絲裂霉素C對良性氣道狹窄干預(yù)效果的薈萃分析

李培培 何杰 李小燕 余覓 張維 肖秋紅 孫建

成都醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科610500

近年來，隨著呼吸危重癥相關(guān)技術(shù)的發(fā)展，氣管插管及氣管切開的手術(shù)比例有所增加，發(fā)生術(shù)后良性氣道狹窄的概率也隨之增加[1-2]。國外有研究[3]報(bào)道ICU 內(nèi)有創(chuàng)呼吸輔助機(jī)械通氣的重癥患者，拔管后氣管狹窄的發(fā)生率約為1%。同時，支氣管結(jié)核也是導(dǎo)致氣道黏膜損傷及瘢痕的原因之一，且多發(fā)生于青壯年，若不及時處理，將嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[4]。近年來，隨著氣道介入技術(shù)的不斷更新和發(fā)展，三級球囊擴(kuò)張術(shù)、氬氣刀燒灼術(shù)、CO2冷凍等技術(shù)逐漸應(yīng)用于各種復(fù)雜氣道狹窄的處理[5]。上述方法雖然能在短期內(nèi)擴(kuò)張狹窄的病灶，但是隨著時間的延長，局部損傷的黏膜組織不斷產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，原來擴(kuò)張的氣管可能再次形成狹窄。因此，良性氣道再狹窄的治療仍然是困擾著呼吸介入領(lǐng)域的一大棘手問題。

絲裂霉素C 是一種細(xì)胞周期非特異性抗腫瘤藥物，其作用是使DNA 解聚，它能有效抑制氣道纖維母細(xì)胞的遷移和增殖，從而減緩肉芽組織和瘢痕的形成[6]。陳志峰和徐學(xué)海[7]研究表明氣道狹窄部位局部注射絲裂霉素C 可以抑制瘢痕性氣道狹窄，且藥物反應(yīng)少、安全性高，可延遲氣道發(fā)生再狹窄的時間，減少氣道介入治療的次數(shù)，具有一定的臨床應(yīng)用價值。但也有研究得出反對結(jié)論。Rojas-Solano和Becker[8]研究指出局部注射絲裂霉素C對于抑制氣道瘢痕形成沒有效果，且導(dǎo)致氣道損傷后可能會出現(xiàn)急性氣道組織；并且單個研究的樣本量太小，有一定的選擇性偏倚，較難判斷氣道局部使用絲裂霉素C 是否更適于良性氣道狹窄的患者。因此，本文采用meta分析的方法對近年來發(fā)表的關(guān)于絲裂霉素C 治療良性氣道狹窄的中英文文獻(xiàn)進(jìn)行了系統(tǒng)全面的總結(jié)和評價，以期為臨床實(shí)踐提供一定的循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 研究類型：國內(nèi)外公開發(fā)表的關(guān)于纖維支氣管鏡下局部使用絲裂霉素C 治療良性氣道狹窄的隨機(jī)對照試驗(yàn)。語種僅限于中、英文。

研究對象：氣管鏡檢查診斷為良性氣道狹窄患者；無年齡、性別、區(qū)域限制。

干預(yù)措施：試驗(yàn)組患者給予纖維支氣管鏡下局部注射絲裂霉素C 聯(lián)合常規(guī)介入方法治療；對照組患者只給予常規(guī)介入方法治療。常規(guī)介入治療方法包括高頻電刀切除瘢痕術(shù)、鈥激光、氬氣刀燒灼、三級球囊擴(kuò)張術(shù)、CO2冷凍術(shù)等。

結(jié)局指標(biāo)：(1)6個月后氣促評分；(2)6個月后氣道直徑長度、客觀有效率；(3)6個月內(nèi)呼吸介入的次數(shù)；(4)藥物使用后的不良反應(yīng)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)不合理的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，如自身前后對照、藥物療程過長、劑量使用不符合標(biāo)準(zhǔn)等；(2)無法提取相關(guān)數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)，只有摘要、綜述、會議論文等； (3)重復(fù)發(fā)表的研究； (4)動物實(shí)驗(yàn)。

