隱蔽而兇險(xiǎn)， 布魯氏菌病緣何又“抬頭”

車翀

【受訪專家】? 吳超

【受訪專家】? 吳? 超南京鼓樓醫(yī)院副院長(zhǎng)、感染病科主任醫(yī)師，南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院、南京醫(yī)科大學(xué)、南京中醫(yī)藥大學(xué)教授、博士研究生導(dǎo)師。江蘇省醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)候任主委。從事感染病專業(yè)臨床教學(xué)科研工作30余年，發(fā)表署名論文100余篇，其中SCI收錄50余篇;獲得專利及軟件著作權(quán)各1項(xiàng)，參編3部專著。擅長(zhǎng)各類感染性疾病及肝臟疾病，包括各型病毒性肝炎及肝硬化、脂肪肝和其他原因造成的肝損傷的診斷與治療，以及不明原因發(fā)熱的診斷與治療。

門診時(shí)間：周一上午（專家門診）、周三上午（著名專家門診）

曾幾何時(shí)，隨處可見的野生動(dòng)物是人類頭上的一柄利劍，時(shí)刻威脅著人類的生存，人們不得不揮舞著骨器、石器與它們殊死搏斗。而當(dāng)人類走向世界，金屬武器、火藥的運(yùn)用，以及土地的開墾與挖掘，讓無數(shù)野生動(dòng)物被迫遁入更加人跡罕至的密林深處，而不幸的那一批則被密集地圈禁、飼養(yǎng)，等著被送上餐桌。2020年暴發(fā)的新冠疫情，幾乎可以確定是由蝙蝠經(jīng)由野生哺乳動(dòng)物傳入人類社會(huì)，動(dòng)物源性傳染病再一次讓人類社會(huì)付出了慘重的代價(jià)。

火速出臺(tái)的禁食、禁養(yǎng)、禁售野生動(dòng)物的法律法規(guī)，除了讓人進(jìn)一步深思人與動(dòng)物、人與自然的和諧相處之道，更是在動(dòng)物源性疾病面前為人類筑起一道保護(hù)墻。畢竟，會(huì)對(duì)人類造成切實(shí)危害的動(dòng)物源性疾病何止百種，人畜共患病的威脅一直未曾消弭。

2019年12月2日，蘭州大學(xué)第一醫(yī)院西站院區(qū)上報(bào)4例疑似布魯氏菌病病例，均為中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院蘭州獸醫(yī)研究所（以下簡(jiǎn)稱“蘭州獸研所”）人員。2019年12月9日，蘭州市疾病預(yù)防控制中心曾發(fā)布消息，稱“蘭州獸研所”317名師生接受了布魯氏菌血清檢測(cè)，其中96人被確認(rèn)為布魯氏菌隱性感染。這引起了衛(wèi)生主管部門與社會(huì)各界的高度關(guān)注，也讓大家重新注意起布魯氏菌這個(gè)看似離我們很遙遠(yuǎn)的威脅。

后經(jīng)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，事件原因是2019年7月24日—8月20日，位于“蘭州獸研所”上風(fēng)向的中牧蘭州生物藥廠在獸用布魯氏菌疫苗生產(chǎn)過程中，使用過期消毒劑，致使生產(chǎn)發(fā)酵罐廢氣排放滅菌不徹底，攜帶含菌發(fā)酵液的廢氣形成含菌氣溶膠吹到了位于下風(fēng)向的“蘭州獸研所”，人體吸入或通過黏膜接觸廢氣中的布魯氏菌，從而產(chǎn)生了抗體陽(yáng)性。

