問藥“大流行”

阿樹

3月16日，北京，工作人員在展示新型冠狀病毒滅活疫苗樣品

病毒如疾風(fēng)驟雨，來得毫無征兆，去得無影無蹤，留給人類的，往往是茫然無措。短兵相接的時(shí)間里，藥物研發(fā)還沒起步，就不得不宣告終止。SARS、MERS、埃博拉病毒流行期間，莫不如此。

跟流行病的博弈，最大的挑戰(zhàn)是以最快的方式找到最好的方法，測(cè)試臨床效果。但悖論也在于此，一款藥物的研發(fā)周期往往長(zhǎng)達(dá)十多年，其間伴隨著大量的資金投入。而一款疫苗通常需要18個(gè)月才能上市，等待的代價(jià)十分高昂。

新冠病毒肺炎大流行已持續(xù)數(shù)月，多國(guó)科學(xué)家警告，新冠病毒將不會(huì)在短期內(nèi)被消滅，其引發(fā)的流行病可能持續(xù)一兩年。

這時(shí)候，能否攔路阻擊新冠病毒，成了一個(gè)全球性的命題。

真正威脅

20世紀(jì)，在攻克細(xì)菌的過程中，人類取得了某種意義上的勝利。盡管細(xì)菌還在進(jìn)化，還會(huì)產(chǎn)生耐藥性，但現(xiàn)有的醫(yī)療水平已經(jīng)可以做到有力的壓制，使其不會(huì)很快卷土重來。

真菌會(huì)給人類造成最大的威脅嗎？不太可能。目前醫(yī)學(xué)已證實(shí)，真菌對(duì)溫血宿主的適應(yīng)性不強(qiáng)。而瘧疾這樣由原生動(dòng)物感染的疾病，受限于氣候與地理環(huán)境，很難成為全球性的威脅。

2018年，約翰斯·霍普金斯大學(xué)的一個(gè)團(tuán)隊(duì)發(fā)布報(bào)告《大流行病病原體的特征》。報(bào)告采訪了120多名專家，并得出結(jié)論：真正的威脅來自病毒。

這里所說的病毒不是一般的病毒，是具有RNA基因組的病毒。它們的進(jìn)化速度，遠(yuǎn)比DNA病毒要快。流感病毒和冠狀病毒，都是RNA病毒。

21世紀(jì)才過去20年，事實(shí)已證明RNA病毒的“威力”。從2003年的SARS開始，我們已遭到三種惡性的冠狀病毒伏擊。面對(duì)“2019新型冠狀病毒”引發(fā)的大流行疾病，醫(yī)學(xué)界還沒有現(xiàn)成的辦法。

在已確認(rèn)的眾多病毒中，只有十余種抗病毒藥物可應(yīng)對(duì)。而且一種藥物只能“針對(duì)”一種病毒?？共《舅幬锏陌悬c(diǎn)很小，因此，能應(yīng)對(duì)多種病毒的藥物，少之又少。有些抗病毒藥物，甚至不能治療同一病毒的不同毒株。

病毒在載體中增殖的過程

冠狀病毒的聚合酶頂部還有一種小小的蛋白，專門負(fù)責(zé)檢查工作，就像機(jī)器的自動(dòng)校對(duì)程序。

病毒不像細(xì)菌，沒有生命，不能單獨(dú)行事，要配合宿主的細(xì)胞機(jī)制，才能繁殖。入侵細(xì)胞后，病毒操縱宿主，把宿主當(dāng)作“蛋白質(zhì)工廠”。生產(chǎn)出來的蛋白質(zhì)，有的用于復(fù)制基因組，有的用于復(fù)制包膜—病毒的外衣。這些成分經(jīng)過重組，形成成千上萬個(gè)新病毒。它們破蛹而出，入侵其他細(xì)胞，或者隨著噴嚏揚(yáng)帆起航。

病毒的活動(dòng)部件很少，外界很難實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)打擊。如果是細(xì)菌，有抗生素可干擾形成細(xì)菌細(xì)胞壁的蛋白質(zhì)，讓細(xì)菌死亡，但病毒沒有細(xì)胞壁;抗生素還可以干擾對(duì)細(xì)菌新陳代謝起關(guān)鍵作用的酶，但病毒沒有新陳代謝，也沒有這種酶。同時(shí)，病毒變異很快，很容易就產(chǎn)生耐藥性。

抗病毒藥物研發(fā)一直面臨種種困難。其他一些抗體療法也如此?？贵w療法更多針對(duì)特定的、已經(jīng)遭遇過的病毒，面對(duì)新病毒無能為力。

人類束手無策了嗎？

也未必。

抗病毒戰(zhàn)線

最早的抗病毒藥物誕生于19世紀(jì)60年代初，是從癌癥藥物中偶然發(fā)現(xiàn)的?？茖W(xué)家發(fā)現(xiàn)，它可以治療皰疹病毒對(duì)角膜的感染。當(dāng)然，早期抗病毒藥物比較低效，毒性也強(qiáng)。