1.2 方法 計(jì)算機(jī)檢索Pub Med、EMbase、Web of science、萬方、中國學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫。檢索時限為建庫至2019年9月。中文檢索詞為 “絲裂霉素C”“良性氣道狹窄”“局部注射”；英文檢索詞為“Mitomycin-C”“MMC”“Benign tracheal stenosis”“Local injection”。

1.3 文獻(xiàn)篩選和資料提取 由2名研究者獨(dú)立地對文獻(xiàn)的題目和摘要進(jìn)行閱讀，在排除完全不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)后，對余下文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀，并進(jìn)行數(shù)據(jù)的提取，而后采取交叉核對的方式對數(shù)據(jù)進(jìn)行完善和補(bǔ)充，如遇到分歧則通過討論或咨詢第三方進(jìn)行解決，所缺的原始資料盡量與原作者進(jìn)行溝通交流后加以補(bǔ)充。資料提取的內(nèi)容主要包括有：(1)納入文獻(xiàn)的基本信息，包括研究題目、第一作者、發(fā)表年限和文章來源等；(2)研究對象的基線特征，包括患者數(shù)量、患者來源 (醫(yī)院或社區(qū))、導(dǎo)致狹窄原因等；(3)干預(yù)措施的具體細(xì)節(jié)，包括藥物的用量、用法、隨訪時間等；(4)所涉及的結(jié)局指標(biāo)的測定。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價 根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價手冊5.1.0[9]評價納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量。評價的項(xiàng)目有6個方面：隨機(jī)方法是否正確；研究實(shí)施是否采用分配隱藏；研究結(jié)果的測量者是否采用盲法；結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)是否完整；是否選擇性報(bào)告研究結(jié)果；是否存在其他偏倚的來源。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用Stata 10.0軟件對提取的數(shù)據(jù)進(jìn)行meta分析。對研究間的異質(zhì)性行χ2檢驗(yàn)評價異質(zhì)性大小，若各個研究間異質(zhì)性較小(P＞0.10，I2＜50%)則采用固定效應(yīng)模型；反之，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。如果研究存在明顯的臨床異質(zhì)性，則僅做描述性研究。本研究中的連續(xù)性變量的比較采用加權(quán)均數(shù)差或者標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(standardized mean difference，SMD)表示效應(yīng)量。對客觀有效率及不良事件發(fā)生率的比較采用危險(xiǎn)比 (risk ratio，RR)表示效應(yīng)指標(biāo)，區(qū)間估算均采用95%置信區(qū)間 (confidence interval，CI)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初步篩選后獲得相關(guān)文獻(xiàn)201篇；通過仔細(xì)閱讀文章題目和摘要后，排除重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)、動物實(shí)驗(yàn)、病例對照研究、會議論文等不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，初步納入20 篇文獻(xiàn)；閱讀全文后最終納入13篇[10-22]已發(fā)表的隨機(jī)對照試驗(yàn)類型的文獻(xiàn)。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

2.2 納入文獻(xiàn)的基本情況 共納入440例良性氣道狹窄患者，納入研究的基本特征見表1。

2.3 納入研究的方法質(zhì)量評價 納入的13項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)研究中，5項(xiàng)研究描述了采用隨機(jī)方法；所有研究均未提及盲法及分配隱藏，所有研究均未發(fā)現(xiàn)選擇性報(bào)告研究結(jié)果，且無其他偏倚存在。見表2。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.4 meta分析結(jié)果

2.4.1 氣 促 評 分 4 個 研 究[12，14，16，19]比 較 了 絲 裂霉素C與常規(guī)介入治療良性氣道狹窄6個月后的氣促評分。各個納入研究結(jié)果間存在一定異質(zhì)性(P＜0.05，I2=80.3%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。meta分析結(jié)果顯示：治療組的氣促評分低于對照組 (SMD=0.47，95%CI：0.13～0.82，P＜0.05)。見圖2。

