基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法探索達(dá)原飲治療發(fā)熱作用機(jī)制

劉邵陽(yáng)，白辰，徐競(jìng)男，黃羚，高飛，駱長(zhǎng)永，姜欣，于河，谷曉紅，劉鐵鋼

基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法探索達(dá)原飲治療發(fā)熱作用機(jī)制

劉邵陽(yáng)，白辰，徐競(jìng)男，黃羚，高飛，駱長(zhǎng)永，姜欣，于河，谷曉紅，劉鐵鋼

北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029

運(yùn)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法對(duì)達(dá)原飲進(jìn)行分析，探索達(dá)原飲治療發(fā)熱的相關(guān)靶點(diǎn)與通路，明確其作用機(jī)制與潛在治療疾病，為后續(xù)研究提供指導(dǎo)。通過(guò)中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)與分析平臺(tái)（TCMSP）檢索達(dá)原飲各組成藥物的主要化學(xué)成分及作用靶點(diǎn)，參考類藥五原則并結(jié)合口服生物利用度對(duì)成分靶點(diǎn)數(shù)據(jù)進(jìn)行篩選，通過(guò)String數(shù)據(jù)庫(kù)檢索篩選后的靶點(diǎn)，得到達(dá)原飲作用靶點(diǎn)基因，在CTD數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索發(fā)熱（fever）相關(guān)作用靶點(diǎn)基因，對(duì)二者進(jìn)行比較分析，取重復(fù)值，得到達(dá)原飲治療發(fā)熱相關(guān)靶點(diǎn)；在String數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索達(dá)原飲治療發(fā)熱相關(guān)靶點(diǎn)，得到達(dá)原飲治療發(fā)熱相關(guān)通路；利用Cytoscape3.7.0軟件對(duì)通路進(jìn)行模塊化分析，選擇分值最高者，在WEB-based GEne SeT AnaLysis Toolkit中進(jìn)行可視化分析。得到達(dá)原飲治療發(fā)熱相關(guān)靶點(diǎn)432個(gè)，相關(guān)通路75條，其中特異性疾病相關(guān)通路21條，非特異性疾病相關(guān)通路54條。達(dá)原飲治療發(fā)熱的作用機(jī)制涉及以代謝為中心的多種途徑，可能通過(guò)多靶點(diǎn)復(fù)雜通路的共同干預(yù)起效。本研究就達(dá)原飲對(duì)于癌性發(fā)熱的治療補(bǔ)充了數(shù)據(jù)支持，并推測(cè)達(dá)原飲治療神經(jīng)退行性疾病具有可能性。

達(dá)原飲；發(fā)熱；網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)

達(dá)原飲出自明代吳又可《溫疫論》，由“檳榔（二錢），厚樸（一錢），草果仁（五分），知母（一錢），芍藥（一錢），黃芩（一錢），甘草（五分）”組成，主治“溫疫初起，先憎寒而后發(fā)熱，日后但熱而無(wú)憎寒也。初得之二三日，其脈不浮不沉而數(shù)，晝夜發(fā)熱，日晡益甚，頭疼身痛”[1]，具有開(kāi)達(dá)膜原、辟穢化濁功效。臨床研究表明，達(dá)原飲治療發(fā)熱性疾病療效優(yōu)于抗菌、抗病毒藥，可用于多種類型發(fā)熱的治療，如感染性發(fā)熱、濕熱型發(fā)熱、持續(xù)性發(fā)熱、高熱、傍晚后發(fā)熱、間斷發(fā)熱、低熱等，特別是對(duì)感染性發(fā)熱和濕熱型發(fā)熱具有更重要的作用[2]。實(shí)驗(yàn)研究顯示，達(dá)原飲具有顯著的解熱作用，且能平穩(wěn)降溫，無(wú)高低起伏之弊，其作用機(jī)制可能是通過(guò)降低腦脊液的前列腺素E2含量，從而減少對(duì)體溫中樞的興奮性刺激，或與降低血清白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子-α水平及肝組織髓過(guò)氧化物酶活性有關(guān)[3-4]。

