• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    蛋白質(zhì)殘基相互作用網(wǎng)絡(luò)在線服務(wù)及可視化分析

    2020-05-18 05:07:10管澤雨邱嘉迪劉文碩趙蘊(yùn)杰
    關(guān)鍵詞:殘基口袋可視化

    管澤雨,邱嘉迪,劉文碩,趙蘊(yùn)杰

    (華中師范大學(xué)物理科學(xué)與技術(shù)學(xué)院 生物物理研究所,武漢 430079)

    蛋白質(zhì)由20種不同的氨基酸經(jīng)肽鍵聚合組成,通過(guò)形成特定的空間三級(jí)結(jié)構(gòu)以實(shí)現(xiàn)催化和調(diào)控等不同的生物學(xué)功能.不同的氨基酸排列順序會(huì)形成不同的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu),蛋白質(zhì)三維空間結(jié)構(gòu)決定了其生物學(xué)功能[1-2].因此,蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)研究對(duì)理解其如何發(fā)揮生物學(xué)功能和設(shè)計(jì)相關(guān)的藥物具有重要的意義.近年來(lái),蛋白質(zhì)殘基相互作用網(wǎng)絡(luò)普遍應(yīng)用于蛋白質(zhì)相關(guān)問題的研究.該方法中網(wǎng)絡(luò)的節(jié)點(diǎn)為組成蛋白質(zhì)的殘基,網(wǎng)絡(luò)的邊為非共價(jià)鍵殘基相互作用(如范德瓦爾斯和靜電相互作用等)[3].基于蛋白質(zhì)殘基相互作用網(wǎng)絡(luò),可以進(jìn)一步利用圖論的方法研究蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性[4-5],蛋白質(zhì)動(dòng)力學(xué)[6-8],酶活性和變構(gòu)調(diào)節(jié)[9],信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[10-11]等問題,為解決這些問題提供了一個(gè)嶄新的視角.例如,Vendruscolo等人通過(guò)蛋白質(zhì)殘基相互作用網(wǎng)絡(luò)的聚類系數(shù)(clustering coefficient),平均路徑長(zhǎng)度(average shortest path length)和中介中心度(betweenness centrality)的分析,提出了中介中心度極大值殘基是折疊過(guò)程的關(guān)鍵氨基酸[8].Amitai等人通過(guò)計(jì)算蛋白質(zhì)殘基相互作用網(wǎng)絡(luò)整體的接近中心度(closeness centrality)和相對(duì)溶劑可及性(relative solvent accessibility),可以較為有效地識(shí)別蛋白質(zhì)活性位點(diǎn)氨基酸,在包含178個(gè)典型蛋白質(zhì)的數(shù)據(jù)集中正確率達(dá)到70%[9].

    目前已有一些分析蛋白質(zhì)殘基相互作用網(wǎng)絡(luò)的工具.例如,AMINONET可計(jì)算疏水、親水或帶電氨基酸組成網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)鋵傩訹12];RING可構(gòu)建殘基相互作用網(wǎng)絡(luò),并通過(guò)Cytoscape[13]計(jì)算網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)湫再|(zhì)[14-15];NAPS[16]可分析蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)邊和節(jié)點(diǎn)的各種中心度性質(zhì),查找兩個(gè)節(jié)點(diǎn)的最短路徑,k連通子網(wǎng)等.然而,現(xiàn)有的蛋白質(zhì)殘基相互作用網(wǎng)絡(luò)分析工具易用性較差,且網(wǎng)站訪問較不穩(wěn)定.例如,AMINONET需要在Java環(huán)境下運(yùn)行,RING則需要將結(jié)果導(dǎo)出到Cytoscape進(jìn)行分析,而Cytoscape本身也需要在Java環(huán)境下運(yùn)行,需要依賴其它軟件和環(huán)境,使用不方便.另一方面,隨著人類基因組計(jì)劃的完成,蛋白組學(xué)迅猛發(fā)展,大量的疾病相關(guān)基因被發(fā)現(xiàn),藥物作用的靶標(biāo)分子急劇增加,現(xiàn)有方法缺乏對(duì)蛋白質(zhì)結(jié)合口袋的分析,極大限制了殘基相互作用網(wǎng)絡(luò)方法的應(yīng)用范圍[17].因此,亟需易用性較強(qiáng)并可分析結(jié)合口袋的蛋白質(zhì)殘基相互作用網(wǎng)絡(luò)模型.

    本文建立了基于D3[18]和NGL Viewer[19]的蛋白質(zhì)分析平臺(tái).用戶僅需提交蛋白質(zhì)的PDB結(jié)構(gòu)信息,既可快速搭建蛋白質(zhì)殘基相互作用網(wǎng)絡(luò),計(jì)算網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)湫再|(zhì),實(shí)現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)的可視化,并結(jié)合DogSiteScorer計(jì)算的結(jié)合口袋信息計(jì)算它們的拓?fù)湫再|(zhì),對(duì)理解蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)、生物學(xué)功能和相關(guān)藥物設(shè)計(jì)有重要的意義.

    1 算法

    1.1 蛋白質(zhì)殘基相互作用網(wǎng)絡(luò)

    本文用蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)信息構(gòu)建蛋白質(zhì)殘基相互作用網(wǎng)絡(luò).網(wǎng)絡(luò)由節(jié)點(diǎn)和邊兩部分組成:蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)中的氨基酸為網(wǎng)絡(luò)中的節(jié)點(diǎn).蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)統(tǒng)計(jì)分析表明,不相鄰的氨基酸之間主要有兩個(gè)距離分布的峰值.第一個(gè)距離峰值為0.3~0.5 nm,主要是氫鍵等短程相互作用;第二個(gè)距離峰值為0.7~0.8 nm,主要為靜電等長(zhǎng)程相互作用[20].因此,蛋白質(zhì)相互作用研究大多數(shù)以0.8 nm作為距離截?cái)?,如果兩氨基酸間任一對(duì)原子的距離小于0.8 nm則定義該氨基酸—氨基酸形成網(wǎng)絡(luò)的邊.

