n-3多不飽和脂肪酸的抗炎作用和2型糖尿病

孫桂菊，柳和春，許登峰，陸怡霏

·營養(yǎng)健康促進(jìn)·

n-3多不飽和脂肪酸的抗炎作用和2型糖尿病

孫桂菊，柳和春，許登峰，陸怡霏

東南大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，南京，210009。

眾多研究表明，n-3多不飽和脂肪酸（n-3PUFA）具有抗炎作用，同時也與2型糖尿?。═2DM）的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。本文對n-3PUFA通過抗炎作用改善T2DM的作用進(jìn)行了闡述，為n-3PUFA在T2DM預(yù)防和治療中的應(yīng)用提供科學(xué)依據(jù)。

n-3多不飽和脂肪酸；炎癥因子；2型糖尿病

糖尿病已成為威脅人類健康最重要的慢性非傳染性疾病之一。2019年國際糖尿病聯(lián)盟數(shù)據(jù)顯示，全球20~79歲糖尿病患者總數(shù)達(dá)4.63億，占該年齡段人口總數(shù)的9.3%；我國20~79歲糖尿病患者總數(shù)為1.16億[1]。2013年涉及我國31個省級行政單位的研究顯示，糖尿病患病率在5.4%~ 22.1%，北部地區(qū)患病率高，西部和南部地區(qū)患病率低[2]?！吨袊用駹I養(yǎng)與慢性病狀況報告（2015年）》顯示，2012年我國18歲及以上居民糖尿病患病率為9.7%[3]，其中，江蘇省18歲以上居民糖尿病患病率為8.9%[4]。南京市成人糖尿病患病率是7.4%，隨著年齡的增加，糖尿病的患病率有明顯增高的趨勢，60歲以上人群糖尿病患病率達(dá)19.8%[5]。心血管疾?。╟ardiovascular disease，CVD）是糖尿病患者特別是2型糖尿病患者死亡的主要原因，成年糖尿病病人的CVD發(fā)病風(fēng)險高出無糖尿病人群2~4倍[6]。研究表明，n-3多不飽和脂肪酸（N-3 polyunsturated fatty acid，n-3 PUFA）與2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）和炎癥均有關(guān)系，尤其炎癥水平在慢性病發(fā)生發(fā)展中的作用近年來成為醫(yī)學(xué)的研究熱點，但動物試驗和體外試驗研究較多。下面就n-3 PUFA的抗炎作用及其在T2DM發(fā)生發(fā)展中作用的人群研究資料進(jìn)行分析和闡述。

1 n-3 PUFA在體內(nèi)的代謝轉(zhuǎn)化及產(chǎn)物

膳食中n-3 PUFA來源分為動物性來源和植物性來源。動物性來源主要為海產(chǎn)品，以二十碳五烯酸（eicosapentaenoic acid，EPA）和二十二碳六烯酸（docosahexenoic acid，DHA）為代表，植物性來源主要為亞麻籽油、紫蘇油等，以-亞麻酸（Alpha-linolenic acid，ALA）為代表。n-3和n-6 PUFAs在生物體內(nèi)都發(fā)揮重要作用，這兩族PUFA在功能上相互協(xié)調(diào)制約，共同調(diào)節(jié)生物體的生命活動。如圖1所示，n-6 PUFA的母體是亞油酸（linoleic acid，LA），由它可衍生出γ-亞麻酸（γ-linolenic acid，GLA）、花生四烯酸（arachidonic acid，AA）等；n-3 PUFA的母體是ALA，可轉(zhuǎn)化成EPA、二十二碳五烯酸（docosapentaenoic acid，DPA）和DHA。Delta-5去飽和酶（D5D）和Delta-6去飽和酶（D6D）是由FADS1和FADS2基因編碼的，是n-3和n-6 PUFA代謝的共同關(guān)鍵酶[7]。n-6系列的AA可產(chǎn)生二十碳烷酸（PGE2、PGI2、TXB2和LTB4），n-3系列的EPA可產(chǎn)生二十碳烷酸（PGE3、PGI3、TXB3和LTB5）。來自n-6 PUFAs的TXB2有強烈的血小板凝集和血管收縮作用，而來自n-3 PUFAs的TXB3則無血小板凝集作用，而且血管收縮作用極弱[8]；來自n-6 PUFA的LTB4是促白細(xì)胞趨吞噬、血小板凝集、增強血管通透性和促進(jìn)溶酶體酶釋放的重要炎性介質(zhì)，如腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）、白介素-6（interleukin 6，IL-6），而來自n-3 PUFA的LTB5在這些方面的作用則較LTB4小得多。另外，n-3 PUFA代謝過程中還產(chǎn)生具有抗炎作用的其他內(nèi)分泌素，如緩解因子、神經(jīng)保護(hù)因子[9]。盡管ALA可以在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成EPA和DHA，但是其轉(zhuǎn)化率非常低。所以人體必須攝入一定量含有EPA和DHA的食物（如魚油），才能達(dá)到最佳能量代謝比例。不同年齡和性別的ALA轉(zhuǎn)化率亦不相同。男性ALA轉(zhuǎn)化為EPA和DHA的轉(zhuǎn)化率分別為4%~8%和0%~4%。女性中的ALA轉(zhuǎn)化率較高，分別為21%和9.2%[10]。見圖1。

