復(fù)方血栓通膠囊聯(lián)合羥苯磺酸鈣片治療早期糖尿病視網(wǎng)膜病變療效的Meta分析及試驗(yàn)序貫分析

程娟娟，袁麗宜，曾媛媛，習(xí)元堂，王幼生

論著·中醫(yī)藥信息學(xué)

復(fù)方血栓通膠囊聯(lián)合羥苯磺酸鈣片治療早期糖尿病視網(wǎng)膜病變療效的Meta分析及試驗(yàn)序貫分析

程娟娟1，袁麗宜2，曾媛媛2，習(xí)元堂1，王幼生3

1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 廣州 510405；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 廣州 510405；3.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣東 廣州 510405

系統(tǒng)評(píng)價(jià)復(fù)方血栓通膠囊聯(lián)合羥苯磺酸鈣片治療早期糖尿病視網(wǎng)膜病變（DR）的臨床療效，為臨床治療提供參考。檢索中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、中國(guó)知識(shí)資源總庫(kù)（CNKI）、中國(guó)學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（萬(wàn)方數(shù)據(jù)）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（維普網(wǎng)）、PubMed、Embase、Cochrane Libarary，收集試驗(yàn)組（復(fù)方血栓通膠囊聯(lián)合羥苯磺酸鈣片）與對(duì)照組（單用羥苯磺酸鈣片）治療早期DR的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）。采用Cochrane5.1.0偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)納入研究方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，提取數(shù)據(jù)，并用RevMan5.2進(jìn)行Meta分析。采用倒漏斗圖法和Egger’s檢驗(yàn)評(píng)估發(fā)表偏倚，采用TSA0.9軟件對(duì)臨床總有效率進(jìn)行試驗(yàn)序貫分析。共納入19項(xiàng)RCT，涉及患者1778例。試驗(yàn)組臨床總有效率（RR＝3.74，95%CI[2.87，4.87]，＜0.001）、臨床復(fù)發(fā)率（RR＝0.14，95%CI[0.05，0.37]，＝0.002）、視力（MD＝0.12，95%CI[0.09，0.15]，＜0.001）、視野灰度值（MD＝-1.01，95%CI[-1.09，-0.93]，＜0.001）、黃斑厚度（MD＝-66.07，95%CI[-74.10，-58.05]，＜0.001）、血管瘤體積（MD＝-3.27，95%CI[-3.71，-2.84]，＜0.001）、血管瘤數(shù)量（MD＝-2.59，95%CI[-3.05，-2.13]，＜0.001）、出血斑點(diǎn)面積（MD＝-0.93，95%CI[-1.06，-0.80]，＜0.001）均顯著優(yōu)于對(duì)照組（＜0.001），試驗(yàn)組動(dòng)脈血流速度、hs-CRP、血糖、血液黏度、血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、血清胰島素樣生長(zhǎng)因子-1、中醫(yī)癥狀積分改善程度均顯著優(yōu)于對(duì)照組（＜0.001）。漏斗圖法和Egger’s線性回歸分析提示不存在發(fā)表偏倚，敏感性分析提示結(jié)果穩(wěn)定可信。2組患者均未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)。試驗(yàn)序貫分析提示，復(fù)方血栓通膠囊聯(lián)合羥苯磺酸鈣片較單用羥苯磺酸鈣片治療早期DR療效證據(jù)確切。復(fù)方血栓通膠囊聯(lián)合羥苯磺酸鈣片較單用羥苯磺酸鈣片治療早期DR療效更佳，且未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)。確切結(jié)論有待更多高質(zhì)量、多中心、大規(guī)模的RCT證實(shí)。

復(fù)方血栓通膠囊；羥苯磺酸鈣片；糖尿病視網(wǎng)膜病變；Meta分析；試驗(yàn)序貫分析

我國(guó)糖尿病視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy，DR）患病率占糖尿病患者的45%～58%，糖尿病病程在5年和7年以上的DR患病率分別為44.4%和56.0%，DR已經(jīng)成為全球范圍內(nèi)導(dǎo)致人群失明的主要原因之一[1-2]，早期治療對(duì)阻止DR進(jìn)展尤為重要?！吨袊?guó)2型糖尿病防治指南（2017年版）》明確指出，對(duì)于早期輕中度非增殖期DR患者在控制代謝異常和干預(yù)危險(xiǎn)因素基礎(chǔ)上，可進(jìn)行內(nèi)科輔助治療和隨訪，包括抗氧化、改善微循環(huán)類(lèi)藥物如羥苯磺酸鈣，活血化瘀類(lèi)中成藥復(fù)方丹參、芪明顆粒和復(fù)方血栓通膠囊等[3]。