    1.2 網(wǎng)絡(luò)特征計(jì)算

    本文提供了3類網(wǎng)絡(luò)特征的計(jì)算,分別為度中心度,接近中心度和中介中心度,具體的計(jì)算公式如表1所示.度中心度直觀上反映了一個(gè)節(jié)點(diǎn)在網(wǎng)絡(luò)中的重要程度,定義為與該節(jié)點(diǎn)連接的邊的數(shù)目;接近中心度描述了網(wǎng)絡(luò)中的節(jié)點(diǎn)通過(guò)網(wǎng)絡(luò)到達(dá)其它節(jié)點(diǎn)的難易程度,數(shù)值為該節(jié)點(diǎn)到其它所有能到達(dá)節(jié)點(diǎn)的平均距離的倒數(shù),反映了該節(jié)點(diǎn)對(duì)其它節(jié)點(diǎn)施加影響的能力;中介中心度描述了節(jié)點(diǎn)在整個(gè)網(wǎng)絡(luò)中的作用和影響力,定義為網(wǎng)絡(luò)中所有最短路徑經(jīng)過(guò)該節(jié)點(diǎn)的數(shù)量[21].

    表1 3種centrality的定義Tab.1 The definitions of 3 kinds of centrality

    1.3 網(wǎng)站服務(wù)的基本框架

    蛋白質(zhì)殘基相互作用網(wǎng)絡(luò)服務(wù)用到了HTML、Javascript、PHP、MATLAB等語(yǔ)言以及D3.js、NGL.js等Javascript庫(kù),基本框架如圖1所示.

    主要流程為:

    1) 服務(wù)器端調(diào)用FileRead.php,將臨時(shí)文件傳入到服務(wù)器的Inputs文件夾,對(duì)文件解壓.

    2) 調(diào)用Matlab編寫的可執(zhí)行程序,讀取pdb文件中的數(shù)據(jù),生成每個(gè)殘基的3種centrality數(shù)據(jù),具體為(流程圖見圖1(b)):①將pdb文件中的蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為殘基網(wǎng)絡(luò)的鄰接矩陣,若其中兩個(gè)殘基不相鄰且存在一對(duì)原子距離小于0.8 nm則定義為相鄰.②按照1.2中centrality的定義計(jì)算出每個(gè)殘基的3種centrality值.

    3) 清空Inputs文件夾,以便再次傳入數(shù)據(jù).將得到的每個(gè)殘基的centrality值及殘基之間的連接信息寫入Outputs文件夾中的centrality.json文件,生成3種centrality的直方圖,折線圖,散點(diǎn)圖.

    4) 瀏覽器加載centrality.json文件,默認(rèn)以closeness的倍數(shù)為節(jié)點(diǎn)的半徑繪制所上傳蛋白質(zhì)的力導(dǎo)向圖,并調(diào)用NGL Viewer顯示蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu),顯示3種centrality的直方圖,折線圖,散點(diǎn)圖.

    1.4 D3和NGL Viewer的實(shí)現(xiàn)

    D3是一個(gè)基于web標(biāo)準(zhǔn)的JavaScript可視化庫(kù),D3可以借助SVG,Canvas以及HTML將數(shù)據(jù)生動(dòng)的展現(xiàn)出來(lái)[18].使用基于D3的力導(dǎo)向算法(Forced-Directed Algorithm)的相關(guān)API來(lái)實(shí)現(xiàn)可視化網(wǎng)絡(luò).力導(dǎo)向算法是Eades于1984年提出的一種布點(diǎn)作圖算法[22],其基本思想為將網(wǎng)絡(luò)看成一個(gè)頂點(diǎn)為鋼環(huán)、邊為彈簧的物理系統(tǒng),系統(tǒng)被賦予某個(gè)初始狀態(tài)后,彈簧彈力的作用使鋼環(huán)運(yùn)動(dòng),直到系統(tǒng)總能量達(dá)到最小值時(shí)停止.通過(guò)改進(jìn)力學(xué)模型可以得到不同的算法,并實(shí)現(xiàn)以下3點(diǎn):1)節(jié)點(diǎn)分布均勻;2)邊交叉最小化;3)具有對(duì)稱性[23].此外,還通過(guò)添加tick事件來(lái)不斷更新圖形系統(tǒng),實(shí)現(xiàn)動(dòng)態(tài)的推拽效果.

    NGL Viewer是實(shí)現(xiàn)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)可視化的Web應(yīng)用程序,用戶可上傳并顯示蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu),不受第三方插件(如Flash和Java小程序)的影響.NGL Viewer支持常見的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)文件格式(如pdb、mmcif)和各種分子表示(例如cartoon、spacefill、licorice、surface).此外,NGL Viewer可嵌入到網(wǎng)站中實(shí)現(xiàn)可視化.

