頭孢洛林酯治療社區(qū)獲得性肺炎療效與安全性的薈萃分析

何忠 武秀亭 趙博 鄭銳

中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，沈陽110022

抗生素的不合理使用促使細菌耐藥發(fā)展迅速，感染耐藥菌可能會產(chǎn)生嚴重的后果，包括住院時間延長、疾病遷延不愈、住院成本增高，甚至增加死亡率。目前，國外耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA)的感染非常普遍[1-2]，尤其是社區(qū)獲得性MRSA 感染的蔓延和多重耐藥金黃色葡萄球菌的出現(xiàn)給臨床治療帶來嚴峻的挑戰(zhàn)[3-5]。國內(nèi)雖然社區(qū)獲得性MRSA 較少，但仍需防患于未然，提高警惕。根據(jù)WHO 數(shù)據(jù)，2016 年下呼吸道感染被認為是世界上第四大常見死因[6]。住院肺炎患者的死亡率為4%～18%，ICU 的患者死亡率可達50%[7]。但是，由于抗生素研發(fā)商業(yè)投入不足導(dǎo)致新抗生素上市速度持續(xù)減慢，臨床上可供選擇用于治療多重耐藥菌感染的抗生素越來越少，新型抗耐藥菌抗生素的研發(fā)顯得愈加緊迫。頭孢洛林酯作為頭孢洛林(ceftaroline，PPI-0903M，T-91825)的N-膦酰氨基水溶性前藥，該藥進入體內(nèi)被血液中的磷酸酯酶迅速水解為有生物活性的化合物頭孢洛林，頭孢洛林抗菌譜廣，對革蘭陽性菌、革蘭陰性菌及一些厭氧菌均有較好的抗菌活性，對耐藥的肺炎鏈球菌和金黃色葡萄球菌也有較好的活性，是美國食品和藥物管理局和歐洲藥品管理局第一個被批準的具有抗MRSA 感染的頭孢類抗生素[8-10]。目前國內(nèi)尚無此類藥物。本研究對頭孢洛林酯治療社區(qū)獲得性肺炎療效與安全性進行薈萃分析，以期指導(dǎo)未來臨床應(yīng)用。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 檢索 Pub Med、Cochrane Library、Clinical Trials.gov和中國學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫，檢索從建庫開始至2018 年11 月的所有相關(guān)臨床隨機對照研究(randomized controlled trial，RCT)。中文檢索詞：頭孢洛林酯、社區(qū)獲得性肺炎、社區(qū)獲得性感染。英文檢索詞：ceftaroline、ceftaroline fosamil、PPI-0903、TAK-599、pneumonia。并且手工檢索已納入文獻的參考文獻作為補充。

1.2 納入標準 (1)研究對象為社區(qū)獲得性肺炎患者；(2)試驗組使用頭孢洛林酯靜脈滴注治療，對照組為常規(guī)治療或安慰劑治療；(3)RCT。

1.3 排除標準 (1)無法獲取全文，聯(lián)系作者也不能獲取全文。(2)針對重復(fù)或多重發(fā)表文獻，只納入質(zhì)量更好、信息更全面或者研究周期長的報道。

1.4 主要觀察指標 (1)主要結(jié)果：臨床治愈率；(2)次要結(jié)果：病死率、藥物不良反應(yīng)。

1.5 資料提取和文獻質(zhì)量評價 (1)資料提?。河?位研究者獨立進行文獻質(zhì)量評價并嚴格按照設(shè)計好的表格提取資料，如遇分歧，通過討論或根據(jù)第3位研究人員的意見解決。(2)納入研究的偏倚風(fēng)險：由2 位研究者按照Cochrane手冊5.1.0[11]針對RCT 的偏倚風(fēng)險評估工具評價納入研究的偏倚風(fēng)險，主要包括隨機方法、分配隱藏、對研究對象和研究人采用盲法、對結(jié)果評價者采用盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)不完整、選擇性報告結(jié)果。

1.6 統(tǒng)計學(xué)分析 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Revman 5.3軟件，采用χ2檢驗進行異質(zhì)性檢驗。如果存在異質(zhì)性 (P≤0.05，I2≥50%)，采用隨機效應(yīng)模型進行meta分析；如果異質(zhì)性較小(P＞0.05，I2＜50%)，則使用固定效應(yīng)模型。計數(shù)資料 使 用 相 對 危 險 度 (relative risk，RR) 和95%CI，計量資料當(dāng)各文獻對同一指標采用的測量方法及單位完全相同時，計算加權(quán)均數(shù)差和95%CI，測量方法及單位不完全相同時采用標準均數(shù)差和95%CI?？傮w檢驗效應(yīng)以P＜0.05為標準，采用Z 檢驗對薈萃分析結(jié)果進行統(tǒng)計學(xué)分析。繪制漏斗圖，評價各研究間發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索及研究納入情況 通過檢索數(shù)據(jù)庫獲得符合檢索要求的文獻377篇，通過逐層篩選，最終納入5篇文獻，文獻納入流程見圖1。5篇文獻均為英文文獻，共納入研究對象計2 031例，各研究的基本特征見表1。