真正的進(jìn)步，是在20世紀(jì)90年代。在研究治療HIV的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物時(shí)，華裔科學(xué)家何大一于1996年提出雞尾酒療法，通過三種或三種以上的抗病毒藥物，聯(lián)合治療艾滋病，以減少單一藥物的抗藥性。

21世紀(jì)，基因分析和計(jì)算機(jī)建模技術(shù)的進(jìn)步，為科學(xué)家開辟了真正的戰(zhàn)線。一種阻擊病毒的可行策略是，抑制病毒的蛋白酶。病毒復(fù)制時(shí)，其基本材質(zhì)是蛋白質(zhì)，這些蛋白質(zhì)由一條長(zhǎng)鏈連在一起，無法直接進(jìn)行組裝，需要用到一種特殊的蛋白酶將其切成小塊，然后才能組裝成新的病毒。

哥倫比亞大學(xué)的病理學(xué)家亞歷桑德羅·查韋斯（Alejandro Chavez）正為此攻堅(jiān)克難。目前，他的團(tuán)隊(duì)正在尋找新化合物來抑制這種蛋白酶，讓病毒所需的蛋白質(zhì)無法被切割，從而阻止病毒復(fù)制，同時(shí)又不干擾人體細(xì)胞。

對(duì)公眾而言，病毒奪走的是生命和健康;給制藥公司留下的，卻是財(cái)務(wù)負(fù)擔(dān)。

另一個(gè)重要的策略是，干擾病毒組裝的過程。病毒要把復(fù)制的蛋白質(zhì)組裝在一起，才能形成新的病毒，一種被稱為聚合酶的蛋白質(zhì)，就派上了用場(chǎng)。DNA和RNA分子由核苷酸按特定次序組成，如果提供一種類似核苷酸的誘騙性物質(zhì)，讓病毒組裝進(jìn)去，就如同在火車中嵌入玩具火車的部件，有可能阻止聚合酶的運(yùn)作，從而讓整體的組裝工程偃旗息鼓。

范德堡大學(xué)的病毒學(xué)家馬克·丹尼森（Mark Denison）正是這樣的先驅(qū)。不過，冠狀病毒跟普通病毒不同，它不僅比一般的RNA病毒大三倍，而且它的聚合酶頂部還有一種小小的蛋白，專門負(fù)責(zé)檢查工作，就像機(jī)器的自動(dòng)校對(duì)程序。

在電子顯微鏡的觀察下，多個(gè)噬菌體附著在一個(gè)細(xì)菌的細(xì)胞壁表面

找到一種躲避校對(duì)程序的化合物不是不可能。2012年，丹尼森給吉利德公司打電話，尋求丙型肝炎藥物索非布韋（Sofosbuvir）的試用，吉利德公司沒給，但送來了幾種其他化合物。其中，就有后來被寄予厚望的瑞德西韋（Remdesivir）—當(dāng)時(shí)，吉利德公司已將之開發(fā)成藥物，用于對(duì)抗埃博拉病毒，但沒有獲得成功，就此擱置下來。而根據(jù)丹尼森的研究，這種核苷類似物，對(duì)他的模型病毒有一定效果。

與此同時(shí)，北卡羅來納大學(xué)病毒學(xué)家拉爾夫·巴里奇（Ralph Baric）跟丹尼森合作，找到了一種被稱為NHC的小分子藥物。這種核苷類似物，缺乏核苷酸所具有的磷基，嵌入病毒的RNA鏈中之后，會(huì)在隨后的RNA拷貝中引入突變。在小鼠實(shí)驗(yàn)中，這種藥物可以抑制多種冠狀病毒，其中就包括新冠病毒（嚴(yán)重急性呼吸系統(tǒng)綜合征冠狀病毒2型，SARS-CoV-2）。

跟瑞德西韋需要靜脈注射不同，NHC更加方便、便宜—以藥片的方式口服即可。

新的研究思路也在涌現(xiàn)?？共《舅幬锔蓴_病毒本身，其難度與局限正在于此。斯坦福大學(xué)的病毒學(xué)家希里特·艾納維（Shirit Einav），采取一種看似反直覺的方法：改變宿主的環(huán)境，讓它對(duì)病毒繁殖不那么友好。

艾納維研究的是宿主蛋白，其中一類蛋白是細(xì)胞跟病毒合用的酶。病毒入侵后，這種酶仍在細(xì)胞內(nèi)穿梭。她在小鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，這種酶被干擾，就可以抑制登革熱和埃博拉病毒。細(xì)胞培養(yǎng)環(huán)境中，其還能延緩西尼羅河病毒、寨卡病毒等病毒的復(fù)制。

她的研究還發(fā)現(xiàn)，卡莫司特甲磺酸鹽—一種胰腺炎藥物，可以抑制一種細(xì)胞酶，這種細(xì)胞酶存在于宿主細(xì)胞中，會(huì)幫助某些病毒與細(xì)胞進(jìn)行對(duì)接。