羥苯磺酸鈣目前已被廣泛用于糖尿病并發(fā)癥的治療，但其僅作為一種血管保護(hù)劑，單用療效有限[4]。復(fù)方血栓通膠囊具有益氣養(yǎng)陰、活血化瘀之功，可改善微循環(huán)、減輕氧化損傷、抗炎、改善血糖、降低血脂等。近年來(lái)，臨床研究表明，羥苯磺酸鈣聯(lián)合復(fù)方血栓通膠囊治療DR在改善臨床結(jié)局方面具有明顯優(yōu)勢(shì)，但這些臨床研究規(guī)模均較小，且各個(gè)研究報(bào)告的結(jié)局指標(biāo)不一致，目前尚無(wú)相關(guān)循證醫(yī)學(xué)報(bào)告。為此，筆者系統(tǒng)評(píng)價(jià)復(fù)方血栓通膠囊聯(lián)合羥苯磺酸鈣片對(duì)比單用羥苯磺酸鈣片治療DR的臨床療效和安全性，為DR的防治提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源

由2位研究者獨(dú)立檢索中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、中國(guó)知識(shí)資源總庫(kù)（CNKI）、中國(guó)學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（萬(wàn)方數(shù)據(jù)）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（維普網(wǎng)）、PubMed、Embase、Cochrane Libarary，檢索范圍為建庫(kù)至2019年4月4日。英文檢索詞：“Compound Xueshuantong Capsule”“Calcium Dobesilate”“Diabetic Retinopathy”“Randomized controlled trial”“Controlled trial”“Clinical observation”；中文檢索詞：“羥苯磺酸鈣片”“復(fù)方血栓通膠囊”“糖尿病視網(wǎng)膜病變”“圓翳內(nèi)障”“隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”“對(duì)照試驗(yàn)”“臨床觀察”。PubMed檢索策略：(Compound Xueshuantong [Title/Abstract]) AND (Calcium Dobesilate [Title/Abstract]) AND Diabetic retinopathy [Title/Abstract] AND randomized [All Fields].其他數(shù)據(jù)檢索做相應(yīng)調(diào)整。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）研究類(lèi)型為國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)表的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），無(wú)論是否采用盲法，語(yǔ)種限制為中英文。（2）臨床確診為早期（Ⅰ～Ⅲ期）DR患者，西醫(yī)診斷至少符合《我國(guó)糖尿病視網(wǎng)膜病變臨床診療指南（2014年）》[5]或《中華眼科學(xué)》[6]早期DR診斷標(biāo)準(zhǔn)。（3）在常規(guī)基礎(chǔ)治療（血糖、血脂、血壓管理）基礎(chǔ)上，對(duì)照組予羥苯磺酸鈣片口服，試驗(yàn)組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上予復(fù)方血栓通膠囊口服治療，2組均無(wú)其他治療方法。（4）結(jié)局指標(biāo)：①臨床總有效率[7][（有效例數(shù)＋顯效例數(shù)）÷總例數(shù)×100%]。顯效：患者視力改善超過(guò)2行，眼底水腫程度顯著下降，眼底出血癥狀明顯改善；有效：視力改善1～2行，眼底水腫程度有所下降，眼底出血癥狀部分改善；無(wú)效：視力無(wú)任何提高，眼底水腫程度和眼底出血癥狀無(wú)改善，甚至加重或惡化；②眼部常規(guī)檢查：治療前后視力、視野灰度值、黃斑厚度、血管瘤數(shù)量、血管瘤體積及出血斑點(diǎn)面積；③中醫(yī)癥狀積分，評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[8]；④臨床復(fù)發(fā)率；⑤血糖：空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2 h PG）及糖化血紅蛋白（HbA1c）；⑥血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（IGF-1）水平；⑦血液流變學(xué)指標(biāo)：全血黏度高切、全血黏度低切；⑧眼部動(dòng)脈血流速度：視網(wǎng)膜中央動(dòng)脈、睫狀后動(dòng)脈和眼動(dòng)脈的收縮期峰值血流速度（PSV），舒張末期血流速度（EDV）；⑨血清炎癥因子：超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）；⑩治療期間不良反應(yīng)情況。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①重復(fù)發(fā)表或數(shù)據(jù)重復(fù)文獻(xiàn)；②結(jié)局指標(biāo)無(wú)法提取的文獻(xiàn)。

1.4 資料提取與質(zhì)量評(píng)價(jià)

