血清尿酸水平與心肌纖維化的相關(guān)性研究

胡丐鋒 崔亞東 劉云青 劉德平

100730 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院研究生院(胡丐鋒、崔亞東、劉德平)；100730 北京醫(yī)院心內(nèi)科 國家老年醫(yī)學(xué)中心(胡丐鋒、劉云青、劉德平)

心肌纖維化是各種原因所致終末期心力衰竭的共同病理特點(diǎn)，已成為心力衰竭治療的重要靶標(biāo)。心力衰竭是患者住院的主要原因之一，全球約有3 800萬心力衰竭患者[1]，在我國≥35歲的居民中，心力衰竭患病率為1.3%，即大約有1 370萬人患心力衰竭，因此其是臨床治療重點(diǎn)[2]?；谖ｋU因素識別患心肌纖維化的高危人群，有利于針對改善危險因素進(jìn)行個體化治療。

血清尿酸(serum uric acid，SUA)是嘌呤代謝中DNA和RNA分解的最終產(chǎn)物。既往研究表明，SUA是一種促氧化劑，與發(fā)生心血管疾病相關(guān)事件密切相關(guān)[3-4]。但也有研究表明，SUA作為一種人體內(nèi)最主要的抗氧化劑之一，可以防止氧自由基產(chǎn)生的氧化損傷，對心腦血管有保護(hù)作用[5]。以往在心肌梗死大鼠模型研究中證實(shí)SUA水平升高可增加大鼠心臟的纖維化[6]，在西方飲食造成的高尿酸血癥(hyperuricemia，HUA)小鼠模型中也證實(shí)了SUA水平升高增加小鼠心臟的纖維化嚴(yán)重程度[7]，但目前關(guān)于SUA與心肌纖維化關(guān)系的臨床研究甚少。因此，本研究通過分析臨床資料評估SUA水平與心肌纖維化風(fēng)險的相關(guān)性。

1 對象和方法

1.1 研究對象

本研究為病例對照研究。納入2014年1月至2019年5月于北京醫(yī)院影像科行釓延遲增強(qiáng)心臟磁共振成像顯示存在心肌纖維化的患者，且可回顧性收集到患者的重要基線資料。由至少兩位影像科醫(yī)師通過心臟磁共振檢查確定有釓對比劑延遲強(qiáng)化陽性診斷為心肌纖維化[8]。排除了因病毒性心肌炎導(dǎo)致的釓延遲強(qiáng)化陽性的患者以及有慢性感染性疾病史、妊娠以及未記錄基線SUA水平的患者，但為行亞組分析時提供更多信息，未排除腎功能異常、正在接受藥物(利尿劑、別嘌呤醇)治療的患者。最終納入56例心肌纖維化患者作為病例組，其中心肌纖維化可能的病因：(1)冠心病19例：心肌梗死17例，心絞痛2例；(2)肥厚型心肌病16例；(3)擴(kuò)張型心肌病8例；(4)高血壓6例；(6)病因不明7例。按年齡、性別匹配56例同期于北京醫(yī)院影像科行心臟磁共振檢查顯示無心肌纖維化的住院患者作為對照組。本研究方案符合1975年赫爾辛基宣言的倫理準(zhǔn)則，并按照北京醫(yī)院倫理委員會制定的準(zhǔn)則進(jìn)行。

1.2 數(shù)據(jù)收集和疾病診斷

回顧性收集患者的住院病歷資料，包括年齡、性別、身高、體重、病史(高血壓、糖尿病、冠心病)；SUA水平(尿酸酶法)、血脂水平包括總膽固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triglyceride，TG)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein-cholesterol，HDL-C)和空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)、血清肌酐(creatinine，Cr)、估測的腎小球?yàn)V過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)；降尿酸藥物和利尿劑的使用情況。體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)=體重(kg)/身高2(m2)；根據(jù)中國版腎臟病飲食改良(MDRD)公式，eGFR(ml·min-1·1.73 m-2)=186×(Cr-1.154)×(年齡-0.203)×0.742(女性)×1.233(中國人)，其中Cr單位為mg/dl，年齡以歲為單位[9]。

HUA定義為女性SUA水平≥6 mg/dl，男性SUA水平≥7 mg/dl[10]；高血壓定義為收縮壓≥140 mmHg或舒張壓≥90 mmHg，或有高血壓病史正在接受抗高血壓藥物治療。FPG水平≥7.0 mmol/L(126 mg/dl)或糖化血紅蛋白(HbA1c)≥6.5%，或有糖尿病病史且應(yīng)用降糖藥物治療診斷為糖尿病。冠心病的診斷均經(jīng)冠狀動脈造影檢查證實(shí)，至少一處冠狀動脈狹窄≥50%。