希望與困境

研究機(jī)構(gòu)對(duì)病毒的研究一直熱情高漲，但市場(chǎng)的態(tài)度卻不緊不慢，甚至頗為冷淡。

2003年，艾滋病雞尾酒療法的發(fā)明者何大一，曾短暫調(diào)查過新冠病毒家族，但SARS的流行結(jié)束后，他的項(xiàng)目也很快宣告終結(jié)。他對(duì)《紐約客》記者說，到了第二年，大家?guī)缀鯖]有任何興趣，因此也沒有資金再注入了。

瑞德西韋

法匹拉韋

制藥行業(yè)對(duì)急性感染藥物的研發(fā)，幾乎不感興趣，財(cái)務(wù)前景并不鼓勵(lì)這一點(diǎn)。一款藥物開發(fā)不僅昂貴，而且周期漫長(zhǎng)，而大流行病并不那么頻繁，甚至轉(zhuǎn)瞬即逝。對(duì)公眾而言，病毒奪走的是生命和健康;給制藥公司留下的，卻是財(cái)務(wù)負(fù)擔(dān)。因此，藥企傾向于研發(fā)慢性病毒性疾病，比如艾滋或者乙肝。

2014年，北卡羅來納大學(xué)的微生物學(xué)家蒂莫西·謝漢（Timothy Sheahan）加入葛蘭素史克公司，進(jìn)入一個(gè)呼吸道感染的研究小組，致力于開發(fā)一款廣譜抗病毒藥物，但一年后，項(xiàng)目關(guān)停了。

有研究者指出，大型制藥公司20年前還有不少抗病毒藥物的項(xiàng)目，現(xiàn)在已所剩無幾。

私營(yíng)機(jī)構(gòu)成為對(duì)抗大流行病的主體，幾乎不太可能。它們的業(yè)務(wù)模式跟大流行病存在悖論，藥企所能提供的資源，大多被慢性暢銷藥占據(jù)。所以美國(guó)的Emergent Biosolutions公司才會(huì)采取一種不同的方法：它專門生產(chǎn)治療天花、炭疽和肉毒桿菌等方面的藥物。要知道天花早已被消滅，其實(shí)，他們的藥物并不直接投入市場(chǎng)，而是供應(yīng)給美國(guó)政府及其盟友，作為戰(zhàn)略儲(chǔ)備資源，預(yù)防不太可能發(fā)生的生物恐怖主義襲擊。

而眼下形勢(shì)似乎不一樣了，新冠病毒肺炎暴發(fā)已過去4個(gè)月，呈全球大流行的迅猛之勢(shì)。前所未有的緊迫性，使得全球的政府、科研機(jī)構(gòu)、科學(xué)家以及部分制藥公司，進(jìn)入爭(zhēng)分奪秒的競(jìng)賽中?！袄纤幮掠谩背闪藱?quán)宜之計(jì)。

吉利德公司的瑞德西韋是最早的希望，但臨床試驗(yàn)的結(jié)果不盡如人意。4月11日，該公司宣布，由于入組人數(shù)不足，最早在中國(guó)啟動(dòng)的重癥新冠肺炎患者的臨床試驗(yàn)已經(jīng)停止。

地球的另一邊，芝加哥大學(xué)醫(yī)學(xué)院招募了125例新冠肺炎患者參加了吉利德的2項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)，113例重癥患者每日輸注瑞德西韋進(jìn)行治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，接受瑞德西韋治療后，這些患者的發(fā)燒和呼吸系統(tǒng)癥狀得到迅速緩解，幾乎所有患者都在不到一周內(nèi)康復(fù)出院，只有2例患者死亡。

中國(guó)政府發(fā)布的第五版治療指南中，提到了抗艾滋病毒復(fù)合藥物克力芝（Kaletra）。美國(guó)艾伯維（AbbVie）公司放棄了它的專利，以便仿制藥能大量生產(chǎn)和供應(yīng)。此外，中國(guó)研究機(jī)構(gòu)還宣布，日本富士膠片開發(fā)的抗流感藥物“法匹拉韋”，在臨床試驗(yàn)中取得良好療效。

此外，再生元制藥和賽諾菲公司合作的抗炎藥Kevzara，以及羅氏的治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的雅美羅（Actemra）等抗炎藥，也被投入了試驗(yàn)。

據(jù)世衛(wèi)組織統(tǒng)計(jì)，截至4月7日，新冠病毒臨床試驗(yàn)共立項(xiàng)927項(xiàng)。其中，中國(guó)占比近2/3。但種種研究和治療，均缺乏詳細(xì)數(shù)據(jù)。縱觀這些研究，雙盲率都比較低，具體療效還有待驗(yàn)證。

這是一場(chǎng)倉(cāng)皇的應(yīng)對(duì)。它留給人類的教訓(xùn)是，病毒引起的大流行病肯定還會(huì)再次暴發(fā)，到那時(shí)，人類當(dāng)如何應(yīng)對(duì)？