本研究設(shè)計(jì)、實(shí)施、統(tǒng)計(jì)分析和報(bào)告遵照系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta分析的首選報(bào)告項(xiàng)目（PRISMA）聲明[9]。剔除重復(fù)文獻(xiàn)后，由2位研究者獨(dú)立閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題和摘要，必要時(shí)閱讀全文，剔除相關(guān)文獻(xiàn)，最終對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，并交叉核對(duì)，如有分歧則請(qǐng)第3位研究者最終裁決。提取的主要信息包括作者姓名、發(fā)表時(shí)間、隨機(jī)對(duì)照實(shí)施的具體過(guò)程、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)等。納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià)按照Cochrane5.1.0偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具條目要求完成，包括7個(gè)部分：隨機(jī)序列的產(chǎn)生、盲法的分配、研究者和參與者的盲法、結(jié)果評(píng)估的盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報(bào)告研究結(jié)果及其他偏倚來(lái)源（包括資助偏倚、利益沖突、基線是否均衡、樣本量小、隨訪時(shí)間是否足夠長(zhǎng)等）。評(píng)價(jià)結(jié)果中，“高風(fēng)險(xiǎn)”“低風(fēng)險(xiǎn)”分別指錯(cuò)誤、正確的方法論，“不清楚”指研究中缺少對(duì)該方面的描述或?qū)υ摲矫婷枋鰹椴磺宄?/p>

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan5.2進(jìn)行Meta分析，效應(yīng)量以相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）及其95%置信區(qū)間（CI）表示。異質(zhì)性檢驗(yàn)采用卡方檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)＝0.05。當(dāng)各研究異質(zhì)性較小時(shí)（＞0.10，2＜50%），采用固定效應(yīng)模型合并分析，否則采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并分析。對(duì)DR癥狀改善的臨床總有效率，通過(guò)剔除最大或最小權(quán)重或改變模型來(lái)進(jìn)行敏感性分析，結(jié)合療程的不同進(jìn)行亞組分析，并通過(guò)倒漏斗圖、Egger’s檢驗(yàn)評(píng)估發(fā)表偏倚，采用TSA0.9對(duì)總有效率進(jìn)行試驗(yàn)序貫分析。＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初檢共收集131篇文獻(xiàn)，均為中文文獻(xiàn)。采用Endnote X8剔除重復(fù)文獻(xiàn)后為63篇，閱讀題目、摘要、全文后納入19篇[10-28]，共涉及1778例患者。篩選流程見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 文獻(xiàn)基本特征

所有納入研究均于2012－2018年以中文形式發(fā)表。隨訪期1～6個(gè)月?；颊吣挲g31～81歲。樣本量54～235例。納入研究的羥苯磺酸鈣片和復(fù)方血栓通膠囊廠家存在差異，但均按照常規(guī)劑量和用法，各研究報(bào)告的結(jié)局指標(biāo)不一致，詳見(jiàn)表1。

2.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

8項(xiàng)RCT[11-12，15-17，19，26-27]提及采用了隨機(jī)數(shù)字表法，其余11項(xiàng)研究[10，13-14，18，20-25，28]僅提及隨機(jī)，均未提及分配隱藏和盲法及盲法結(jié)果的評(píng)估、選擇性報(bào)告結(jié)果或其他偏倚來(lái)源信息，納入研究的整體質(zhì)量不高，納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)情況見(jiàn)表2、圖2。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