圖1 n-3和n-6 PUFAs代謝途徑

2 n-3 PUFA與2型糖尿病

在過去的幾十年間，盡管發(fā)表了不少關(guān)于膳食n-3 PUFA攝入與糖尿病發(fā)病風(fēng)險的研究，其結(jié)論仍存在爭議。研究結(jié)果一方面顯示n-3 PUFA可降低T2DM風(fēng)險，如日本[11]、新加坡華人[12]、中國上海女性隊列研究[13]均顯示攝入較多的魚類等海產(chǎn)品與T2DM發(fā)病風(fēng)險呈負(fù)相關(guān)。2019年我國的一項前瞻性隊列研究顯示n-3 PUFA攝入量低可能與較高的T2DM風(fēng)險有關(guān)[14]。隨機對照研究顯示，魚油對老年T2DM患者胰島素敏感性有改善作用[15]，且動物性來源（魚油）、植物性來源（紫蘇油）及動植物性來源（魚油+ALA）兼有的n-3 PUFA在改善T2DM合并血脂異常人群糖代謝方面均有作用[16]。另一方面研究顯示，n-3 PUFA與糖尿病發(fā)病風(fēng)險相互關(guān)系在不同種族人群中的研究不一致。2016年一項前瞻性隊列研究的meta分析顯示，在亞洲人群中，n-3 PUFA與糖尿病發(fā)病風(fēng)險呈負(fù)相關(guān)，在西方人群中則呈現(xiàn)正相關(guān)[17]。24項隊列以及病例對照研究也發(fā)現(xiàn)，亞洲人群攝入魚類和海洋性n-3 PUFA可降低T2DM發(fā)生風(fēng)險，攝入高劑量魚類和海洋性n-3 PUFA對西方人群則是危險因素[18]。

3 炎癥因子與n-3 PUFA

炎癥反應(yīng)的基本要素包括炎癥細(xì)胞（巨噬細(xì)胞、粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、血小板、內(nèi)皮細(xì)胞）、炎癥介質(zhì)（TNF、IL、PAF、LTs、PGs、粘附分子、自由基、溶酶體酶、蛋白酶、緩激肽、補體系統(tǒng)等）、靶細(xì)胞（器官或系統(tǒng)的實質(zhì)細(xì)胞、上皮細(xì)胞等）以及引起的效應(yīng)（微循環(huán)障礙和內(nèi)臟器官代謝功能和形態(tài)損傷、凝血功能紊亂、微血管微血栓形成等）。在炎癥過程中由細(xì)胞釋放或由體液產(chǎn)生的、參與或引起炎癥反應(yīng)的化學(xué)物質(zhì)稱為炎癥介質(zhì)（inflammatory mediators）。細(xì)胞因子（cytokine）是眾多炎性介質(zhì)的一部分。細(xì)胞因子是多種細(xì)胞所分泌的能調(diào)節(jié)細(xì)胞生長分化、調(diào)節(jié)免疫功能、參與炎癥發(fā)生、創(chuàng)傷愈合等具有生物活性的低分子量蛋白質(zhì)或多肽的總稱，包括白細(xì)胞介素（interleukins，ILs）、干擾素(interferon，IFN)、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）、集落刺激因子(colony- stimulating factor，CSF)、趨化因子（chemokines）、生長因子（growth factor，GF）[19]。細(xì)胞因子具有介導(dǎo)天然免疫、介導(dǎo)和調(diào)節(jié)特異性免疫應(yīng)答、誘導(dǎo)凋亡、刺激造血等功能，近年來與慢性非傳染性疾病的關(guān)系也引起了廣泛關(guān)注。體內(nèi)炎癥反應(yīng)的發(fā)生是促炎-抗炎因子的平衡的結(jié)果，如腫瘤壞死因子-α、干擾素-γ、白細(xì)胞介素-6、血栓素A2、白三烯、血小板活化因子及氧自由基、C反應(yīng)蛋白（C- reactive protein，CRP）、前列腺素等是促炎因子，而IL-4、IL-10、IL-13等，轉(zhuǎn)化生長因子-β1(TGF-β1)、脂聯(lián)素，抗氧化維生素等是抗炎因子。