2.4.2 客觀有效率 13個研究[10-22]比較了纖維支氣管鏡下局部使用絲裂霉素C 治療良性氣道狹窄的客觀有效率。各個納入研究結(jié)果間無明顯異質(zhì)性(P＞0.05，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。meta分析結(jié)果顯示：治療組的總體客觀有效率高于對照組(RR=1.23，95%CI：1.08～1.39，P＜0.05)，再根據(jù)人種的不同，對該研究進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示：在亞洲人群中，治療組客觀有效率高于對照組 (RR=1.22，95%CI：1.04～1.44，P＜0.05)；在高加索人群中，治療組客觀有效率也高于對照組 (RR=1.24，95%CI：1.01～1.51，P＜0.05)。見圖3。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

表2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價

圖2 絲裂霉素C治療良性氣道狹窄后氣促評分的森林圖

2.4.3 氣道直徑 7項(xiàng)研究[12，14-19]比較了纖維支氣管鏡下局部使用絲裂霉素C治療良性氣道狹窄6個月后氣道直徑大小。各個納入研究結(jié)果間無明顯異質(zhì)性(P＞0.05，I2=48.6%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。meta分析結(jié)果顯示：治療組的氣道直徑大于對照組 (SMD= 0.47，95%CI：0.20～0.75，P＜0.05)。見圖4。

2.4.4 6個月內(nèi)介入治療次數(shù) 3項(xiàng)研究[12-13，18]涉及到絲裂霉素C 治療良性氣道狹窄后續(xù)的介入頻次與常規(guī)治療組的對比。各個納入研究結(jié)果間有一定異質(zhì)性(P＜0.05，I2=82.4%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。meta分析結(jié)果顯示：絲裂霉素C治療組6個月內(nèi)的介入治療頻次低于常規(guī)介入組 (SMD= -2.30，95%CI：-2.88～-1.72，P＜0.05)。見圖5。

2.4.5 不良反應(yīng) 共有9項(xiàng)[10-16，20，22]研究評價了絲裂霉素C 治療良性氣道狹窄的安全性，絲裂霉素C局部注射最常見的不良反應(yīng)為胸痛、呼吸困難、氣道內(nèi)出血、氣胸、白細(xì)胞減少等。但由于各個研究中對不良反應(yīng)的原始數(shù)據(jù)差異較大，故僅對總體不良反應(yīng)率進(jìn)行合并分析，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。meta分析結(jié)果顯示：治療組的不良反應(yīng)率與對照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (RR=1.21，95%CI：0.58～2.50，P＞0.05)。見圖6。2.4.6 發(fā)表偏倚分析 為確保整體結(jié)果的可靠性，本研究對文獻(xiàn)的發(fā)表進(jìn)行偏倚分析。以客觀有效率的效應(yīng)量作為橫坐標(biāo)，以其標(biāo)準(zhǔn)誤作為縱坐標(biāo)，采用Egger回歸法對13篇納入文獻(xiàn)繪制發(fā)表偏倚圖，結(jié)果顯示納入文獻(xiàn)發(fā)表性偏倚不顯著 (t=0.06，P＞0.05)。見圖7。