    2 結(jié)果分析

    2.1 蛋白質(zhì)殘基相互作用網(wǎng)絡(luò)在線服務(wù)的主要功能

    研究表明,蛋白質(zhì)殘基相互作用網(wǎng)絡(luò)呈現(xiàn)小世界網(wǎng)絡(luò)特征[8,24],力導(dǎo)向圖在小世界網(wǎng)絡(luò)中有良好的可視化效果[25-26].力導(dǎo)向圖易于理解和實(shí)現(xiàn),可以畫出相當(dāng)優(yōu)美的圖形布局,充分展現(xiàn)出圖的整體結(jié)構(gòu)及其自同構(gòu)特征[26].因此,基于力導(dǎo)向的可視化算法可以較好的描繪蛋白質(zhì)殘基相互作用網(wǎng)絡(luò).圖2為細(xì)胞周期蛋白依賴激酶2(CDK2,PDB code:1fin,A鏈)前100個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì)殘基相互作用網(wǎng)絡(luò),其中不同的5種顏色分別對(duì)應(yīng)5個(gè)不同的口袋,黑色為默認(rèn)顏色,表示不參與口袋的形成,右側(cè)顯示為該蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu).

    圖2 細(xì)胞周期蛋白依賴激酶A鏈前100個(gè)氨基酸的力導(dǎo)向圖Fig.2 Force-directed graph of top 100 amino acid of CDK2

    網(wǎng)站的主要功能有以下幾個(gè)方面.

    1) 當(dāng)光標(biāo)浮在節(jié)點(diǎn)上方時(shí),顯示該節(jié)點(diǎn)的編號(hào),closeness centrality,betweenness centrality,degree centrality,所在口袋編號(hào)(可能同時(shí)屬于多個(gè)口袋);

    2) 按照各centrality值高低搜索對(duì)應(yīng)殘基并染色;

    3) 搜索某個(gè)口袋的所有殘基并染色,觀察其在網(wǎng)絡(luò)中的分布;

    4) 列出各個(gè)口袋的各平均centrality值;

    5) 利用NGL Viewer顯示蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu),并根據(jù)計(jì)算的centrality分布將三維結(jié)構(gòu)染色;

    6) 由D3繪制的力導(dǎo)向圖具有拖拽功能,可以動(dòng)態(tài)顯示蛋白質(zhì)殘基相互作用網(wǎng)絡(luò);

    7) 作出各centrality的區(qū)間分布圖,centrality隨氨基酸索引的折線圖,不同centrality分別作橫縱坐標(biāo)的散點(diǎn)圖.

    2.2 蛋白質(zhì)殘基相互作用網(wǎng)絡(luò)在線服務(wù)的使用方法

    在線服務(wù)分為任務(wù)區(qū),演示區(qū)和教程區(qū),使用的主要步驟如下:

    1) 上傳蛋白質(zhì)PDB結(jié)構(gòu)文件,DoGSiteScorer(https://proteins.plus/#dogsite)計(jì)算得到的口袋結(jié)構(gòu)信息(壓縮為zip格式),提交任務(wù).

    2) 計(jì)算結(jié)果如圖3所示,主要分為兩個(gè)部分,區(qū)域I顯示蛋白質(zhì)的力導(dǎo)向圖,區(qū)域II顯示相應(yīng)的三維結(jié)構(gòu)圖,初始時(shí)默認(rèn)染色第一個(gè)口袋.此時(shí),有兩種染色功能可供選擇:①根據(jù)centrality值的大小染色,centrality有closeness centrality、betweenness centrality、degree centrality三種,可在區(qū)域I下拉列表中選擇.在文本框中輸入整數(shù)m(下標(biāo)從0開始)與n,點(diǎn)擊color后突出顯示排名在m與n之間的殘基,將鼠標(biāo)懸停在某個(gè)節(jié)點(diǎn)的上方,可以查看該節(jié)點(diǎn)對(duì)應(yīng)殘基的序號(hào),各centrality值以及該氨基酸所在的口袋編號(hào).②根據(jù)口袋染色,數(shù)據(jù)加載完成后,會(huì)自動(dòng)生成與上傳口袋數(shù)相同的復(fù)選框按鈕,選擇要染色的口袋,點(diǎn)擊color,選中的口袋的所有氨基酸將依口袋的不同被染成不同的顏色.當(dāng)上傳蛋白質(zhì)的殘基數(shù)目較多時(shí)(例如大于300個(gè)),可滾動(dòng)鼠標(biāo)實(shí)現(xiàn)圖的縮放,縮放比例范圍為[0.5,2].區(qū)域II用于顯示蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)(提供Cartoon、Spacefill、Licorice、Surface 4種顯示方式)并根據(jù)計(jì)算的中心度值將其染色,將中心度值按照數(shù)值從大到小的順序進(jìn)行三等分,分別為高中心度值(顯示為紅色)、中中心度值(顯示為綠色)以及低中心度值(顯示為藍(lán)色),用戶可以在下拉列表中選擇不同類型的中心度進(jìn)行染色.在區(qū)域I與區(qū)域II的下方,分別顯示3種中心度的區(qū)間分布圖(橫坐標(biāo)為相應(yīng)中心度的區(qū)間取值范圍,縱坐標(biāo)為氨基酸中心度取值在該范圍內(nèi)的數(shù)目)、中心度值隨殘基序號(hào)的折線圖,不同中心度分別為橫縱坐標(biāo)的散點(diǎn)圖.

    3) 點(diǎn)擊Download區(qū)域的json、jpeg文件可以打開或者下載相應(yīng)文件.

    利用力導(dǎo)向圖可以更加深入和直觀的了解蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu),挖掘有用的信息.