圖1 文獻篩選流程

2.2 文獻質(zhì)量評價 納入的5項研究為雙盲、多中心、RCT 研究，納入研究的偏倚風(fēng)險圖及偏倚風(fēng)險總結(jié)分別見圖2、3。

2.3 主要觀察指標 5項研究均報告了頭孢洛林酯治療社區(qū)獲得性肺炎的臨床治愈率，各研究之間不存在異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，頭孢洛林酯治療社區(qū)獲得性肺炎的臨床治愈率要優(yōu)于對照組 (RR=1.13，95%CI：1.08～1.18，Z=4.98，P＜0.000 01)，見圖4。共有4項研究報告了革蘭陰性和革蘭陽性細菌感染的亞組患者臨床治愈率，各亞組間的治愈率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(圖5)。

2.4 次要觀察指標 (1)病死率：3項研究均報告了隨訪結(jié)束時的病死率，采用固定效應(yīng)模型分析顯示頭孢洛林酯組與對照組(頭孢曲松組)在病死率方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (RR= 1.12，95%CI：0.58～2.19，Z=0.34，P=0.74)，見圖6。(2)安全性評價：頭孢洛林酯最常見的不良反應(yīng)為腹瀉、頭痛、失眠和惡心[13]。我們主要關(guān)注藥物臨床試驗中報告的嚴重不良事件，指的是臨床試驗過程中發(fā)生的需住院治療、延長住院時間、傷殘、影響工作能力、危及生命或死亡、導(dǎo)致先天性畸形等事件[17]。本文發(fā)現(xiàn)頭孢洛林酯組994例患者中發(fā)生嚴重不良反應(yīng)99例，對照組(頭孢曲松組)998例患者發(fā)生嚴重不良反應(yīng)101例，2組不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (RR=0.98，95%CI：0.75～1.28，Z=0.14，P=0.89)，研究之間無異質(zhì)性(I2=0%，P=0.86)，見圖7。

表1 納入文獻基本特征

圖2 偏移風(fēng)險

3 討論

目前國內(nèi)多項成人社區(qū)獲得性肺炎流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示：肺炎支原體和肺炎鏈球菌是我國成人社區(qū)獲得性肺炎的重要致病菌，其他常見病原體包括流感嗜血桿菌、肺炎衣原體、肺炎克雷伯桿菌及金黃色葡萄球菌[18-20]。我國社區(qū)獲得性MRSA 肺炎已有兒童及青少年的少量病例報道[21-23]。另外，我國肺炎鏈球菌對口服青霉素的耐藥率達24.5%～36.5%，對二代頭孢菌素的耐藥率為39.9%～50.7%[24-25]。頭孢洛林酯是一種新型的、耐受性較好的頭孢類抗生素，對革蘭陽性菌 (包括MRSA和其他對萬古霉素敏感性降低的葡萄球菌)具有良好的抗菌活性。在目前細菌耐藥困擾著臨床治療的背景下，有一種新選擇可以應(yīng)對頑固性的金黃色葡萄球菌和肺炎鏈球菌引起的感染尤其令人鼓舞。由于各種原因，比較一種新藥與標準治療藥物之間的療效差異，多采用非劣效性臨床研究。而薈萃分析提供了在單一非劣效性臨床研究中無法實現(xiàn)的評估治療效果一致性的機會。本研究薈萃分析表明，與頭孢曲松相比，頭孢洛林酯在治療社區(qū)獲得性肺炎患者療效方面更有效。在臨床療效方面，與其他研究比較，Zhong等[16]的研究顯示出更高的治愈率，該實驗是僅在亞洲進行的多中心臨床研究，治療規(guī)范的差異可能對結(jié)果產(chǎn)生影響。也有可能與其他研究中的耐藥菌比例比較高有關(guān)[12-13]，導(dǎo)致這種差異的具體原因不清楚，因此可能使頭孢洛林酯的臨床療效產(chǎn)生偏移。

圖4 頭孢洛林酯治療社區(qū)獲得性肺炎的臨床治愈率

圖5 頭孢洛林酯針對不同病原菌的臨床治愈率

圖6 頭孢洛林酯組與對照組病死率的比較

圖7 頭孢洛林酯組與對照組不良事件的發(fā)生率比較

本研究提示頭孢洛林酯組與對照組比較，患者病死率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，納入研究的文獻報告的死亡病例數(shù)均較低，考慮可能的原因：入選參加臨床試驗的患者的肺炎PSI評分為Ⅲ-Ⅳ級，高危的患者沒有被納入研究，因此總體病死率偏低。在安全性方面，頭孢洛林酯表現(xiàn)出較好的耐受性，與頭孢曲松相似。本研究存在一定的局限性，薈萃分析的研究數(shù)目較少，部分研究數(shù)據(jù)無法直接從作者處獲得，筆者通過保守估計得到的數(shù)值可能影響結(jié)果的準確性，但本研究納入的大部分都是大樣本多中心雙盲RCT 研究，大大增加了可信度。

綜上，頭孢洛林酯治療社區(qū)獲得性肺炎患者是一種安全有效的選擇。但作為一種廣譜抗生素，早期廣泛使用可能會促進對頭孢菌素和其他β-內(nèi)酰胺類的耐藥性，建議保留使用。臨床上若高度懷疑社區(qū)來源的耐藥革蘭陽性菌感染，可以選擇頭孢洛林酯作為經(jīng)驗性治療，直至獲得病原學(xué)結(jié)果，再改為目標治療。今后需要大規(guī)模的Ⅳ期臨床試驗數(shù)據(jù)來驗證頭孢洛林酯的長期療效和遠期不良反應(yīng)。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突