3 討論

圖3 絲裂霉素C治療良性氣道狹窄客觀有效率的森林圖

圖4 絲裂霉素C治療良性氣道狹窄后氣道直徑的森林圖

良性氣道狹窄的治療方法多種多樣，可選擇外科手術(shù)治療或內(nèi)科呼吸介入治療，對于部分氣管狹窄患者可首選外科手術(shù)切除狹窄部位再進(jìn)行斷端的吻合，但該方式通常需要開胸手術(shù)，創(chuàng)傷較大，心肺功能差的患者無法耐受[23]。目前，可彎曲支氣管鏡聯(lián)合相關(guān)呼吸介入技術(shù)(包括鈥激光、高頻電刀、氬氣刀、冷凍、球囊擴(kuò)張)對于良性氣道狹窄的處理，短期內(nèi)可達(dá)到良好的效果，近期治愈率高[24]。劉波等[25]研究者認(rèn)為，大部分的氣道狹窄患者均可用球囊擴(kuò)張技術(shù)擴(kuò)張局部病灶，短期內(nèi)可以顯著降低患者氣促評分。但隨著研究者的深入研究及長期的隨訪觀察，發(fā)現(xiàn)單用常規(guī)介入方法治療氣道狹窄的再狹窄發(fā)生率可達(dá)50%，原因可能是呼吸介入治療的同時也會對氣道粘膜造成二次損傷，黏膜組織在損傷修復(fù)過程中會出現(xiàn)成纖維細(xì)胞的移行和增殖、膠原蛋白不斷沉積、瘢痕組織再次形成，最終導(dǎo)致氣道的再次狹窄。為了維持正常的肺通氣功能，患者常需多次進(jìn)行三級球囊擴(kuò)張和肉芽組織鏡下切除等鏡下治療。

圖5 絲裂霉素C治療良性氣道狹窄后6個月內(nèi)介入治療頻次的森林圖

圖6 絲裂霉素C治療良性氣道狹窄的不良反應(yīng)森林圖

圖7 絲裂霉素C治療良性氣道狹窄的發(fā)表偏倚Egger圖

絲裂霉素C 是由Hata等學(xué)者在1956 年從青灰色鏈霉素屬的培養(yǎng)基中分離提純出的一種廣譜烷化劑抗生素，能通過與DNA 分子的雙螺旋形成交聯(lián)，改變DNA 的結(jié)構(gòu)，可抑制S期細(xì)胞的DNA復(fù)制，并能調(diào)控RNA 依賴性DNA 的合成，從而有效地抑制成纖維細(xì)胞的有絲分裂，目前已經(jīng)廣泛應(yīng)用于耳鼻喉科防止鼻竇手術(shù)后的鼻黏膜粘連，效果明顯，安全性高[26]。但目前關(guān)于絲裂霉素C 治療氣道狹窄的研究多為小樣本研究，小樣本的研究結(jié)果可能會導(dǎo)致最終的結(jié)論有所偏差，因此，關(guān)于絲裂霉素C 對于良性氣道狹窄的干預(yù)作用尚沒有達(dá)成一個相對統(tǒng)一的結(jié)論。雖然劉曉丹[27]在其meta研究中指出，絲裂霉素C 不能阻止氣道的再狹窄，但可以延緩氣道狹窄的時間，該研究總共納入了3篇文獻(xiàn)，且其中一篇為動物實(shí)驗(yàn)，異質(zhì)性較大。為此，有必要對該藥物治療良性氣道狹窄療效及安全性重新進(jìn)行薈萃分析，從而更好地應(yīng)用于臨床。