布魯氏菌病是由布魯氏菌引起的一種危害十分嚴(yán)重的人畜共患傳染病。布魯氏菌具有高度傳染性，美國(guó)疾病控制與預(yù)防中心也因此認(rèn)為它可以制成生化武器，并將其定義為“B類生物恐怖主義藥劑”。布魯氏菌的主要傳播途徑是由動(dòng)物傳播給人，目前還沒有人與人之間傳播的證據(jù)和報(bào)道。在我國(guó)，根據(jù)《中華人民共和國(guó)傳染病防治法》，布魯氏菌病被歸為乙類傳染病，與我們更為熟悉的“非典”、豬流感，以及炭疽、艾滋病、狂犬病、乙肝等同屬一類傳染病。小小的布魯氏菌為何有如此大的危害？我們又該如何防范布魯氏菌帶給我們的威脅？南京鼓樓醫(yī)院副院長(zhǎng)、感染病科主任醫(yī)師吳超教授為我們帶來了科學(xué)的解釋。

來自地中海的“惡魔”布魯氏菌病的前世今生

與許多熱帶疾病一樣，布魯氏菌的發(fā)現(xiàn)也與殖民、遠(yuǎn)征有著密切的聯(lián)系。1814年，拿破侖戰(zhàn)敗被迫退位，被流放厄爾巴島，也正是這一年，伯內(nèi)特（Burnet）醫(yī)生描述了一種奇怪的發(fā)熱病，并將它與瘧疾做了鑒別，這便是最早的布魯氏菌病。到了19世紀(jì)80年代，隨著歐洲局勢(shì)的動(dòng)蕩，英帝國(guó)的遠(yuǎn)征軍進(jìn)駐歐洲南部地中海沿岸國(guó)家及某些島國(guó)，在馬耳他島上，駐扎的英國(guó)軍隊(duì)突然出現(xiàn)了大批發(fā)熱的病例，患病的士兵出現(xiàn)高燒、大汗、肝脾腫大等癥狀，當(dāng)時(shí)的隨隊(duì)軍醫(yī)完全沒有見過這種疾病，只得按當(dāng)?shù)氐孛麨椤暗刂泻３趶垷帷薄榜R耳他熱”等。1887年，英國(guó)隨軍醫(yī)生大衛(wèi)·布魯氏（David Bruce）剖檢死于這種不明疾病的士兵的脾臟時(shí)，在顯微鏡下意外地發(fā)現(xiàn)一種微小的細(xì)菌，并將其命名為“馬耳他微球菌”。后人通過實(shí)驗(yàn)和觀察證明它就是引發(fā)那些“熱病”的罪魁禍?zhǔn)祝剪斒暇拿Q也由此得來。

20世紀(jì)初，英國(guó)一個(gè)專門委員會(huì)在馬耳他島討論布魯氏菌病的流行和預(yù)防時(shí)，發(fā)現(xiàn)當(dāng)?shù)厣窖蜓迮c布魯氏菌發(fā)生凝集，不久從山羊奶中也檢出了布魯氏菌。因此，英帝國(guó)當(dāng)局宣布在馬耳他駐軍中禁止飲用山羊奶，發(fā)病人數(shù)明顯下降。這是歷史上最早的控制布魯氏菌病流行的措施。

20世紀(jì)四五十年代，戰(zhàn)火紛飛，為了勝利無所不用其極的各國(guó)軍方開始將目光放在布魯氏菌上。由于容易制造、不會(huì)引起無法控制的疫情，且一旦被成功投放會(huì)同時(shí)感染人與牲畜，布魯氏菌可對(duì)敵國(guó)的人員與畜牧業(yè)生產(chǎn)帶來不小的殺傷力，于是布魯氏菌成了美軍發(fā)展生物武器時(shí)率先嘗試的細(xì)菌之一。美國(guó)試驗(yàn)性的細(xì)菌戰(zhàn)項(xiàng)目主要研究三種布魯氏菌：豬布魯氏菌、牛布魯氏菌、山羊布魯氏菌。這也正是對(duì)人類危害最大的四種布魯氏菌中的其中三種。