    圖3 頁(yè)面主體功能區(qū)Fig.3 Main body of the resulting page

    2.3 蛋白質(zhì)殘基相互作用網(wǎng)絡(luò)的網(wǎng)絡(luò)特征計(jì)算

    以計(jì)算p38alpha c162s突變體(PDB code:1r3c)的closeness為例,上傳蛋白質(zhì)PDB結(jié)構(gòu)文件及DogSiteScorer網(wǎng)站計(jì)算的口袋結(jié)構(gòu)信息并提交任務(wù)[27].在結(jié)果頁(yè)面,選擇圖3所示區(qū)域I底部的ByCentrality染色方案,右側(cè)下拉列表中選擇closeness選項(xiàng),在輸入框中輸入0,10(表示將closeness排名前10的氨基酸染成紅色),點(diǎn)擊Color,將光標(biāo)移到紅色節(jié)點(diǎn)上方顯示出殘基名稱、序號(hào)、centrality值及所在口袋編號(hào),所得結(jié)果如表2.其中P_0為ATP口袋,因而一半的殘基在ATP口袋,說(shuō)明了ATP口袋有較強(qiáng)的保守性.betweenness的計(jì)算結(jié)果如表3所示.

    可以看出closeness和degree近似服從正態(tài)分布,betweenness近似服從長(zhǎng)尾分布.進(jìn)一步,可下載centrality.json文件,找出betweenness最大的前10位,進(jìn)行細(xì)致的分析(如表3所示).圖5為p38alpha c162s突變體結(jié)構(gòu)(PDB code:1r3c)的cartoon圖,紅色部分為betweenness值排名前10的殘基,主要分布在ATP口袋周圍,說(shuō)明ATP口袋中的殘基對(duì)蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)有較大的影響.值可預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)的結(jié)合位點(diǎn)氨基酸.

    表2 1r3c中closeness值Top 10對(duì)應(yīng)的氨基酸Tab.2 Top 10 amino acid by closeness of 1r3c

    表3 1r3c中betweenness值Top 10對(duì)應(yīng)的氨基酸Tab.3 Top 10 amino acid by betweenness of 1r3c

    網(wǎng)絡(luò)特征closeness centrality,betweenness centrality和degree centrality的分布規(guī)律如圖4所示.

    圖4 centrality的分布規(guī)律Fig.4 The distribution of 3 kinds of centrality

    圖5 p38alpha c162s突變體的結(jié)構(gòu)(PDB code:1r3c)Fig.5 The cartoon presentation of 1r3c

    2.4 利用closeness識(shí)別關(guān)鍵氨基酸

    研究表明,蛋白質(zhì)的活性位點(diǎn),配體結(jié)合位點(diǎn),進(jìn)化保守殘基的closeness值大多較高[28].因此,根據(jù)蛋白質(zhì)殘基相互作用網(wǎng)絡(luò)中節(jié)點(diǎn)的closeness以枯草桿菌蛋白酶為例(PDB code:1bh6),圖6為枯草桿菌蛋白酶三維結(jié)構(gòu)中網(wǎng)絡(luò)拓?fù)湫再|(zhì)的closeness分布.將closeness值按照數(shù)值從大到小的順序進(jìn)行三等分,紅色表示closeness值較高的殘基,綠色表示closeness值中等的殘基,藍(lán)色表示closeness值較低的殘基.結(jié)果表明,枯草桿菌蛋白酶表面closeness值較高的殘基大多數(shù)分布在小分子的結(jié)合位點(diǎn)區(qū)域.

    圖6 枯草桿菌蛋白酶(1bh6)closeness分布圖Fig.6 The distribution of closeness of subtilisin(PDB code:1bh6)

    2.5 基于betweenness識(shí)別蛋白質(zhì)折疊過(guò)渡態(tài)系綜中的關(guān)鍵氨基酸[8]

    研究表明,蛋白質(zhì)殘基相互作用網(wǎng)絡(luò)不同于隨機(jī)網(wǎng)絡(luò)與規(guī)則網(wǎng)絡(luò),具有處于兩者之間的小世界網(wǎng)絡(luò)的特性,即具有較大的聚類系數(shù)和較小的平均最短路徑[5].因此,利用網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)的betweenness可以有效識(shí)別蛋白質(zhì)折疊過(guò)程中過(guò)渡態(tài)系綜的關(guān)鍵殘基.Vendruscolo等[29]通過(guò)實(shí)驗(yàn)確定了酰磷酸酶(PDB code:1aps)折疊過(guò)程中的關(guān)鍵殘基,具體為TYR11、PRO54、PHE94.圖7為酰磷酸酶殘基相互作用網(wǎng)絡(luò)的betweenness數(shù)值分布,TYR11和PHE94的betweenness較高.

    圖7 1aps蛋白的betweenness值隨殘基序列的分布Fig.7 The distribution of betweenness of protein 1aps(pdb code:1aps )

    3 總結(jié)與展望

    蛋白質(zhì)殘基相互作用網(wǎng)絡(luò)模型為研究蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)與功能的關(guān)系提供了嶄新的視角.網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)中的接近中心度、中介中心度等性質(zhì),反映了單個(gè)氨基酸與蛋白質(zhì)整體結(jié)構(gòu)的關(guān)系[9].該方法在蛋白質(zhì)穩(wěn)定性,蛋白質(zhì)折疊動(dòng)力學(xué),控制酶活性和變構(gòu)調(diào)節(jié),信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等方面取得了一系列成果.