達(dá)原飲治療發(fā)熱療效確切，但其作用機(jī)制尚缺乏系統(tǒng)全面研究。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)基于“疾病-基因-靶點(diǎn)-藥物”相互作用網(wǎng)絡(luò)，系統(tǒng)綜合地觀察藥物對(duì)疾病網(wǎng)絡(luò)的干預(yù)與影響，從而揭示藥物協(xié)同作用于人體的機(jī)理[5]。本研究運(yùn)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法建立達(dá)原飲治療發(fā)熱的相關(guān)靶點(diǎn)數(shù)據(jù)庫(kù)，構(gòu)建靶點(diǎn)基因與通路的網(wǎng)絡(luò)關(guān)系，進(jìn)而分析相關(guān)病理通路，總結(jié)歸納達(dá)原飲治療發(fā)熱的相關(guān)作用機(jī)制，并探討其潛在治療疾病。

1 資料與方法

1.1 達(dá)原飲作用靶點(diǎn)確定

登錄中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)與分析平臺(tái)（TCMSP，http://lsp.nwsuaf.edu.cn/tcmsp.php），在“HERB”項(xiàng)中分別查詢達(dá)原飲各組成藥物（檳榔、厚樸、草果、知母、芍藥、黃芩、甘草），得到藥物的主要化學(xué)成分，構(gòu)建達(dá)原飲化學(xué)成分?jǐn)?shù)據(jù)庫(kù)；檢索達(dá)原飲各化學(xué)成分對(duì)應(yīng)的作用靶點(diǎn)，構(gòu)建達(dá)原飲作用靶點(diǎn)數(shù)據(jù)庫(kù)；將上述2個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)的內(nèi)容進(jìn)行合并處理，得到以中藥、成分、靶點(diǎn)為主要內(nèi)容的達(dá)原飲成分-靶點(diǎn)初步數(shù)據(jù)。參考類藥五原則，并結(jié)合口服生物利用度（OB），對(duì)達(dá)原飲成分靶點(diǎn)數(shù)據(jù)進(jìn)行篩選。設(shè)置篩選參數(shù)為：分子量（MW）＜500，氫鍵給體數(shù)目（Hdon）＜5，氫鍵受體數(shù)目（Hacc）＜10，OB＞30%。對(duì)篩選結(jié)果以靶點(diǎn)名稱為基準(zhǔn)刪除重復(fù)值，得到達(dá)原飲相關(guān)靶點(diǎn)。登錄蛋白質(zhì)相互作用數(shù)據(jù)庫(kù)String（http://string-db.org/），選擇“multiple names”，輸入上述達(dá)原飲相關(guān)靶點(diǎn)名稱，選擇物種為“homo sapiens”進(jìn)行檢索，在Exports一欄中得到達(dá)原飲作用靶點(diǎn)。

1.2 發(fā)熱相關(guān)靶點(diǎn)確定

通過(guò)疾病基因數(shù)據(jù)庫(kù)CTD（http://ctdbase.org/）檢索疾病“fever”，得到發(fā)熱相關(guān)靶點(diǎn)。

1.3 達(dá)原飲治療發(fā)熱相關(guān)靶點(diǎn)確定

將達(dá)原飲作用靶點(diǎn)與發(fā)熱相關(guān)靶點(diǎn)進(jìn)行比較分析，取二者交集，即為達(dá)原飲治療發(fā)熱相關(guān)靶點(diǎn)。

1.4 達(dá)原飲治療發(fā)熱相關(guān)靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)關(guān)系構(gòu)建

在String數(shù)據(jù)庫(kù)中錄入達(dá)原飲治療發(fā)熱相關(guān)靶點(diǎn)，在“organism”中選擇“homo sapiens”進(jìn)行檢索，獲得蛋白相互作用關(guān)系等生物信息。將數(shù)據(jù)導(dǎo)入網(wǎng)絡(luò)可視化工具Cytoscape3.7.0軟件，獲得分子相互作用關(guān)系，并進(jìn)行模塊化分析。