1.3 實(shí)驗(yàn)室檢查

所有基線生化指標(biāo)均為患者入院時隔夜空腹12 h以上、次日清晨抽取的靜脈血于北京醫(yī)院檢驗(yàn)科檢測所得。在日立7600自動分析儀上采用尿酸酶法(Wako-LabAssay，日本)測定SUA水平，全自動生化儀檢測TC、TG、LDL-C、HDL-C和FPG和Cr。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 心肌纖維化組與對照組的基線資料

兩組基線特點(diǎn)見表1。經(jīng)匹配后兩組的基線年齡、性別、血清TG、TC、LDL-C、HDL-C、eGFR及高血壓患者比例均無統(tǒng)計學(xué)差異(均為P>0.05)。心肌纖維化組患者的SUA水平顯著高于對照組[(7.14±2.10)mg/dl比(6.04±1.38)mg/dl，t=-3.269，P=0.002]，且在男性中更為明顯。與對照組比較，心肌纖維化組的FPG更高、糖尿病和冠心病的患者較多、利尿劑和降尿酸藥物的使用率較高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均為P<0.05)。

2.2 SUA水平與發(fā)生心肌纖維化的關(guān)系

在4個模型中，logistic回歸分析均顯示了患者基線SUA水平升高時發(fā)生心肌纖維化的風(fēng)險增加(表2)，如單因素logistic回歸分析(模型1)顯示患者基線SUA水平每增加1 mg/dl時發(fā)生心肌纖維化的風(fēng)險增加43.9%(OR：1.439，95%CI：1.134～1.826)；基線有HUA的患者發(fā)生心肌纖維化的風(fēng)險是基線無HUA者的5.704倍(OR：5.704，95%CI：2.406～13.524)；即使校正了年齡、性別、BMI、eGFR、高血壓、糖尿病、冠心病后(模型 4),也顯示患者基線SUA水平每增加1 mg/dl時發(fā)生心肌纖維化的風(fēng)險升高34.6%(OR：1.346，95%CI：1.015～1.785)，以及基線有HUA的患者發(fā)生心肌纖維化的風(fēng)險是基線無HUA者的4.098倍(OR：4.098，95%CI：1.445～11.623)；模型2和模型3也顯示了類似的結(jié)果。

2.3 亞組分析

在校正了年齡、性別、BMI、eGFR、高血壓、糖尿病、冠心病的logistic回歸分析模型的亞組分析中發(fā)現(xiàn)，基線有高血壓和基線無高血壓的亞組中結(jié)果與總體結(jié)果一致，均顯示了SUA水平升高會增加發(fā)生心肌纖維化的風(fēng)險；僅在年齡<60歲、男性、eGFR≥60 ml·min-1·1.73 m-2、基線無糖尿病和冠心病以及未應(yīng)用降尿酸藥物的亞組患者中發(fā)現(xiàn)SUA水平升高會增加發(fā)生心肌纖維化的風(fēng)險，而當(dāng)年齡≥60歲、女性、eGFR<60 ml·min-1·1.73 m-2、基線存在糖尿病和冠心病以及應(yīng)用了降尿酸藥物和有、無使用利尿劑的亞組患者中均未發(fā)現(xiàn)SUA水平升高會增加發(fā)生心肌纖維化的風(fēng)險，但這些亞組間并未發(fā)現(xiàn)交互作用(亞組間交互作用P值均>0.05)，表明SUA和心肌纖維化風(fēng)險的關(guān)系在上述亞組間并無差異，可能是由于分亞組后使樣本量減少，缺乏統(tǒng)計檢驗(yàn)效能而導(dǎo)致陰性結(jié)果。具體見表3。

表1 心肌纖維化組與對照組的基線資料比較

注：BMI：體質(zhì)指數(shù)；SUA：血清尿酸；TG：三酰甘油；TC：總膽固醇；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；FPG：空腹血糖；eGFR：估測的腎小球?yàn)V過率；HUA：高尿酸血癥

表2 單因素和多因素logistic回歸分析

注：SUA：血清尿酸；HUA比non-HUA：高尿酸血癥相對于無高尿酸血癥；BMI：體質(zhì)指數(shù)；eGFR：估測的腎小球?yàn)V過率

2.4 SUA水平對心肌纖維化的預(yù)測價值

SUA的ROC曲線下面積為0.688(95%CI：0.567～0.769，P=0.002)，表明SUA水平對心肌纖維化有一定的預(yù)測價值。當(dāng)最大約登指數(shù)為0.322時，SUA的最佳界值為6.90 mg/dl，診斷心肌纖維化的敏感度為51.8%，特異度為80.4%。