第二次世界大戰(zhàn)臨近結(jié)束時(shí)，豬布魯氏菌被率先開發(fā)為成熟的生物武器，但未及使用戰(zhàn)爭(zhēng)便已結(jié)束。后來美軍發(fā)現(xiàn)這種細(xì)菌制成的生物武器穩(wěn)定性差、保質(zhì)期短，實(shí)戰(zhàn)中有諸多限制，只能作為一種臨時(shí)作戰(zhàn)兵器儲(chǔ)備著。再后來，1969年，尼克松發(fā)表演講正式宣布美國(guó)將告別攻擊性生物武器，1971—1972年，美國(guó)兵工廠的布魯氏菌和其他殘存的生物武器被全部銷毀。

盡管作為生物武器的布魯氏菌已經(jīng)被銷毀，人類頭上的達(dá)摩克利斯之劍又穩(wěn)固了一分，但布魯氏菌感染的陰云遠(yuǎn)未從人類的天空散去。全球范圍內(nèi)，自然環(huán)境下發(fā)生的布魯氏菌感染一點(diǎn)也不少，每年，全世界160多個(gè)國(guó)家和地區(qū)向世界衛(wèi)生組織（WHO）報(bào)告病例數(shù)約50萬。流行較嚴(yán)重的國(guó)家和地區(qū)有：歐洲、北非的地中海沿岸國(guó)家，中東地區(qū)，印度，中亞地區(qū)，墨西哥以及中美洲和北美洲，可以說畜牧業(yè)較為發(fā)達(dá)的國(guó)家和地區(qū)都存在布魯氏菌致病的案例。1990年前后，布魯氏菌病在愛爾蘭農(nóng)場(chǎng)大規(guī)模暴發(fā)，疫情較為嚴(yán)重，這也導(dǎo)致之后的20年里，愛爾蘭一直難以突破奶制品出口僵局，直到2009年7月1日，愛爾蘭政府宣布終于徹底消滅布魯氏菌病。

在我國(guó)，20世紀(jì)50年代至70年代是布魯氏菌病的流行高峰期，限于當(dāng)時(shí)的生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)狀況與衛(wèi)生條件、技術(shù)，布魯氏菌病很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)是我國(guó)農(nóng)業(yè)防治傳染病的重點(diǎn)與難點(diǎn)之一。20世紀(jì)80年代末到90年代初，布魯氏菌病疫情基本得到控制，在90年代中后期疫情開始回升。到了21世紀(jì)，疫情回升趨勢(shì)更加嚴(yán)重。

吳教授回憶道：“在我國(guó)，很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)認(rèn)為這個(gè)病已經(jīng)被基本消滅，特別南方地區(qū)，在20多年前基本上已經(jīng)見不到了，但反而近十年來病例又多了起來，這可能與我國(guó)的畜牧養(yǎng)殖業(yè)高速發(fā)展有關(guān)系?！眳墙淌诟嬖V我們，在北方地區(qū)尤其是牧區(qū)，布魯氏菌病的發(fā)生案例多一些，較為集中，南方地區(qū)的病例均為散發(fā)病例，發(fā)病人員也主要是與牲畜接觸較多的養(yǎng)殖場(chǎng)、屠宰場(chǎng)工人或是菜場(chǎng)的鮮肉商販，也有一些因食用污染的肉類造成的感染案例?！?011年?yáng)|北農(nóng)業(yè)大學(xué)28名師生感染布魯氏菌，原因是他們使用了未經(jīng)檢疫的山羊做實(shí)驗(yàn)，在接觸中發(fā)生了感染?！?h3>傳播性強(qiáng)，危害性大布魯氏菌緣何如此危險(xiǎn)

布魯氏菌的兇險(xiǎn)之處，在于它的傳播性強(qiáng)，感染后的危害性比較大。首先，布魯氏菌病的傳播性較強(qiáng)，如果人與感染或攜帶有布魯氏菌的牲畜接觸，牲畜的體液接觸到人類的黏膜便有可能引起布魯氏菌病。同時(shí)，布魯氏菌在空氣中隨著氣溶膠飛散，盡管不會(huì)造成大范圍的感染，但這意味著在一定區(qū)域內(nèi)布魯氏菌可以通過空氣傳播危害很多人，造成局部集中暴發(fā)。