1.5 達(dá)原飲與發(fā)熱相關(guān)通路富集分析

使用Cytoscape3.7.0軟件進(jìn)行模塊化分析后，對(duì)得分較高的基因組進(jìn)行整理，在注釋及富集分析數(shù)據(jù)庫(kù)DAVID中對(duì)達(dá)原飲治療發(fā)熱相關(guān)通路進(jìn)行GO和KEGG富集分析，使用在線基因分析工具WebGestalt（WEB-based GEne SeT AnaLysis Toolkit）進(jìn)行生物進(jìn)程和功能的可視化分析。

2 結(jié)果

2.1 達(dá)原飲治療發(fā)熱相關(guān)靶點(diǎn)

檢索得到達(dá)原飲作用靶點(diǎn)436個(gè)，發(fā)熱相關(guān)靶點(diǎn)26 168個(gè)，二者比較分析后取重復(fù)值，得到達(dá)原飲治療發(fā)熱相關(guān)靶點(diǎn)432個(gè)。

2.2 達(dá)原飲治療發(fā)熱靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)關(guān)系

在String數(shù)據(jù)庫(kù)中獲得6471條達(dá)原飲治療發(fā)熱相關(guān)靶點(diǎn)基因間作用關(guān)系，得到相應(yīng)靶蛋白關(guān)系圖。使用Cytoscape3.7.0軟件進(jìn)行模塊化處理后獲得16個(gè)基因模塊。結(jié)果見(jiàn)圖1、圖2。

2.3 達(dá)原飲治療發(fā)熱靶點(diǎn)富集分析

對(duì)達(dá)原飲治療發(fā)熱靶點(diǎn)模塊化處理結(jié)果中的模塊1進(jìn)行GO富集分析，獲得生物進(jìn)程、細(xì)胞成分、分子功能三方面內(nèi)容，結(jié)果見(jiàn)圖3。涉及生物進(jìn)程共12類，按其所涉及基因數(shù)目從多到少依次為：代謝過(guò)程、生物調(diào)節(jié)、刺激反應(yīng)、多細(xì)胞有機(jī)進(jìn)程、發(fā)育進(jìn)程、定位、細(xì)胞通訊、組織細(xì)胞組成、細(xì)胞增殖、多組織過(guò)程、繁殖、生長(zhǎng)；涉及細(xì)胞成分共21類，按其所涉及基因數(shù)目從多到少依次為：細(xì)胞膜、細(xì)胞小泡、細(xì)胞液、細(xì)胞核、膜封閉腔、內(nèi)膜系統(tǒng)、高分子復(fù)合物、線粒體、細(xì)胞外空間、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、細(xì)胞投影、膜、高爾基體、細(xì)胞骨架、染色體、內(nèi)涵體、液泡、細(xì)胞外基質(zhì)、微體、核糖體、脂質(zhì)顆粒；涉及分子功能共17類，按其所涉及基因數(shù)目從多到少依次為：蛋白結(jié)合、離子結(jié)合、轉(zhuǎn)移酶活性、水解酶活性、核苷酸結(jié)合、核酸結(jié)合、分子轉(zhuǎn)導(dǎo)活性、脂質(zhì)結(jié)合、轉(zhuǎn)運(yùn)活性、酶活性調(diào)控、染色質(zhì)結(jié)合、抗氧化活性、電子載體活性、糖結(jié)合、氧結(jié)合、結(jié)構(gòu)分子活性、分子適應(yīng)活性。