研究者樣本量 性別（男/女，例） 年齡（±s，歲） 干預(yù)措施療程結(jié)局指標(biāo) TC TC TC TC 杜軍輝[10]4848 29/1930/18 64.2±4.362.7±4.0 對(duì)照組＋復(fù)方血栓通膠囊羥苯磺酸鈣片1個(gè)月①② 萬(wàn)麗[11]3636 19/1720/16 53.6±4.453.4±4.3 對(duì)照組＋復(fù)方血栓通膠囊羥苯磺酸鈣片6個(gè)月①③ 喻巍[12]3434 19/1517/17 57.4±8.358.1±7.9 對(duì)照組＋復(fù)方血栓通膠囊羥苯磺酸鈣片3個(gè)月①②⑥⑧ 孟憲民[13]4038 28/1225/13 48.8±6.749.2±7.8 對(duì)照組＋復(fù)方血栓通膠囊羥苯磺酸鈣片6個(gè)月① 柴芳[14]5453 32/2230/23 61.1±6.061.1±6.0 對(duì)照組＋復(fù)方血栓通膠囊羥苯磺酸鈣片3個(gè)月①②⑥⑧ 王巧凡[15]4038 21/1920/18 55.054.0 對(duì)照組＋復(fù)方血栓通膠囊羥苯磺酸鈣片3個(gè)月①②③⑦ 武雪松[16]3636 20/1620/16 52.9±4.152.9±4.2 對(duì)照組＋復(fù)方血栓通膠囊羥苯磺酸鈣片3個(gè)月①②④⑤⑥⑨ 王茜[17]5050 26/2427/23 55.0±2.554.8±2.6 對(duì)照組＋復(fù)方血栓通膠囊羥苯磺酸鈣片6個(gè)月①②⑥⑨ 白云瀟[18]3838 21/1720/18 51.1±4.750.6±5.5 對(duì)照組＋復(fù)方血栓通膠囊羥苯磺酸鈣片6個(gè)月①②③④⑦⑩ 瞿正旭[19]3535 18/1719/16 60.4±7.259.7±6.3 對(duì)照組＋復(fù)方血栓通膠囊羥苯磺酸鈣片5個(gè)月①② 肖立萍[20]110110 69/4168/42 49.5±5.950.2±6.4 對(duì)照組＋復(fù)方血栓通膠囊羥苯磺酸鈣片3個(gè)月① 胡丹[21]3030 16/1417/13 55.6±2.153.0±2.1 對(duì)照組＋復(fù)方血栓通膠囊羥苯磺酸鈣片5個(gè)月①② 艾薇[22]5757 22/2523/24 57.3±8.257.6±8.6 對(duì)照組＋復(fù)方血栓通膠囊羥苯磺酸鈣片1個(gè)月① 裴瑞[23]3232 17/1516/16 56.4±2.155.3±1.2 對(duì)照組＋復(fù)方血栓通膠囊羥苯磺酸鈣片5個(gè)月①②④⑥⑨ 陳科峰[24]3939 21/1820/19 59.3±3.258.1±3.8 對(duì)照組＋復(fù)方血栓通膠囊羥苯磺酸鈣片3個(gè)月①②⑥⑨ 隋亞楠[25]4947 對(duì)照組＋復(fù)方血栓通膠囊羥苯磺酸鈣片3個(gè)月① 饒小娟[26]110125 61/4968/57 49.5±5.950.2±6.4 對(duì)照組＋復(fù)方血栓通膠囊羥苯磺酸鈣片1個(gè)月① 馬京平[27]2727 16/1115/12 53.1±4.153.1±4.3 對(duì)照組＋復(fù)方血栓通膠囊羥苯磺酸鈣片5個(gè)月①②④⑤⑨ 李琴[28]3030 18/1217/13 56.7±2.555.7±2.3 對(duì)照組＋復(fù)方血栓通膠囊羥苯磺酸鈣片5個(gè)月②⑥

注：T.試驗(yàn)組；C.對(duì)照組；①.臨床總有效率；②.眼部常規(guī)檢查；③.中醫(yī)癥狀積分；④.臨床復(fù)發(fā)人數(shù)；⑤.血糖變化；⑥.VEGF、IGF-1；⑦.血液黏度；⑧.眼部動(dòng)脈血流速度；⑨.hs-CRP；⑩.不良反應(yīng)

表2 納入文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

研究者 隨機(jī)方法分配隱藏盲法結(jié)果報(bào)道完整選擇性報(bào)道其他偏倚 杜軍輝[10]僅提及隨機(jī)未提及未提及完整不清楚不清楚 萬(wàn)麗[11]隨機(jī)數(shù)字表法未提及未提及完整不清楚不清楚 喻巍[12]隨機(jī)數(shù)字表法未提及未提及完整不清楚不清楚 孟憲民[13]僅提及隨機(jī)未提及未提及完整不清楚不清楚 柴芳[14]僅提及隨機(jī)未提及未提及完整不清楚不清楚 王巧凡[15]隨機(jī)數(shù)字表法未提及未提及完整不清楚不清楚 武雪松[16]隨機(jī)數(shù)字表法未提及未提及完整不清楚不清楚 王茜[17]隨機(jī)數(shù)字表法未提及未提及完整不清楚不清楚 白云瀟[18]僅提及隨機(jī)未提及未提及完整不清楚不清楚 瞿正旭[19]隨機(jī)數(shù)字表法未提及未提及完整不清楚不清楚 肖立萍[20]僅提及隨機(jī)未提及未提及完整不清楚不清楚 胡丹[21]僅提及隨機(jī)未提及未提及完整不清楚不清楚 艾薇[22]僅提及隨機(jī)未提及未提及完整不清楚不清楚 裴瑞[23]僅提及隨機(jī)未提及未提及完整不清楚不清楚 陳科峰[24]僅提及隨機(jī)未提及未提及完整不清楚不清楚 隋亞楠[25]僅提及隨機(jī)未提及未提及完整不清楚不清楚 饒小娟[26]隨機(jī)數(shù)字表法未提及未提及完整不清楚不清楚 馬京平[27]隨機(jī)數(shù)字表法未提及未提及完整不清楚不清楚 李琴[28]僅提及隨機(jī)未提及未提及完整不清楚不清楚