“布魯氏菌接觸我們的眼結(jié)膜、呼吸道黏膜、口腔黏膜都可以造成感染，消化道黏膜甚至也能成為感染的途徑，如果食用仍有活菌的肉類，布魯氏菌也可能通過我們的胃腸道黏膜進(jìn)入體內(nèi)造成感染。如果手上或其他部位有破潰傷口，布魯氏菌也可以直接進(jìn)入人體造成感染?！迸c此同時(shí)，絕大多數(shù)人對(duì)布魯氏菌沒有免疫力，即使患過布魯氏菌病也無法形成長(zhǎng)時(shí)間的免疫，所以易感人群數(shù)量龐大，一旦傳播對(duì)社會(huì)危害較大?！澳壳耙矝]有較為成熟的人用布魯氏菌疫苗，即使有也很難大規(guī)模推廣，所以目前防治的內(nèi)容，主要還是牲畜接種疫苗和發(fā)生疫情后的及時(shí)管控。”

除了很強(qiáng)的傳播能力外，布魯氏菌病對(duì)人的危害性也不小。吳教授告訴我們，布魯氏菌感染人體后持續(xù)時(shí)間比較長(zhǎng)，病程也比較長(zhǎng)，感染后的病情也較為復(fù)雜。“布魯氏菌感染可影響骨骼、淋巴結(jié)、肌肉組織、脊髓、生殖系統(tǒng)，造成敗血癥，病情十分多樣，疾病過程較為復(fù)雜，這也使得它的診斷相對(duì)困難，”吳教授說道，“這主要也和布魯氏菌的胞內(nèi)寄生特性有關(guān)?！?/p>

“布魯氏菌是一種胞內(nèi)寄生菌，這也是它起病緩慢、潛伏期相對(duì)較長(zhǎng)的原因。”免疫系統(tǒng)是人體對(duì)抗外敵的最重要的防線，其中免疫大軍的重要組成部分是巨噬細(xì)胞，它會(huì)在體內(nèi)游弋，將進(jìn)入體內(nèi)的致病菌吞噬、消化。而布魯氏菌相比于細(xì)胞外的環(huán)境，反而更適應(yīng)細(xì)胞內(nèi)的環(huán)境，并且由于身處正常細(xì)胞內(nèi)，可免受人體體液中的特異性抗體和其他抗菌物質(zhì)的攻擊。這使得巨噬細(xì)胞吞噬了布魯氏菌后，不僅無法將其消滅，反而讓它找到了“安全屋”，這時(shí)候，匯聚了巨噬細(xì)胞的淋巴結(jié)就成了局部原發(fā)性病灶，一些強(qiáng)壯的布魯氏菌就會(huì)在吞噬細(xì)胞內(nèi)“就地取材”，不斷代謝與繁殖，從內(nèi)部逐漸瓦解吞噬細(xì)胞。這樣，一批批的布魯氏菌就從死亡的巨噬細(xì)胞中出來，重新進(jìn)入淋巴循環(huán)和血液循環(huán)，也就形成了“全身無中毒癥狀，但血液中可檢測(cè)出細(xì)菌存在”的菌血癥。

當(dāng)新的、更多的布魯氏菌進(jìn)入血液后，更多的吞噬細(xì)胞會(huì)與布魯氏菌“作戰(zhàn)”，戰(zhàn)場(chǎng)隨血流擴(kuò)展到全身。隨后，這些被吞噬的布魯氏菌集中在肝、脾、骨髓等位置開始繁殖，成了多發(fā)性病灶。當(dāng)敵“菌”規(guī)模越來越大，吞噬細(xì)胞應(yīng)接不暇時(shí)，布魯氏菌則在細(xì)胞外的血液中代謝和繁殖，繼續(xù)與免疫系統(tǒng)戰(zhàn)斗，從而造成毒血癥狀，這也就引起了布魯氏菌病最典型的特征之一——長(zhǎng)時(shí)間引起間歇性發(fā)熱?！斑@種發(fā)熱就是弛張熱、波浪熱，可能發(fā)熱至39℃甚至40℃，但是會(huì)逐漸平靜下去，而過一段時(shí)間又會(huì)再次發(fā)熱，然后停歇，體溫統(tǒng)計(jì)下來做成曲線圖就如同波浪一樣，所以就叫波浪熱了。”