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，在校正其他重要的混雜因素后，SUA水平升高仍是發(fā)生心肌纖維化的獨(dú)立預(yù)測因素，即SUA水平升高時發(fā)生心肌纖維化的風(fēng)險可能增加。因此，SUA有望成為心肌纖維化高危患者的血清生物標(biāo)記物，可為臨床提供更多危險分層信息。

表3 SUA水平與心肌纖維化風(fēng)險關(guān)系的亞組分析

注：SUA：血清尿酸；HUA比non-HUA：高尿酸血癥者相對于無高尿酸血癥者；BMI：體質(zhì)指數(shù)；eGFR：估測的腎小球?yàn)V過率

心肌纖維化是以心臟間質(zhì)成纖維細(xì)胞異常激活增殖、細(xì)胞外基質(zhì)過量沉積及異常分布為特征的心臟間質(zhì)重構(gòu)。心肌纖維化的發(fā)生與冠心病、高血壓性心臟病、肥厚型心肌病、擴(kuò)張型心肌病等多種心血管疾病密切相關(guān)[11]。本研究共納入56例心肌纖維化患者，發(fā)現(xiàn)冠心病尤其是心肌梗死是發(fā)生心肌纖維化的主要病因，其次是肥厚型心肌病和擴(kuò)張型心肌病。由于冠心病可能為心肌纖維化的主要病因，當(dāng)患者基線存在冠心病時，SUA水平升高并不是心肌纖維化發(fā)生的主要原因，因此本研究的亞組分析中在基線存在冠心病患者中并未發(fā)現(xiàn)SUA水平升高和發(fā)生心肌纖維化存在相關(guān)性。

回顧國內(nèi)外文獻(xiàn)，目前尚無通過心臟磁共振確定心肌纖維化探索SUA水平與發(fā)生心肌纖維化關(guān)系的相關(guān)臨床研究，因此二者的關(guān)系尚不清楚。本病例對照研究通過心臟增強(qiáng)磁共振確定心肌纖維化并利用回顧性臨床資料分析發(fā)現(xiàn)，SUA升高是發(fā)生心肌纖維化的獨(dú)立預(yù)測因子，SUA升高提示發(fā)生心肌纖維化的風(fēng)險可能增加。雖然沒有相關(guān)的臨床研究，但以往有研究利用心肌梗死大鼠模型證實(shí)了SUA升高可增加大鼠心臟的纖維化[6]，在另一項(xiàng)研究中采用西方飲食誘導(dǎo)的HUA小鼠模型證實(shí)了SUA升高可促進(jìn)小鼠心臟炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激，導(dǎo)致心肌纖維化和相關(guān)的舒張功能受損[7]，這些動物實(shí)驗(yàn)為本研究的結(jié)論提供了機(jī)制支持和理論依據(jù)。

SUA增加心肌纖維化風(fēng)險可能的主要機(jī)制：(1)SUA是一種強(qiáng)促氧化劑可導(dǎo)致氧化應(yīng)激而產(chǎn)生大量的活性氧自由基(reactive oxygen species，ROS)，ROS增加可通過直接調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的合成和代謝增加細(xì)胞外基質(zhì)的沉積而導(dǎo)致心肌纖維化[12]，如Chen等[6]的研究利用心肌梗死后大鼠模型證實(shí)，SUA升高可使心臟的氧化應(yīng)激反應(yīng)和黃嘌呤氧化酶活性升高、ROS顯著增多，導(dǎo)致大鼠心臟的纖維化程度加重，而用降尿酸藥物別嘌醇后可減少心臟的氧化應(yīng)激反應(yīng)和黃嘌呤氧化酶活性以及ROS，減輕大鼠的心肌纖維化；(2)SUA升高導(dǎo)致ROS增加，ROS可激活心臟轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)/Smad2/3的促纖維化信號通路，使心肌間質(zhì)細(xì)胞外基質(zhì)過度沉積導(dǎo)致纖維化[7， 11]；(3)SUA升高導(dǎo)致ROS增加，ROS在發(fā)生直接作用前可間接激活促炎細(xì)胞因子的表達(dá)，如腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素1β和白細(xì)胞介素6等致纖維化細(xì)胞因子，同時ROS增加也可間接激活血管緊張素Ⅱ活性，導(dǎo)致成纖維細(xì)胞激活分泌細(xì)胞外基質(zhì)沉積于心肌間質(zhì)[11]。

本研究為病例對照研究，并不能得出SUA水平升高和發(fā)生心肌纖維化存在因果關(guān)系，但表明了前者與后者風(fēng)險增加存在顯著相關(guān)性，即SUA水平升高是發(fā)生心肌纖維化的獨(dú)立預(yù)測因素，檢測SUA可能對早期識別和篩查心肌纖維化高危人群以及早期治療和預(yù)防心力衰竭具有重要的臨床意義。

利益沖突：無