    本文利用D3.js,HTML,PHP,Javascript,MATLAB和NGL Viewer等程序模塊搭建了蛋白質(zhì)殘基相互作用網(wǎng)絡(luò)在線服務(wù)及可視化分析平臺(tái).用戶可以利用蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)信息搭建網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu),并計(jì)算接近中心度等網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)信息.長(zhǎng)度約300個(gè)氨基酸的中等大小蛋白質(zhì),計(jì)算速度約為30 s.另外,該分析平臺(tái)還可分析蛋白質(zhì)的結(jié)合口袋特征,有較強(qiáng)的可擴(kuò)展性,可添加網(wǎng)絡(luò)最短路徑,k個(gè)節(jié)點(diǎn)的極大完全子圖(k-clique)等模塊單元.結(jié)果表明,蛋白質(zhì)殘基相互作用網(wǎng)絡(luò)在線服務(wù)及可視化分析平臺(tái)對(duì)理解蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu),調(diào)控功能和藥物設(shè)計(jì)的相關(guān)研究有重要的幫助.

    猜你喜歡
    殘基口袋可視化
    基于CiteSpace的足三里穴研究可視化分析
    基于各向異性網(wǎng)絡(luò)模型研究δ阿片受體的動(dòng)力學(xué)與關(guān)鍵殘基*
    基于Power BI的油田注水運(yùn)行動(dòng)態(tài)分析與可視化展示
    云南化工(2021年8期)2021-12-21 06:37:54
    “殘基片段和排列組合法”在書寫限制條件的同分異構(gòu)體中的應(yīng)用
    浪漫口袋
    智族GQ(2020年6期)2020-08-19 12:56:39
    基于CGAL和OpenGL的海底地形三維可視化
    “融評(píng)”:黨媒評(píng)論的可視化創(chuàng)新
    文學(xué)少年(原創(chuàng)兒童文學(xué))(2019年5期)2019-05-23 09:51:44
    借口袋
    會(huì)喝酒的大口袋
    国产成人午夜福利电影在线观看| 中文字幕免费在线视频6| 乱码一卡2卡4卡精品| 特级一级黄色大片| 蜜臀久久99精品久久宅男| 色吧在线观看| 一区二区三区免费毛片| 日本三级黄在线观看| 亚洲最大成人中文| 看非洲黑人一级黄片| 激情 狠狠 欧美| 国产精品一区www在线观看| 亚洲人成网站高清观看| 国产免费一级a男人的天堂| 九九久久精品国产亚洲av麻豆| 国产高清国产精品国产三级 | 国产淫片久久久久久久久| 国产日韩欧美亚洲二区| 大话2 男鬼变身卡| 中文精品一卡2卡3卡4更新| 一二三四中文在线观看免费高清| 亚洲图色成人| 国产白丝娇喘喷水9色精品| 哪个播放器可以免费观看大片| 青春草亚洲视频在线观看| 亚洲成人久久爱视频| 夜夜爽夜夜爽视频| 精品人妻偷拍中文字幕| 久久ye,这里只有精品| 亚洲欧美一区二区三区国产| 中文资源天堂在线| 日本午夜av视频| 偷拍熟女少妇极品色| 午夜激情福利司机影院| 国产毛片在线视频| 精品人妻视频免费看| 久久影院123| 亚洲精品第二区| 另类亚洲欧美激情| 黄片无遮挡物在线观看| 欧美性感艳星| 特大巨黑吊av在线直播| 夫妻性生交免费视频一级片| 黑人高潮一二区| 男插女下体视频免费在线播放| 极品少妇高潮喷水抽搐| av在线蜜桃| 国产男人的电影天堂91| 在线免费观看不下载黄p国产| 成人欧美大片| 国产精品福利在线免费观看| 久久精品久久精品一区二区三区| 亚洲精品中文字幕在线视频 | 亚洲精品456在线播放app| 国产伦在线观看视频一区| 亚州av有码| 久久综合国产亚洲精品| 日韩av免费高清视频| 搡女人真爽免费视频火全软件| 噜噜噜噜噜久久久久久91| 久久韩国三级中文字幕| 亚洲最大成人手机在线| 韩国av在线不卡| 亚洲天堂国产精品一区在线| 99re6热这里在线精品视频| 亚洲av二区三区四区| 国产女主播在线喷水免费视频网站| 深夜a级毛片| 亚洲精品色激情综合| 久久人人爽av亚洲精品天堂 | 国产成人a∨麻豆精品| 亚洲欧美一区二区三区国产| 99久久人妻综合| 免费看不卡的av| 国产高清不卡午夜福利| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 亚洲精品乱久久久久久| 欧美xxxx性猛交bbbb| 国产午夜精品一二区理论片| eeuss影院久久| 91久久精品国产一区二区成人| 熟妇人妻不卡中文字幕| 插逼视频在线观看| 日韩强制内射视频| 九九爱精品视频在线观看| 免费av不卡在线播放| 日韩大片免费观看网站| 国产精品熟女久久久久浪| 黄色欧美视频在线观看| 男人舔奶头视频| 在线观看国产h片| 国产精品一二三区在线看| 高清视频免费观看一区二区| 亚洲国产av新网站| 久久久久精品性色| 