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 臨床總有效率

18項(xiàng)研究[10-27]報(bào)告了臨床總有效率，共涉及患者1718例。各研究間異質(zhì)性無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＝0.36，2＝8%），采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果提示，試驗(yàn)組臨床總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR＝3.74，95%CI[2.87，4.87]，＜0.001），詳見(jiàn)圖3。

各研究治療療程不同，因此展開(kāi)亞組分析。結(jié)果顯示，各亞組中試驗(yàn)組的臨床總有效率均高于對(duì)照組，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05），詳見(jiàn)表3。

表3 臨床總有效率的亞組分析結(jié)果

療程納入研究數(shù)n異質(zhì)性合并模型RR95%CIP值 P值I2/% 1個(gè)月 3[10，22，25]2860.0184隨機(jī)效應(yīng)模型1.37[1.01，1.85] 0.04 3個(gè)月 6[12，14-16，24，26]6380.57 0固定效應(yīng)模型1.26[1.16，1.36]＜0.001 5個(gè)月 4[19，21，23，27]2480.83 0固定效應(yīng)模型1.31[1.17，1.46]＜0.001 6個(gè)月 5[11，13，17，18，20]5460.0361隨機(jī)效應(yīng)模型1.20[1.05，1.30]＜0.001

2.4.2 中醫(yī)癥狀積分

3項(xiàng)研究[11，15，18]報(bào)告了中醫(yī)癥狀積分改善情況，涉及患者226例。各研究間異質(zhì)性有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＝0.01，2＝78%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果提示，試驗(yàn)組中醫(yī)癥狀積分改善情況優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD＝-3.93，95%CI[-4.88，-2.99]，＜0.001]，詳見(jiàn)圖4。

圖4 復(fù)方血栓通膠囊聯(lián)合羥苯磺酸鈣片治療早期DR中醫(yī)癥狀積分森林圖

2.4.3 臨床復(fù)發(fā)率

4項(xiàng)研究[16，18，23，27]報(bào)告了臨床復(fù)發(fā)率，涉及患者266例。各研究間異質(zhì)性無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＝0.99，2＝0%），采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果提示，試驗(yàn)組臨床復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR＝0.14，95%CI[0.05，0.37]，＝0.002），詳見(jiàn)圖5。

圖5 復(fù)方血栓通膠囊聯(lián)合羥苯磺酸鈣片治療早期DR臨床復(fù)發(fā)率森林圖

2.4.4 視力

5項(xiàng)研究[15-16，18-19，27]報(bào)告了視力情況，涉及患者350例。各研究間異質(zhì)性無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＝0.94，2＝0%），采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果提示，試驗(yàn)組視力優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD＝0.12，95%CI[0.09，0.15]，＜0.001），詳見(jiàn)圖6。

圖6 復(fù)方血栓通膠囊聯(lián)合羥苯磺酸鈣片治療早期DR視力森林圖

2.4.5 出血斑點(diǎn)面積

9項(xiàng)研究[12，14，16-17，21，23-24，27-28]報(bào)告了出血斑點(diǎn)面積情況，涉及患者663例。各研究間異質(zhì)性有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＝0.002，2＝67%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果提示，試驗(yàn)組出血斑點(diǎn)面積改善情況優(yōu)于對(duì)照組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD＝-0.93，95%CI[-1.06，-0.80]，＜0.001），詳見(jiàn)圖7。

圖7 復(fù)方血栓通膠囊聯(lián)合羥苯磺酸鈣片治療早期DR出血斑點(diǎn)面積改善情況森林圖

2.4.6 黃斑厚度

9項(xiàng)研究[12，14，16-17，21，23-24，27-28]報(bào)告了黃斑厚度，涉及患者663例。各研究間異質(zhì)性有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.001，2＝96%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果提示，試驗(yàn)組黃斑厚度優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD＝-66.07，95%CI[-74.10，-58.05]，＜0.001），詳見(jiàn)圖8。

圖8 復(fù)方血栓通膠囊聯(lián)合羥苯磺酸鈣片治療早期DR黃斑厚度改善情況森林圖

2.4.7 視野灰度

9項(xiàng)研究[12，14，16-17，21，23-24，27-28]報(bào)告了視野灰度值，涉及患者663例。各研究間異質(zhì)性有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.001，2＝86%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果提示，試驗(yàn)組視野灰度值優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD＝-1.01，95%CI[-1.09，-0.93]，＜0.001），詳見(jiàn)圖9。