“像這樣引起慢性感染的細(xì)菌還是不多見的，近些年比較多見的還是輕癥的感染，或是隱性感染與慢性感染，幾乎沒見到急性感染的病例?！眳墙淌谡f道。所謂隱性感染，是指因?yàn)闄C(jī)體狀況良好，免疫功能比較強(qiáng)大，雖然發(fā)生了感染，但是人的免疫能力可以壓制，消滅布魯氏菌，這就會(huì)造成無癥狀或是癥狀輕微的感染，比如短時(shí)間的低熱。通常來說，隱性感染時(shí)人體會(huì)產(chǎn)生抗體來保護(hù)機(jī)體，這使得以后不會(huì)那么容易再次發(fā)生同樣的感染，但目前發(fā)現(xiàn)布魯氏菌隱性感染后人體不能形成有效的保護(hù)性抗體，所以感染可能再次發(fā)生?！耙坏┍┌l(fā)，大家都是普遍易感的，這也是較為可怕的一點(diǎn)?！?/p>

布魯氏菌隨著血液會(huì)侵犯全身各個(gè)臟器和組織，“我們見得比較多的是脊柱與腰大肌部位形成膿腫，這些地方可能比較適宜布魯氏菌的生長(zhǎng)繁殖，總體來說表現(xiàn)比較多樣，癥狀相對(duì)復(fù)雜，臨床漏診率比較高。”吳教授說道，布魯氏菌病最大的問題還是早期難以發(fā)現(xiàn)，或是診斷上存在困難，但隨著很多血清學(xué)檢測(cè)技術(shù)的發(fā)現(xiàn)，布魯氏菌的診斷已經(jīng)不是一件困難的事了。細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果仍然是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但布魯氏菌體外培養(yǎng)生長(zhǎng)較慢，“懷疑布魯氏菌病時(shí)細(xì)菌培養(yǎng)的周期會(huì)有針對(duì)性地延長(zhǎng)，當(dāng)然遇到實(shí)在難以診斷的病例，還有‘二代基因組測(cè)序可以使用，最后都能診斷出來?！眳墙淌诟嬖V我們，詳細(xì)地詢問病史尤其是疫區(qū)接觸史、牲畜接觸史十分重要，患者如有相關(guān)病史也要盡量主動(dòng)提供信息。

患者如不及時(shí)治療，易由急性轉(zhuǎn)為慢性，形成隱性病灶，反復(fù)發(fā)作，遷延數(shù)年甚至幾十年，嚴(yán)重影響健康和勞動(dòng)能力，病灶纖維化后形成瘢痕，甚至?xí)饍?nèi)臟器官的器質(zhì)性改變或骨關(guān)節(jié)的變形強(qiáng)直，終身不愈。因?yàn)榕K器損傷和機(jī)體消耗，患者會(huì)長(zhǎng)期處于慢性疲勞狀態(tài)，甚至喪失勞動(dòng)能力。布魯氏菌病本身不易引起患者死亡，但是個(gè)別急性病例，由于極度的菌血癥、毒血癥、腦膜炎、血小板減少、心內(nèi)膜炎或其他更嚴(yán)重的并發(fā)癥也可致命。“好在布魯氏菌對(duì)抗生素十分敏感，也未觀察到耐藥的情況，早期發(fā)現(xiàn)經(jīng)過規(guī)范的抗生素聯(lián)合治療，基本都可以痊愈?！眳墙淌谡f道。

