哮喘的臨床療效已經(jīng)得到驗(yàn)證〔9〕。燈盞乙素苷元是口服燈盞乙素后經(jīng)腸道菌群作用產(chǎn)生的活性成分,本實(shí)驗(yàn)在豚鼠離體支氣管平滑肌的張力檢測(cè)中發(fā)現(xiàn),燈盞乙素苷元對(duì)靜息狀態(tài)下豚鼠離體支氣管平滑肌有明顯的舒張作用,并且在質(zhì)量濃度為0.152~0.610 g/L時(shí)表現(xiàn)出明顯的濃度依賴性。

    支氣管平滑肌上受體主要有組胺受體(H受體)、膽堿受體(M受體)和腎上腺素受體,磷酸組胺和毛果蕓香堿分別作用于H1、M受體引起豚鼠離體支氣管平滑肌痙攣。為了進(jìn)一步研究燈盞乙素苷元舒張豚鼠支氣管平滑肌的機(jī)制,我們分別檢測(cè)了在含鈣及無(wú)鈣條件下,磷酸組胺、毛果蕓香堿聯(lián)合燈盞乙素苷元作用于豚鼠離體支氣管平滑肌后,其張力的變化,結(jié)果發(fā)現(xiàn)燈盞乙素苷元可以使磷酸組胺、毛果蕓香堿誘導(dǎo)的平滑肌收縮的張力變小并且有濃度依賴性,在無(wú)鈣條件下依然得到同樣的結(jié)果,但和有鈣條件下比較差異不明顯。表明燈盞乙素苷元可能通過(guò)影響組胺受體及膽堿受體,起到舒張支氣管平滑肌的作用。

    研究表明,在支氣管平滑肌收縮反應(yīng)中,細(xì)胞胞漿內(nèi)的Ca2+起著關(guān)鍵作用。此外,支氣管平滑肌細(xì)胞膜上存在電壓依賴性鈣通道(VDC)〔12〕。VDC可以調(diào)節(jié)細(xì)胞外Ca2+進(jìn)入胞漿內(nèi),從而啟動(dòng)興奮-收縮耦聯(lián)過(guò)程。哮喘患者氣道平滑肌細(xì)胞膜上的鈣通道開(kāi)放增加,增加胞漿內(nèi)Ca2+濃度可使哮喘患者的氣道平滑肌處于無(wú)收縮的活性增加狀態(tài)。雖然此時(shí)氣道平滑肌沒(méi)有開(kāi)始收縮,但卻可以增加氣管平滑肌的活性,使其處于高敏感狀態(tài),從而使氣道處于高反應(yīng)性,輕微的刺激都容易誘發(fā)氣道的痙攣。鉀離子通道(IK)在自然界廣泛存在。IK在細(xì)胞去極化后的興奮性恢復(fù)及維持中均起重要的作用。Panthiya等〔13〕發(fā)現(xiàn)茶、氨基吡啶(4-AP)阻斷IK可引起氣管平滑肌興奮性增加,KCl可使細(xì)胞膜發(fā)生除極化,繼而使VDC被激活〔14〕;同時(shí)KCl可增加平滑肌細(xì)胞對(duì)Ca2+的收縮敏感性〔15〕,本研究結(jié)果顯示燈盞乙素苷元對(duì)KCl誘導(dǎo)的痙攣狀態(tài)豚鼠離體支氣管平滑肌張力無(wú)影響,提示燈盞乙素苷元舒張豚鼠離體支氣管平滑肌的作用可能與K+和Ca2+通道無(wú)關(guān)。

    以上結(jié)果表明,燈盞乙素苷元對(duì)靜息狀態(tài)及致痙劑處理的豚鼠離體支氣管平滑肌具有舒張作用;作用機(jī)制可能與阻斷組胺受體和膽堿受體有關(guān),與K+和Ca2+通道無(wú)關(guān)。這為其進(jìn)一步的研究提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù),由于離體實(shí)驗(yàn)脫離生理環(huán)境,有一定局限性,故此實(shí)驗(yàn)結(jié)論尚需經(jīng)過(guò)體內(nèi)試驗(yàn)進(jìn)一步的驗(yàn)證。

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