圖9 復(fù)方血栓通膠囊聯(lián)合羥苯磺酸鈣片治療早期DR視野灰度值森林圖

2.4.8 血管瘤體積

6項(xiàng)研究[16-17，21，23-24，28]報(bào)告了血管瘤體積的改善情況，涉及患者434例。各研究間異質(zhì)性無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＝0.60，2＝0%），采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果提示，試驗(yàn)組血管瘤體積顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD＝-3.27，95%CI[-3.71，-2.84]，＜0.001），詳見(jiàn)圖10。

圖10 復(fù)方血栓通膠囊聯(lián)合羥苯磺酸鈣片治療早期DR血管瘤體積改善情況森林圖

2.4.9 血管瘤數(shù)量

3項(xiàng)研究[10，12，14]報(bào)告了血管瘤數(shù)量，涉及患者271例。各研究間異質(zhì)性無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＝0.31，2＝14%），采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果提示，試驗(yàn)組血管瘤數(shù)量顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD＝-2.59，95%CI[-3.05，-2.13]，＜0.001），詳見(jiàn)圖11。

圖11 復(fù)方血栓通膠囊聯(lián)合羥苯磺酸鈣片治療早期DR血管瘤數(shù)量森林圖

2.4.10 血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子

6項(xiàng)研究[12，14，16，23-24，28]報(bào)告了VEGF改善情況，涉及患者449例。各研究間異質(zhì)性無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＝1.00，2＝0%），采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果提示，試驗(yàn)組VEGF改善情況優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD＝-16.98，95%CI[-20.30，-13.65]，＜0.001），詳見(jiàn)圖12。

圖12 復(fù)方血栓通膠囊聯(lián)合羥苯磺酸鈣片治療早期DR血清VEGF森林圖

2.4.11 血清胰島素樣生長(zhǎng)因子-1

7項(xiàng)研究[12，14，16-17，22，24，28]報(bào)告了IGF-1改善情況，涉及患者549例。各研究間異質(zhì)性無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＝0.71，2＝0%），采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果提示，試驗(yàn)組IGF-1改善情況顯于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD＝-33.16，95%CI[-37.19，-29.14]，＜0.001），詳見(jiàn)圖13。

圖13 復(fù)方血栓通膠囊聯(lián)合羥苯磺酸鈣片治療早期DR血清IGF-1森林圖

2.4.12 其他結(jié)局指標(biāo)

個(gè)別研究報(bào)告了治療前后血糖（FPG、2 h PG、HbA1c）、血液流變學(xué)（全血黏度高切、低切）、PSV、EDV、hs-CRP情況，由于指標(biāo)過(guò)多但涉及的研究數(shù)目較少，僅給出Meta分析結(jié)果，具體見(jiàn)表4。

2.5 不良反應(yīng)

僅1項(xiàng)研究[18]提及不良反應(yīng)，其中試驗(yàn)組出現(xiàn)食欲下降和胃部不適各1例，對(duì)照組出現(xiàn)惡心1例，胃部不適2例，2組不良反應(yīng)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05）。6項(xiàng)研究[11，20-22，26-27]提及2組均未出現(xiàn)明顯藥物不良反應(yīng)。其余研究均未提及不良反應(yīng)。

表4 復(fù)方血栓通膠囊聯(lián)合羥苯磺酸鈣片治療早期糖尿病視網(wǎng)膜病變其他結(jié)局指標(biāo)Meta分析

結(jié)局指標(biāo)納入研究數(shù)n異質(zhì)性合并模型MD95%CIP值 P值I2/% FPG2[16，27]1260.620固定效應(yīng)模型-1.42[-1.82，-1.01]＜0.001 2 h PG2[16，27]1260.960固定效應(yīng)模型-1.83[-2.70，-0.95]＜0.001 HbA1c%2[16，27]1260.780固定效應(yīng)模型-1.25[-1.93，-0.57]＜0.001 PSV2[12，14]1751.000固定效應(yīng)模型1.23[0.64，1.82]＜0.001 EDV2[12，14]1750.530固定效應(yīng)模型0.49[0.35，0.63]＜0.001 全血黏度高切2[15，18]1540.570固定效應(yīng)模型-1.35[-1.53，-1.17]＜0.001 全血黏度低切2[15，18]1540.430固定效應(yīng)模型-0.59[-1.12，-1.05]0.03 hs-CRP5[16-17，23-24，27]3540.650固定效應(yīng)模型-2.35[-2.71，-2.00]＜0.001

2.6 發(fā)表偏倚分析結(jié)果

以臨床總有效率為指標(biāo)，采用倒漏斗圖法檢測(cè)相關(guān)研究的發(fā)表偏倚，漏斗圖基本對(duì)稱(chēng)，Egger’s檢驗(yàn)的結(jié)果提示納入研究不存在發(fā)表偏倚（＝0.87，＝0.395）。詳見(jiàn)圖14。