圖1 達(dá)原飲治療發(fā)熱相關(guān)靶蛋白關(guān)系圖

圖2 達(dá)原飲治療發(fā)熱靶蛋白模塊分析結(jié)果

圖3 達(dá)原飲治療發(fā)熱靶點(diǎn)模塊1富集分析

2.4 達(dá)原飲治療發(fā)熱相關(guān)通路KEGG富集分析

經(jīng)KEGG富集分析，共獲得達(dá)原飲治療發(fā)熱相關(guān)通路75條，見(jiàn)圖4。其中，特異性疾病相關(guān)通路21條，分別涉及前列腺癌、胰腺癌、結(jié)直腸癌、非小細(xì)胞性肺癌、膀胱癌、小細(xì)胞肺癌、甲狀腺癌、子宮內(nèi)膜癌、腎細(xì)胞癌、膠質(zhì)瘤、黑色素瘤、慢性粒細(xì)胞白血病、急性髓細(xì)胞白血病等諸多癌癥途徑，阿爾茨海默病、亨廷頓病、朊粒病、肌萎縮側(cè)索硬化癥等神經(jīng)系統(tǒng)疾病，以及幽門(mén)螺桿菌感染、同種異體移植排斥反應(yīng)與2型糖尿病。本研究以“發(fā)熱”為研究點(diǎn)，特異性疾病的通路較非特異性疾病通路更具有針對(duì)性，容易使結(jié)果分析產(chǎn)生偏倚，故對(duì)非特異性疾病通路進(jìn)行深入分析。非特異性疾病相關(guān)通路共54條，見(jiàn)表1?？煞譃榱?，其中代謝相關(guān)32條，免疫相關(guān)8條，內(nèi)分泌相關(guān)5條，環(huán)境信息處理5條，細(xì)胞過(guò)程3條，神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)1條。

圖4 達(dá)原飲治療發(fā)熱相關(guān)KEGG通路

表1 達(dá)原飲治療發(fā)熱非特異性疾病相關(guān)通路

ID通路名稱相關(guān)基因數(shù) ID通路名稱相關(guān)基因數(shù) hsa04080Neuroactive ligand-receptor interaction28 hsa00620Pyruvate metabolism12 hsa00330Arginine and proline metabolism26 hsa00830Retinol metabolism12 hsa00980Metabolism of xenobiotics by cytochrome P45023 hsa00270Cysteine and methionine metabolism11 hsa00982Drug metabolism21 hsa04622RIG-I-like receptor signaling pathway11 hsa04920Adipocytokine signaling pathway19 hsa00500Starch and sucrose metabolism10 hsa04620Toll-like receptor signaling pathway19 hsa00140Steroid hormone biosynthesis10 hsa04722Neurotrophin signaling pathway19 hsa04662B cell receptor signaling pathway10 hsa00260Glycine, serine and threonine metabolism18 hsa00591Linoleic acid metabolism 9 hsa04910Insulin signaling pathway18 hsa04610Complement and coagulation cascades 9 hsa04020Calcium signaling pathway18 hsa00860Porphyrin and chlorophyll metabolism 8 hsa00590Arachidonic acid metabolism17 hsa00983Drug metabolism 8 hsa04370VEGF signaling pathway17 hsa00030Pentose phosphate pathway 7 hsa03320PPAR signaling pathway16 hsa00052Galactose metabolism 7 hsa04660T cell receptor signaling pathway16 hsa00340Histidine metabolism 7 hsa00350Tyrosine metabolism15 hsa00640Propanoate metabolism 7 hsa04115p53 signaling pathway15 hsa00071Fatty acid metabolism 7 hsa04912GnRH signaling pathway15 hsa04672Intestinal immune network for IgA production 7 hsa00480Glutathione metabolism14 hsa00360Phenylalanine metabolism 6 hsa04664Fc epsilon RI signaling pathway14 hsa00910Nitrogen metabolism 6 hsa04110Cell cycle14 hsa00410beta-Alanine metabolism 5 hsa00380Tryptophan metabolism13 hsa00450Selenoamino acid metabolism 5 hsa00010Glycolysis / Gluconeogenesis13 hsa00670One carbon pool by folate 4 hsa04621NOD-like receptor signaling pathway13 hsa04614Renin-angiotensin system 4 hsa04914Progesterone-mediated oocyte maturation13 hsa00053Ascorbate and aldarate metabolism 4 hsa04210Apoptosis13 hsa00400Phenylalanine, tyrosine and tryptophan biosynthesis 3 hsa04012ErbB signaling pathway13 hsa00680Methane metabolism 3 hsa00250Alanine, aspartate and glutamate metabolism12 hsa00460Cyanoamino acid metabolism 3