内射极品少妇av片p| eeuss影院久久| 欧美成人a在线观看| av黄色大香蕉| 寂寞人妻少妇视频99o| 日本猛色少妇xxxxx猛交久久| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 18+在线观看网站| av播播在线观看一区| 精品少妇久久久久久888优播| 国产精品一二三区在线看| 亚洲在久久综合| 精品国产三级普通话版| 午夜福利视频1000在线观看| 欧美日本视频| 精品久久久久久电影网| 国内精品宾馆在线| 少妇的逼水好多| 蜜臀久久99精品久久宅男| 青青草视频在线视频观看| 久久久久久久大尺度免费视频| 精品酒店卫生间| 久久久成人免费电影| 一级毛片我不卡| 国产色婷婷99| 欧美日韩在线观看h| 久久97久久精品| 精品亚洲乱码少妇综合久久| 久久热精品热| av在线播放精品| 亚洲国产精品国产精品| 国产永久视频网站| 卡戴珊不雅视频在线播放| 高清在线视频一区二区三区| 亚洲精品视频女| 在线观看美女被高潮喷水网站| 特大巨黑吊av在线直播| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频 | 免费看av在线观看网站| 亚洲色图av天堂| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片 精品乱码久久久久久99久播 | 女人久久www免费人成看片| 久久久久久伊人网av| 精品一区二区三区视频在线| 日本熟妇午夜| 亚洲av福利一区| 亚洲欧美日韩另类电影网站 | 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 国产一区二区亚洲精品在线观看| 国产精品国产三级国产专区5o| 亚洲最大成人中文| 国产精品三级大全| 亚洲美女搞黄在线观看| 亚洲激情五月婷婷啪啪| 欧美成人一区二区免费高清观看| 国产在线男女| 一区二区av电影网| 久久精品夜色国产| 欧美日韩综合久久久久久| 欧美精品国产亚洲| 国产乱来视频区| 看免费成人av毛片| 精品久久国产蜜桃| 国产久久久一区二区三区| 国产精品一区二区性色av| av在线天堂中文字幕| 久久久久久久国产电影| 在线观看av片永久免费下载| 69人妻影院| 国产亚洲av片在线观看秒播厂| 国产成人精品久久久久久| 99热国产这里只有精品6| 日本免费在线观看一区| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站| 在线观看一区二区三区| 女人十人毛片免费观看3o分钟| 午夜激情久久久久久久| 亚洲,欧美,日韩| 国产永久视频网站| 爱豆传媒免费全集在线观看| 久久6这里有精品| 国产高清三级在线| 亚洲熟女精品中文字幕| 国产精品久久久久久精品电影小说 | 免费观看的影片在线观看| 97超碰精品成人国产| 视频区图区小说| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频 | 免费观看的影片在线观看| 99热6这里只有精品| 最近最新中文字幕大全电影3| 全区人妻精品视频| 97超视频在线观看视频| 王馨瑶露胸无遮挡在线观看| 国模一区二区三区四区视频| 亚洲av在线观看美女高潮| 国产毛片a区久久久久| 天堂俺去俺来也www色官网| 中文在线观看免费www的网站| 在线a可以看的网站| 搡女人真爽免费视频火全软件| 91在线精品国自产拍蜜月| 热re99久久精品国产66热6| 日日摸夜夜添夜夜添av毛片| 日日啪夜夜撸| 亚洲最大成人av| 99热6这里只有精品| 在线播放无遮挡| 神马国产精品三级电影在线观看| 少妇的逼好多水| 亚洲最大成人手机在线| 在线观看一区二区三区激情| 午夜福利在线观看免费完整高清在| 中国三级夫妇交换| 性色avwww在线观看| 乱码一卡2卡4卡精品| 中文天堂在线官网| 男插女下体视频免费在线播放| 国产精品不卡视频一区二区| av又黄又爽大尺度在线免费看| 超碰97精品在线观看| 免费观看在线日韩| 69人妻影院| 成人一区二区视频在线观看| 免费av毛片视频| 久久精品夜色国产| 三级国产精品欧美在线观看| 欧美成人一区二区免费高清观看| 亚洲最大成人中文| 舔av片在线| 老女人水多毛片| 2021天堂中文幕一二区在线观| 国产在视频线精品| 三级经典国产精品| 综合色丁香网| 亚洲在线观看片| 久久精品国产自在天天线| 精品人妻熟女av久视频| 亚洲欧美一区二区三区黑人 | 欧美少妇被猛烈插入视频| av线在线观看网站| 久久国产乱子免费精品| 秋霞在线观看毛片| 国产老妇女一区| 在线观看美女被高潮喷水网站| 国产日韩欧美在线精品| 黄片wwwwww| 51国产日韩欧美| 国产高清不卡午夜福利| 女人十人毛片免费观看3o分钟| 秋霞伦理黄片| 精品一区二区免费观看| 国产v大片淫在线免费观看| 亚洲精品aⅴ在线观看| 国产成人免费无遮挡视频| a级一级毛片免费在线观看| 国产精品久久久久久精品电影| 啦啦啦啦在线视频资源| 亚洲精品自拍成人| 成年人午夜在线观看视频| 国产精品一区二区三区四区免费观看| 在线观看国产h片| 亚洲在线观看片| 日韩不卡一区二区三区视频在线| 最近手机中文字幕大全| 