圖14 臨床總有效率漏斗圖

2.7 敏感性分析結(jié)果

對(duì)臨床總有效率進(jìn)行敏感性分析：剔除最大和最小權(quán)重的研究，或改變合并模型進(jìn)行數(shù)據(jù)再分析，提示在剔除權(quán)重最大的研究[20]后，結(jié)果為OR＝4.27，95%CI[3.17，5.74]，＜0.001，刪除權(quán)重最小的研究[21]后，結(jié)果為OR＝3.66，95%CI[2.80，4.78]，＜0.001；改變合并模型后，結(jié)果為OR＝3.57，95%CI[2.66，4.78]，＜0.001，與原結(jié)果無(wú)明顯差異。同時(shí)，再將顯效例數(shù)作為“有效”，有效＋無(wú)效例數(shù)作為“無(wú)效”，進(jìn)行臨床有效率Meta分析，合并的OR＝1.74，95%CI[1.26，2.42]，＜0.001，試驗(yàn)組療效均優(yōu)于對(duì)照組療效，提示結(jié)果和原結(jié)果無(wú)明顯差異，敏感性不高，結(jié)果相對(duì)穩(wěn)定。綜上，整個(gè)研究結(jié)果較為穩(wěn)定、可信。

2.8 試驗(yàn)序貫分析

對(duì)結(jié)局指標(biāo)臨床總有效率進(jìn)行TSA，設(shè)定Ⅰ類(lèi)錯(cuò)誤概率為＝0.05，Ⅱ類(lèi)錯(cuò)誤概率為＝0.2，以樣本量為期望信息值（RIS），由Meta分析的結(jié)果設(shè)置相對(duì)危險(xiǎn)度減少率（RRR）為20%、對(duì)照組陽(yáng)性事件發(fā)生率為68.8%，詳見(jiàn)圖15。

第5個(gè)研究[18]納入時(shí)樣本量已越過(guò)傳統(tǒng)界值和TSA界值，提前得到肯定結(jié)論，與上述Meta分析結(jié)果一致，RIS為344例；在納入第3項(xiàng)[11]研究后，樣本量達(dá)到RIS。因此可以認(rèn)為，相較單用羥苯磺酸鈣片治療，復(fù)方血栓通膠囊聯(lián)合羥苯磺酸鈣片治療糖尿病視網(wǎng)膜病變具有更好的臨床療效，且證據(jù)可靠。

圖15 臨床總有效率TSA分析圖

3 討論

目前，臨床對(duì)增殖期DR尚無(wú)有效治療方法，通過(guò)綜合治療可逆轉(zhuǎn)早期DR（Ⅰ～Ⅲ期）[29]。羥苯磺酸鈣為毛細(xì)血管保護(hù)劑，可通過(guò)抑制血管活性物質(zhì)（如組胺）對(duì)微血管的高通透作用、降低血小板聚集性、降低血液黏稠度以延緩DR發(fā)展。DR屬中醫(yī)學(xué)“消渴目病”范疇，由消渴發(fā)展而來(lái)。消渴早期病機(jī)為陰虛燥熱，燥熱耗氣傷津，導(dǎo)致氣陰兩虛，氣虛則血運(yùn)不暢，血滯而不行；陰虛則生內(nèi)熱，燥熱灼血，導(dǎo)致瘀血阻絡(luò)。大多數(shù)醫(yī)家認(rèn)為，氣陰兩虛、瘀血阻絡(luò)是基本病機(jī)，益氣養(yǎng)陰、活血化瘀通絡(luò)是治療大法[30]。復(fù)方血栓通膠囊由丹參、玄參、三七、黃芪組成，具有益氣養(yǎng)陰、活血化瘀之功?，F(xiàn)代藥理研究表明，復(fù)方血栓通膠囊中的主要成分可通過(guò)調(diào)節(jié)機(jī)體血脂、保護(hù)血管內(nèi)皮、抑制動(dòng)脈粥樣硬化形成、改善血液微循環(huán)、防止血栓形成、降低血液黏稠度、抗氧化等多種途徑對(duì)DR發(fā)揮療效[31-34]。

本研究顯示，試驗(yàn)組視力、視野灰度、黃斑厚度、血管瘤體積、血管瘤數(shù)量、出血斑點(diǎn)面積、中醫(yī)癥狀積分均明顯改善，與對(duì)照組比較臨床療效更佳，臨床復(fù)發(fā)率更低。此外，試驗(yàn)組可明顯改善患者動(dòng)脈血流速度、hs-CRP、血糖、血液黏稠度、VEGF、IGF-1水平，提示對(duì)于早期DR患者，試驗(yàn)組療效明顯優(yōu)于對(duì)照組。