提高意識(shí)，嚴(yán)格防范布魯氏菌管控須從源頭努力

其實(shí)，布魯氏菌感染普通市民的可能性并不大，大家不必過于恐慌。“相對(duì)來說，布魯氏菌是比較脆弱的，和炭疽相比那是‘小巫見大巫，布魯氏菌尤其不耐陽(yáng)光與高溫?！痹跍睾蜅l件下，布魯氏菌可在皮毛、水和干燥的土壤中存活數(shù)周至數(shù)月。100℃的干熱條件下，7～9分鐘即可將其徹底殺滅，而80℃濕熱條件下的殺菌時(shí)間，也只需6分鐘左右，飲用經(jīng)巴氏消毒法消毒的奶制品無須擔(dān)心布魯氏菌病。在陽(yáng)光直射下，布魯氏菌最長(zhǎng)也活不過4小時(shí)，所以無法擴(kuò)散至大范圍。

但如果前往疫區(qū)，或是與牲畜近距離接觸，或是從事畜牧、牲畜相關(guān)工作的人員，那就要注意防范可能存在的感染風(fēng)險(xiǎn)了。“從之前講到的傳播方式看，建議相關(guān)人員要戴好有防范作用的口罩、護(hù)目鏡，戴好手套再接觸牲畜或生肉，”吳教授說道，“除此以外，大家在吃肉的時(shí)候一定要做熟，達(dá)到相應(yīng)的溫度，保持足夠的時(shí)間，吃牛排、火鍋、羊肉時(shí)都要注意，尤其是一定要買經(jīng)過檢疫、正規(guī)廠家出產(chǎn)的肉制品?！蹦讨破芬彩遣剪斒暇腥撅L(fēng)險(xiǎn)的來源之一，經(jīng)過巴氏消毒的滅菌奶、正規(guī)工藝生產(chǎn)的奶粉與奶酪都可以放心食用，無須擔(dān)憂，但為了追求所謂的“原生態(tài)”而飲用未經(jīng)滅菌的奶制品，甚至生奶，則是將自己直接暴露于布魯氏菌的“鐮刀”之下。

其實(shí)，布魯氏菌病疫情的回升與“抬頭”，根源還是與畜牧業(yè)的發(fā)展與管理有關(guān)，布魯氏菌病的防治需要多方共同努力?！皣?guó)外做得比較好的地方，是每一頭牲畜都要接種相關(guān)的疫苗，從根源上來解決。”

我國(guó)畜牧業(yè)在體量與規(guī)?？焖侔l(fā)展的情況下，也造成了監(jiān)管上的難點(diǎn)。大量散養(yǎng)牛羊、小規(guī)模的養(yǎng)殖場(chǎng)并不能做到嚴(yán)格的疫苗接種。而牛羊一旦患病后，目前最主流，也是最安全的辦法便是撲殺、焚燒、填埋，但是否能嚴(yán)格執(zhí)行，病死牲畜會(huì)不會(huì)再次流向市場(chǎng)，是否存在監(jiān)管的漏洞與盲區(qū)，仍然是未知數(shù)。即使不流向餐桌，用病死牲畜加工皮革制品，也可能造成皮革廠工作人員的感染，這些都是十分危險(xiǎn)的。

保護(hù)人們遠(yuǎn)離布魯氏菌病等人畜共患病的第一道防線，一定是規(guī)范、科學(xué)、衛(wèi)生的畜牧業(yè)生產(chǎn)。菜場(chǎng)中的肉販、擠奶工人、皮革廠制皮工人、吃著牛羊肉的百姓，這些易感者都無法也沒有能力去判斷所接觸、食用的牲畜或肉食是不是健康衛(wèi)生的，只得無條件相信相關(guān)部門與生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)者的規(guī)范管理與監(jiān)管，而一旦出現(xiàn)疫情，這些易感者往往會(huì)直接承受病痛?！霸诓剪斒暇姆乐沃?，臨床醫(yī)生能做的其實(shí)只有最后的診斷與治療，防病的重點(diǎn)還是在畜牧業(yè)生產(chǎn)，以及對(duì)相關(guān)從業(yè)人員的宣傳、宣教中?！?/p>

（編輯? ? 王? ? 崠、楊小龍）