美女被艹到高潮喷水动态| 久久久久久久久久成人| 欧美极品一区二区三区四区| 日日啪夜夜爽| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 国产亚洲91精品色在线| 亚洲精品日本国产第一区| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 欧美日韩在线观看h| 美女cb高潮喷水在线观看| 欧美日本视频| 亚洲欧美成人综合另类久久久| 老司机影院成人| 国产探花极品一区二区| 3wmmmm亚洲av在线观看| a级毛片免费高清观看在线播放| 在线免费观看不下载黄p国产| 久久久久久久久久久免费av| 亚洲国产高清在线一区二区三| 男女国产视频网站| 一级av片app| 国产毛片a区久久久久| 美女国产视频在线观看| 国产精品久久久久久精品电影小说 | 哪个播放器可以免费观看大片| 啦啦啦在线观看免费高清www| 亚洲综合精品二区| 女的被弄到高潮叫床怎么办| 国产精品一区二区三区四区免费观看| 久久久成人免费电影| 日本一二三区视频观看| 午夜精品一区二区三区免费看| 人妻夜夜爽99麻豆av| 国产精品三级大全| 午夜激情福利司机影院| 人妻一区二区av| 黄片wwwwww| 成人无遮挡网站| 成人美女网站在线观看视频| 久久热精品热| av在线天堂中文字幕| 欧美日韩亚洲高清精品| 久久99蜜桃精品久久| 亚洲四区av| 日韩,欧美,国产一区二区三区| av一本久久久久| 久久久a久久爽久久v久久| 少妇丰满av| 人妻系列 视频| 亚洲欧美精品自产自拍| 婷婷色综合www| 一个人看视频在线观看www免费| 有码 亚洲区| 老女人水多毛片| 日韩精品有码人妻一区| 国产v大片淫在线免费观看| 在线观看av片永久免费下载| 五月天丁香电影| 色网站视频免费| 国产av国产精品国产| 国产精品不卡视频一区二区| 日韩av免费高清视频| 老师上课跳d突然被开到最大视频| 少妇丰满av| 国产精品久久久久久精品古装| 午夜福利高清视频| 亚洲婷婷狠狠爱综合网| 成年女人在线观看亚洲视频 | 日韩一区二区视频免费看| 22中文网久久字幕| 久久精品综合一区二区三区| 狠狠精品人妻久久久久久综合| 国产熟女欧美一区二区| 久久精品综合一区二区三区| 91精品国产九色| 天堂中文最新版在线下载 | 免费看日本二区| 干丝袜人妻中文字幕| 人妻制服诱惑在线中文字幕| 日韩大片免费观看网站| 国产精品一二三区在线看| 黄色日韩在线| 一区二区三区四区激情视频| 伦理电影大哥的女人| 欧美激情在线99| 国产探花极品一区二区| 久久6这里有精品| 久久鲁丝午夜福利片| 日本av手机在线免费观看| 尾随美女入室| 午夜免费鲁丝| 99久久九九国产精品国产免费| 一区二区三区四区激情视频| 网址你懂的国产日韩在线| 日日摸夜夜添夜夜爱| 国产成人freesex在线| 欧美一区二区亚洲| 欧美激情国产日韩精品一区| 国产av国产精品国产| 亚洲欧美日韩东京热| 欧美日韩视频高清一区二区三区二| 日日摸夜夜添夜夜添av毛片| 色视频在线一区二区三区| 99re6热这里在线精品视频| 一级毛片久久久久久久久女| 国产乱来视频区| 日韩一本色道免费dvd| 亚洲成人久久爱视频| 亚洲av欧美aⅴ国产| 国产人妻一区二区三区在| 亚洲av欧美aⅴ国产| 国产人妻一区二区三区在| 国产成人精品久久久久久| 一区二区三区四区激情视频| 国产成人午夜福利电影在线观看| 一级毛片aaaaaa免费看小| 中文天堂在线官网| 免费观看无遮挡的男女| 天堂网av新在线| 少妇人妻 视频| 精品人妻熟女av久视频| 国产高清不卡午夜福利| 嫩草影院新地址| 国产在线男女| 国产伦精品一区二区三区视频9| 中文乱码字字幕精品一区二区三区| 久久久欧美国产精品| 最新中文字幕久久久久| 在线亚洲精品国产二区图片欧美 | 日韩一区二区三区影片| 日韩欧美精品v在线| 干丝袜人妻中文字幕| 成人黄色视频免费在线看| 特大巨黑吊av在线直播| 亚洲国产精品专区欧美| 日韩视频在线欧美| 亚洲最大成人av| 麻豆成人av视频| 黄色怎么调成土黄色| 黄色一级大片看看| 国产在视频线精品| 男的添女的下面高潮视频| 97精品久久久久久久久久精品| freevideosex欧美| 欧美日韩亚洲高清精品| 久久久久久伊人网av| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久| 久久人人爽人人爽人人片va| 97超碰精品成人国产| 少妇裸体淫交视频免费看高清| 国产欧美亚洲国产| 一区二区三区四区激情视频| 亚洲精品一二三| 日本猛色少妇xxxxx猛交久久| h日本视频在线播放| av一本久久久久| 午夜免费观看性视频| 国产精品秋霞免费鲁丝片| 久久久久国产精品人妻一区二区| 成人毛片60女人毛片免费| 97热精品久久久久久| 亚洲国产日韩一区二区| 亚洲av电影在线观看一区二区三区 | 久久精品国产a三级三级三级| 91aial.com中文字幕在线观看| 99热这里只有是精品在线观看| 久久精品人妻少妇| 五月天丁香电影| av.