本研究尚存在一定局限性：①部分文獻(xiàn)未交待復(fù)方血栓通膠囊來(lái)源，規(guī)格和型號(hào)可能存在不一致，使用劑量也并不完全一致，對(duì)結(jié)果的穩(wěn)定性當(dāng)持謹(jǐn)慎態(tài)度；②納入研究匯報(bào)結(jié)局指標(biāo)不一致，可能存在陰性結(jié)果未發(fā)表情況，不排除有發(fā)表偏倚可能，結(jié)論有待更多研究予以驗(yàn)證；③納入研究大部分為單中心小樣本研究，結(jié)果仍需多中心、大樣本調(diào)查來(lái)驗(yàn)證；④納入研究沒(méi)有任何關(guān)于分配隱藏或盲法的細(xì)節(jié)描述，文獻(xiàn)總體質(zhì)量不高，可能會(huì)影響結(jié)果的說(shuō)服力；⑤本研究納入文獻(xiàn)僅限發(fā)表在數(shù)據(jù)庫(kù)的文獻(xiàn)，而未納入相關(guān)灰色文獻(xiàn)；⑥納入RCT均為國(guó)內(nèi)人群，目前尚不清楚本研究結(jié)論是否同樣適用于其他人群。

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Meta-analysis and Trial Sequential Analysis of Efficacy of CompoundCapsules Combined with Calcium Dobesilate Tablet in the Treatment of Early Diabetic Retinopathy

CHENG Juanjuan1, YUAN Liyi2, ZENG Yuanyuan2, XI Yuantang1, WANG Yousheng3

To systematically review efficacy of compoundCapsules combined with calcium dobesilate tablet for early diabetic retinopathy (DR); To provide references for clinical treatment.Chinese Biomedical Literature Database (CBM), China Knowledge Resources Database (CNKI), Chinese Academic Journals Database (Wanfang Data), Chinese Sci-tech Periodicals Database (VIP), PubMed, Embase, and Cochrane Libarary were retrieved. RCTs about experimental group (CompoundCapsules combined with calcium dobesilate tablet for early DR) and control group (calcium dobesilate tablet alone) were collected. Cochrane5.1.0 bias risk assessment tool was used to evaluate the methodological quality of the included studies, data were extracted, and Meta-analysis was performed with RevMan5.2. The inversion funnel chart method and Egger's test were used to evaluate publication bias, and TSA 0.9 software was used to conduct trial sequential analysis of the total clinical effective.Totally of 19 RCTs were included, involving 1778 patients. Results of Meta-analysis showed the total clinical effective rate (RR=3.74, 95%CI [2.87, 4.87],<0.001), the total clinical recurrence rate (RR=0.14, 95%CI [0.05, 0.37],=0.002), vision (MD=0.12, 95%CI [0.09, 0.15],<0.001), grayscale value of field of vision (MD=-1.01, 95%CI [-1.09, -0.93],<0.001), macular thickness (MD=-66.07, 95%CI [-74.10, -58.05],<0.001), the volume of hemangioma (MD=-3.27, 95%CI [-3.71, -2.84],<0.001), the number of hemangioma (MD=-2.59, 95%CI [-3.05, -2.13],<0.001), the area of hemorrhagic spot (MD=-0.93, 95%CI [-1.06, -0.80],<0.001) in the experimental group were better than those of the control group (<0.05). Besides, the ocular arterial blood flow velocity, serum inflammatory factor hs-CRP, blood sugar level, blood viscosity, VEGF, IGF-1 and the TCM symptom score in the experimental group were better than those of the control group (<0.05). Funnel plots and Egger’s linear regression showed that there was no publication bias. Sensitivity analysis showed that the results of this study were stable and reliable. No obvious adverse drug reactions were observed in all studies. Trail sequential analysis suggests that the evidence for the efficacy of CompoundCapsules combined with calcium dobesilate tablet is better than that of calcium dobesilate tablet alone for early DR.The efficacy of CompoundCapsules combined with calcium dobesilate tablet is better than that of calcium dobesilate tablet alone for early DR, without obvious adverse reactions. The exact conclusions need to be confirmed by more high-quality, multi-center, large-scale RCTs.

CompoundCapsules; calcium dobesilate tablet; diabetic retinopathy; Meta-analysis; trial sequential analysis

R2-05；R259.872

A

1005-5304(2020)05-0075-09

10.3969/j.issn.1005-5304.201904278

廣東省中醫(yī)藥局項(xiàng)目（20172048）；廣州中醫(yī)藥大學(xué)創(chuàng)新強(qiáng)院項(xiàng)目（2017TD04）

王幼生，E-mail：2443159241@qq.com

（2019-04-19）

（2019-06-06；編輯：季巍?。?/p>