3 討論

吳又可在達(dá)原飲方后闡釋方義言：“檳榔能消能磨，除伏邪，為疏利之藥，又除嶺南瘴氣；厚樸破戾氣所結(jié)；草果辛烈氣雄，除伏邪盤(pán)踞。三味協(xié)力，直達(dá)其巢穴，使邪氣潰敗，速離膜原，是以為達(dá)原也。熱傷津液，加知母以滋陰；熱傷營(yíng)血，加白芍以和血；黃芩清燥熱之余；甘草為和中之用。”[1]諸藥合用，使邪熱得清，津血得復(fù)，邪氣潰敗，速離膜原，具有開(kāi)達(dá)膜原、辟穢化濁的功用。清代醫(yī)家謝星煥《得心集醫(yī)案》卷六痙厥門(mén)載有達(dá)原飲治療小兒發(fā)熱一案，辨為溫瘧，運(yùn)用達(dá)原飲加減治療，使熱勢(shì)得以控制[6]。

發(fā)熱是指機(jī)體在致熱原作用下或各種原因引起體溫調(diào)節(jié)中樞功能障礙時(shí)，體溫升高超出正常范圍。外源性致熱源如細(xì)菌內(nèi)毒素，通過(guò)激活血液中的中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)，使其產(chǎn)生并釋放內(nèi)源性致熱源，如白細(xì)胞介素、腫瘤壞死因子和干擾素等，進(jìn)而通過(guò)中樞介質(zhì)引起發(fā)熱。

達(dá)原飲治療發(fā)熱相關(guān)靶點(diǎn)共有432個(gè)，相關(guān)作用通路共75條。其中特異性疾病相關(guān)通路21條，非特異性疾病相關(guān)通路54條。由GO富集與KEGG富集結(jié)果可知，達(dá)原飲治療發(fā)熱所參與的生物進(jìn)程重點(diǎn)集中于代謝過(guò)程。54條非特異疾病相關(guān)通路中，代謝相關(guān)通路32條，涉及藥物、外源物質(zhì)、多種氨基酸、糖、脂質(zhì)、輔助因子和維生素、能量、淀粉與蔗糖、氮等多種物質(zhì)的代謝途徑，其他通路分別涉及免疫、內(nèi)分泌、環(huán)境信息處理、細(xì)胞過(guò)程及神經(jīng)系統(tǒng)。

21條特異性疾病相關(guān)通路中，癌癥通路（hsa05200：Pathways in cancer）相關(guān)基因數(shù)量明顯高于其他通路，且特異性疾病中包含前列腺癌、胰腺癌、結(jié)直腸癌、非小細(xì)胞性肺癌、膀胱癌、小細(xì)胞肺癌、甲狀腺癌、子宮內(nèi)膜癌、腎細(xì)胞癌、膠質(zhì)瘤、黑色素瘤、慢性粒細(xì)胞白血病、急性髓細(xì)胞白血病共13種癌癥。臨床觀察表明運(yùn)用達(dá)原飲加減能有效治療癌性發(fā)熱。如申建中[7]采用達(dá)原飲加減治療癌性發(fā)熱42例，與西藥治療40例比較，療效較優(yōu)且無(wú)不良反應(yīng)。張偉[8]采用達(dá)原飲加減治療濕熱蘊(yùn)結(jié)型癌性發(fā)熱亦取得較好臨床效果，且作用緩和、平穩(wěn)、不良反應(yīng)小，耐受性好。本研究采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法驗(yàn)證了達(dá)原飲對(duì)于癌性發(fā)熱的治療作用，推測(cè)達(dá)原飲在治療癌性發(fā)熱方面具有作用傾向性，因而會(huì)產(chǎn)生較好的治療效果，提示臨床可進(jìn)一步深入研究達(dá)原飲對(duì)于癌性發(fā)熱的治療應(yīng)用。