在线天堂| 天美传媒精品一区二区| 看黄色毛片网站| 2018国产大陆天天弄谢| 如何舔出高潮| 日日啪夜夜撸| 久久国内精品自在自线图片| 五月开心婷婷网| 在线观看美女被高潮喷水网站| 黄色欧美视频在线观看| 七月丁香在线播放| 中文字幕亚洲精品专区| 欧美亚洲 丝袜 人妻 在线| 亚洲欧美中文字幕日韩二区| 九九在线视频观看精品| 在线观看免费高清a一片| 特级一级黄色大片| 国产精品爽爽va在线观看网站| 男人添女人高潮全过程视频| 国产成人免费观看mmmm| 九九爱精品视频在线观看| 日本色播在线视频| 少妇熟女欧美另类| 午夜福利网站1000一区二区三区| 丰满少妇做爰视频| 51国产日韩欧美| 欧美日韩一区二区视频在线观看视频在线 | 国产乱人偷精品视频| 国产精品人妻久久久影院| 另类亚洲欧美激情| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放| 高清午夜精品一区二区三区| 午夜激情福利司机影院| 久久精品国产自在天天线| 国产 一区 欧美 日韩| 国产亚洲午夜精品一区二区久久 | 插阴视频在线观看视频| 男女边摸边吃奶| 免费看日本二区| www.色视频.com| 免费人成在线观看视频色| 听说在线观看完整版免费高清| 女人久久www免费人成看片| 国产亚洲精品久久久com| 中文字幕av成人在线电影| 免费看日本二区| 一级毛片 在线播放| 亚洲av中文字字幕乱码综合| 亚洲,一卡二卡三卡| 亚洲电影在线观看av| 久久精品夜色国产| 又大又黄又爽视频免费| 大又大粗又爽又黄少妇毛片口| 美女xxoo啪啪120秒动态图| h日本视频在线播放| 亚洲最大成人手机在线| 午夜福利在线观看免费完整高清在| 亚洲综合精品二区| 熟女人妻精品中文字幕| 国产精品.久久久| 久久精品久久精品一区二区三区| 久久久欧美国产精品| 精品久久国产蜜桃| 国产色婷婷99| 亚洲国产欧美在线一区| 久久久久久久亚洲中文字幕| 男女下面进入的视频免费午夜| 亚洲av不卡在线观看| 亚洲熟女精品中文字幕| 国产亚洲一区二区精品| 只有这里有精品99| 韩国av在线不卡| 国产精品国产三级专区第一集| 在线天堂最新版资源| 欧美成人一区二区免费高清观看| 三级经典国产精品| 最后的刺客免费高清国语| 亚洲精品自拍成人| 国产久久久一区二区三区| 国产成人福利小说| 九草在线视频观看| 国产精品久久久久久精品电影小说 | 国产成人精品久久久久久| 日本黄色片子视频| 一本色道久久久久久精品综合| 国产精品不卡视频一区二区| 一级毛片我不卡| 2022亚洲国产成人精品| 97在线人人人人妻| 中国国产av一级| 最近中文字幕2019免费版| 久久人人爽人人片av| 视频区图区小说| 国产欧美日韩精品一区二区| 色播亚洲综合网| 午夜福利高清视频| 九九爱精品视频在线观看| 男女边吃奶边做爰视频| 一个人看的www免费观看视频| 国产精品99久久99久久久不卡 | 亚洲人成网站在线观看播放| 亚洲高清免费不卡视频| 婷婷色麻豆天堂久久| 亚洲图色成人| 日韩强制内射视频| 美女脱内裤让男人舔精品视频| 人妻系列 视频| av免费在线看不卡| 欧美人与善性xxx| 亚洲最大成人手机在线| 97人妻精品一区二区三区麻豆| 精品久久久噜噜| 啦啦啦中文免费视频观看日本| 身体一侧抽搐| 国产欧美日韩一区二区三区在线 | 亚洲最大成人中文| 麻豆成人午夜福利视频| 亚洲欧洲国产日韩| 欧美高清成人免费视频www| 亚洲国产最新在线播放| 亚洲精品,欧美精品| 国产 一区 欧美 日韩| 一级毛片久久久久久久久女| 制服丝袜香蕉在线| 在线亚洲精品国产二区图片欧美 | 成人免费观看视频高清| 少妇 在线观看| 亚洲综合色惰| 欧美人与善性xxx| 老司机影院成人| 少妇丰满av| 亚洲人成网站在线观看播放| 一区二区三区乱码不卡18| 亚洲精品,欧美精品| 久久久久久久亚洲中文字幕| 69人妻影院| 午夜福利高清视频| 亚洲国产精品国产精品| 久久人人爽av亚洲精品天堂 | 麻豆国产97在线/欧美| 国产白丝娇喘喷水9色精品| 在线免费观看不下载黄p国产| av免费在线看不卡| 一个人看视频在线观看www免费| 亚洲国产色片| 亚洲国产av新网站| 日日摸夜夜添夜夜添av毛片| 亚洲av免费高清在线观看| 欧美bdsm另类| 国产又色又爽无遮挡免| 高清欧美精品videossex| 免费观看a级毛片全部| 秋霞伦理黄片| 性色avwww在线观看| 97人妻精品一区二区三区麻豆| 久久这里有精品视频免费| 97热精品久久久久久| 国产精品无大码| 日韩视频在线欧美| 六月丁香七月| 国产精品成人在线| 午夜精品一区二区三区免费看| 女人十人毛片免费观看3o分钟| 亚洲精品视频女| 日日啪夜夜爽| 日本av手机在线免费观看| 在线观看av片永久免费下载| 国产大屁股一区二区在线视频| 久久精品久久精品一区二区三区| 男女啪啪激烈高潮av片| av在线老鸭窝| 91在线精品国自产拍蜜月| 亚洲精品自拍成人| 亚洲人成网站高清观看| 一个人观看的视频www高清免费观看| 亚洲精品亚洲一区二区| 99热这里只有是精品50| 91精品伊人久久大香线蕉| 国产精品国产三级专区第一集| 午夜精品一区二区三区免费看| 六月丁香七月| 少妇人妻一区二区三区视频| 可以在线观看毛片的网站| 性色avwww在线观看| 少妇被粗大猛烈的视频| 91精品一卡2卡3卡4卡| 国产淫片久久久久久久久|