通過全面的文獻(xiàn)篩選，共納入13篇隨機(jī)對照試驗(yàn)文獻(xiàn)，包括440例氣道狹窄患者，為減少因納入不同物種導(dǎo)致異質(zhì)性增加，未將動物實(shí)驗(yàn)相關(guān)文獻(xiàn)納入。meta分析結(jié)果顯示：治療組總體客觀有效率高于對照組，且治療組氣道直徑及氣促評分均優(yōu)于對照組，治療組6個月內(nèi)介入治療的頻次也低于對照組，2組不良反應(yīng)發(fā)生率相似，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可對癥緩解。其分子機(jī)制可能是絲裂霉素C具有3個能參與DNA 間烷化反應(yīng)的基團(tuán)，分別是氮丙基團(tuán)、醌基和米葉烷，這3個基團(tuán)通過與細(xì)胞內(nèi)酶或者自身的醌基化學(xué)反應(yīng)，轉(zhuǎn)化成為了一種多功能的烷化劑，同腺嘌呤上06位和鳥嘌呤上N7位交叉連接，該交叉的連接，阻礙了S 期細(xì)胞DNA 的復(fù)制；同時，烷化劑產(chǎn)生的單鏈烷化作用，能使DNA 裂解，進(jìn)一步阻礙了成纖維細(xì)胞的有絲分裂和增殖，并誘發(fā)肌成纖維細(xì)胞的凋亡，從而能達(dá)到延緩瘢痕增生和復(fù)發(fā)的目的；同時，申培力和駱文龍[28]也通過免疫組織化學(xué)及基因芯片技術(shù)測定顯示絲裂霉素C 能抑制創(chuàng)面組織轉(zhuǎn)移生長因子β、血管內(nèi)皮生長因子的表達(dá)，明顯降低局部多種炎癥因子的濃度，改變成纖維細(xì)胞周圍的微環(huán)境，達(dá)到預(yù)防瘢痕性氣道狹窄的目的。在其他器官瘢痕治療方面，Jester等[29]研究報(bào)道絲裂霉素可作用于角膜靜止期的基質(zhì)細(xì)胞上，導(dǎo)致基質(zhì)細(xì)胞DNA 分子損害，可顯著降低眼科角膜手術(shù)后翼狀胬肉的復(fù)發(fā)率(從50%降至20%)，該研究雖然是絲裂霉素用于不同部位，但結(jié)果與本meta分析基本一致。由此可見，絲裂霉素C 可能是治療良性氣道狹窄切實(shí)有效的方法之一。值得注意的是，絲裂霉素C在良性氣道狹窄治療中的作用與濃度有關(guān)，臨床經(jīng)驗(yàn)提示一般最佳有效濃度為0.8～1 g/L，0.4 g/L濃度效果欠佳，但納入的大多數(shù)文獻(xiàn)所提及的濃度均為0.4 g/L，受限于目前對于局部使用絲裂霉素C治療良性氣道狹窄相關(guān)研究數(shù)量較少，上述結(jié)論有待更多高質(zhì)量的大樣本研究予以確認(rèn)，以便探索最佳的藥效濃度。

局部使用絲裂霉素C 治療良性氣道狹窄可能會帶來一些相關(guān)的不良反應(yīng)，如出血、胸痛、氣管-食管瘺等。本研究顯示，2 組治療后不良反應(yīng)率相似，未有文獻(xiàn)報(bào)道有支氣管黏膜壞死、軟骨破壞或支氣管穿孔等嚴(yán)重不良反應(yīng)，總體不良事件發(fā)生率相對較低。因此，絲裂霉素C 的局部使用對于氣道狹窄的患者是較為安全的。

本次研究存在一定的局限性：部分納入文獻(xiàn)質(zhì)量較低，納入的所有研究中，只有5項(xiàng)研究提及隨機(jī)化方法，所有研究均未提及分配隱藏和盲法，這些情況可能導(dǎo)致選擇性偏倚風(fēng)險(xiǎn)增加；該研究未對患者進(jìn)行分層亞組分析，如營養(yǎng)狀況、年齡、吸煙狀況、導(dǎo)致狹窄的基礎(chǔ)疾病等，這些因素可能對患者的預(yù)后造成一定影響，最終導(dǎo)致部分研究分析的異質(zhì)性較高；將6個月內(nèi)的介入次數(shù)進(jìn)行合并分析時顯示該結(jié)果異質(zhì)性較高，其原因可能是由于纖維支氣管鏡操作醫(yī)師的技術(shù)嫻熟程度不同導(dǎo)致，且納入的文獻(xiàn)只有3篇，樣本量較少。

綜上所述，絲裂霉素C 治療良性氣道狹窄具有更好的遠(yuǎn)期療效，且操作簡單，出血風(fēng)險(xiǎn)小。但是隨著呼吸介入技術(shù)的不斷革新，仍需更多關(guān)于絲裂霉素C 與氣道良性狹窄的研究，期待開展多中心、大樣本、同質(zhì)性較高的研究，為治療良性氣道狹窄提供有力依據(jù)。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突