非特異性疾病相關(guān)通路中涉及1條神經(jīng)系統(tǒng)信號(hào)通路hsa04722：Neurotrophin signaling pathway（神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)素信號(hào)通路）。神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)素是參與神經(jīng)細(xì)胞分化和存活的營(yíng)養(yǎng)因子，神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)素家族由神經(jīng)生長(zhǎng)因子、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)素3、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)素4組成，對(duì)神經(jīng)發(fā)育和額外的高階活動(dòng)如學(xué)習(xí)和記憶起著重要的作用。特異性疾病中涉及阿爾茨海默病、亨廷頓病等神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。由此推測(cè)，達(dá)原飲對(duì)于神經(jīng)退行性疾病可能存在治療作用，可進(jìn)一步發(fā)掘研究。

綜上所述，達(dá)原飲治療發(fā)熱的作用機(jī)制涉及以代謝為中心的多種途徑，可能通過(guò)多靶點(diǎn)復(fù)雜通路的共同干預(yù)起效。本研究就達(dá)原飲對(duì)癌性發(fā)熱的治療作用補(bǔ)充了數(shù)據(jù)支持，并推測(cè)達(dá)原飲治療神經(jīng)退行性疾病具有可能性。由于中藥化學(xué)成分的復(fù)雜性，本研究?jī)H從數(shù)據(jù)角度進(jìn)行闡釋，仍存在很多不足，后期可繼續(xù)完善液相質(zhì)譜、代謝組學(xué)等檢測(cè)，通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)一步探索與驗(yàn)證。

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Study on Mechanism ofDecoction in Treating Fever Based on Network Pharmacology

LIU Shaoyang, BAI Chen, XU Jingnan, HUANG Ling, GAO Fei, LUO Changyong, JIANG Xin, YU He, GU Xiaohong, LIU Tiegang

To explore the related targets and mechanism ofDecoction in treating fever by analyzing the prescription with the method of network pharmacology; To clarify the potential therapeutic diseases ofDecoction; To provide guidance for the follow-up study.The main chemical components and action targets of the constituent medicine ofDecoction were retrieved through TCMSP. Component target data were screened based on the five principles of similar medicines and oral bioavailability. The screened targets were retrieved through String database to obtain the target genes ofDecoction. The disease (fever) was searched in the CTD to obtain the relevant target genes. The two were compared and analyzed, and the repeated values were taken to obtain the target related to the treatment of fever byDecoction. The fever-related targets treated byDecoction were retrieved in String, and fever-related pathway ofDecoction was obtained; Cytoscape 3.7.0 was used to perform a modular analysis of these pathways, the one with the highest score was selected, and a visual analysis was performed in the WEB-based GEne SeT AnaLysis Toolkit.Totally 432 related targets and 75 related pathways ofDecoction in treating fever were obtained, among which 21 were specific disease-related pathways and 54 were non-specific disease-related pathways.The mechanism ofDecoction in treating fever involves multiple pathways centered on metabolism and the treatment is possibly achieved through joint intervention with multiple targets and complex pathways. This article supplemented the data support forDecoction for the treatment of cancerous fever, and speculated thatDecoction has the possibility of treating neurodegenerative diseases.

Decoction; fever; network pharmacology

R254.2；R285

A

1005-5304(2020)05-0084-06

10.3969/j.issn.1005-5304.201904168

國(guó)家自然科學(xué)基金（81403328）；北京市科技專項(xiàng)（Z181100006218083）

劉鐵鋼，E-mail：qaliu76@126.com

（2019-04-12）

（2019-05-22；編輯：陳靜）