膳食n-3 PUFA也能影響體內(nèi)的炎性水平，屬于抗炎因素。n-3 PUFA抗炎癥反應(yīng)的作用機制：一是n-3 PUFA富集于細(xì)胞膜，提高細(xì)胞膜EPA和DHA脂肪酸的比例，影響胞內(nèi)信號傳導(dǎo)，抑制炎癥相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子NF-kappa B的轉(zhuǎn)錄活性[20]，從而減少促炎性細(xì)胞因子TNF-alpha、IL-6和IL-8等的表達(dá)[21]；二是如前所述，n-3 PUFA可以抑制花生四烯酸類產(chǎn)生促炎癥調(diào)節(jié)作用的前列腺素（PGE2）和白三烯B4等；三是n-3 PUFA代謝生成具有消炎、止痛等生理活性的衍生物，如經(jīng)酶催化產(chǎn)生消退素（resolvins）和保護(hù)素（protectins），可刺激中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等分泌產(chǎn)生抗炎性細(xì)胞因子IL-4、IL-10、IL-13等，來減弱炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)機體炎癥水平。實驗研究證實，消散素和保護(hù)素在關(guān)節(jié)炎、結(jié)腸炎、哮喘、急性腎損傷等多種炎性疾病中發(fā)揮重要的抗炎作用[22-24]。Resolvin E1，resolvin D1和protectin D1能抑制浸潤性中性粒細(xì)胞的細(xì)胞遷移，從而減輕局部炎癥[24]。此外，resolvin D1和protectin D1還能抑制TNF-and IL-1的產(chǎn)生，從而減弱炎癥反應(yīng)[25]。

4 n-3 PUFA抗炎作用在改善T2DM中的作用

近年來，眾多研究表明，體內(nèi)高炎性水平與胰島素抵抗、T2DM、高脂血癥、動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）、CVD等有關(guān)，因此，n-3 PUFA可能影響T2DM的發(fā)生發(fā)展及合并AS和CVD的風(fēng)險。一項針對8項隨機對照研究的meta分析表明，接受n-3PUFA補充劑（無論EPA還是DHA）的T2DM患者的CRP水平明顯降低[26]。Bahreini等[27]的meta分析表明，補充n-3 PUFA或富含n-3 PUFA的食物干預(yù)均會增加T2DM患者中血清中脂聯(lián)素的水平，亞組分析表明對脂聯(lián)素的作用，干預(yù)時間≤8周者無影響，而干預(yù)時間>8周時，可以提高血脂聯(lián)素水平。脂聯(lián)素可以抑制腫瘤壞死因子的生成與釋放，具有一定的抗炎癥作用。這些發(fā)現(xiàn)支持了n-3 PUFA通過影響脂聯(lián)素水平發(fā)揮對T2DM患者的有益作用。另外，n-3 PUFA通過升高脂聯(lián)素水平，抑制促炎細(xì)胞因子和核因子-kB蛋白表達(dá)，進(jìn)一步改善胰島素代謝并減輕炎癥水平，從而起到抗AS作用[28]。2019年，一項meta分析發(fā)現(xiàn)，n-3 PUFA可以降低糖尿病和CVD患者的炎性生物標(biāo)志物，改善相關(guān)糖脂代謝相關(guān)指標(biāo)[29]。但也有研究表明，在長期存在、控制良好的T2DM和AS患者中，使用高劑量的n-3PUFA（每天1 g的EPA和1 g的DHA，干預(yù)3個月）進(jìn)行治療沒有改善凝血、代謝和炎癥狀態(tài)的作用。

事實上，n-3 PUFA作為膳食補充劑或保健食品在居民中的服用率在不斷上升。盡管n-3 PUFA的抗炎作用在改善T2DM中的作用已經(jīng)有一些人群研究報道，但仍需更大樣本量和更長研究周期的研究，以提供更多的科學(xué)證據(jù)。

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Anti-inflammatory Effect of N-3 Polyunsaturated Fatty Acids and Type 2 Diabetes Mellitus

Many studies have shown that N-3 polyunsaturated fatty acids (n-3PUFA) have anti-inflammatory effects and are also related to the occurrence and development of type 2 diabetes mellitus (T2DM). In this paper, the role of n-3PUFA in improving T2DM through anti-inflammatory effect is described, which provides scientific basis for the application of n-3PUFA in the prevention and treatment of T2DM.

N-3 polyunsaturated fatty acids; Inflammatory factors; Type 2 diabetes mellitus

10.16117/j.cnki.31-1974/r.202002002

國家自然基金面上項目（81872618）。

孫桂菊（1963—），女，山東淄博人，博士，教授，主要研究方向為營養(yǎng)與慢性病，gjsun@seu.edu.cn。

2020-04-19。