矮小癥兒童IGF-1水平與心外膜脂肪組織厚度相關(guān)性研究*

李艷英 劉丹丹 朱惠娟 班 博，2△

(1濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科,2中國生長(zhǎng)發(fā)育行為醫(yī)學(xué)研究中心,濟(jì)寧 272029;3青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院,青島 266003;4北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科,北京 100730)

生長(zhǎng)激素缺乏癥(growth hormone deficiency,GHD)是垂體前葉合成或分泌生長(zhǎng)激素(growth hormone,GH)不足所致的全身性疾病，可累及各年齡段人群，臨床表現(xiàn)多樣。兒童GHD是矮小癥的常見原因之一。成人GHD有肥胖、內(nèi)臟脂肪增加、血脂異常及糖尿病風(fēng)險(xiǎn)增加等特征，且其增加冠心病的風(fēng)險(xiǎn)已被公認(rèn)。然而，兒童GHD是否存在瘦體重減少、脂肪含量增加及糖脂代謝異常等心血管危險(xiǎn)因素是目前學(xué)術(shù)界討論的熱點(diǎn)。目前，與成人GHD相比兒童GHD的研究大多集中在線性生長(zhǎng)，對(duì)內(nèi)臟脂肪的研究較少。心外膜脂肪組織被認(rèn)為是內(nèi)臟脂肪的標(biāo)志，測(cè)量其厚度可預(yù)測(cè)內(nèi)臟脂肪的含量。目前心外膜脂肪厚度被認(rèn)為是代謝性疾病及心血管疾病的新的危險(xiǎn)因素，在心血管疾病的發(fā)生發(fā)展中起著獨(dú)立的作用[1]。本文應(yīng)用超聲心動(dòng)圖測(cè)量矮小癥兒童EAT厚度，探討IGF-1水平與心外膜脂肪厚度的關(guān)系。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象

收集2017年1月至2017年10月在濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的青春期前的矮小癥患者(青春期前的標(biāo)準(zhǔn)：未進(jìn)入青春發(fā)育期，Tanner分期I期，男孩睪丸≤4ml，女孩乳房為B1期。矮小癥標(biāo)準(zhǔn)：身高低于同種族、同性別、同年齡身高-2SD或第三百分位者)，排除合并有甲狀腺疾病、遺傳及代謝疾病、骨骼發(fā)育異常、慢性肝腎疾病及染色體疾病者。經(jīng)知情同意，遵循自愿原則，共收集符合標(biāo)準(zhǔn)病例32例。每個(gè)患者均完成兩個(gè)生長(zhǎng)激素激發(fā)試驗(yàn)，以生長(zhǎng)激素激發(fā)試驗(yàn)峰值(GHmax)結(jié)果5ng/ml為切點(diǎn)，將患者分為兩組，A組：11例，GHmax<5ng/ml；B組：21例，GHmax≥5ng/ml。A、B兩組患者的年齡、身高、出生體重、出生身長(zhǎng)、父母身高、骨齡、空腹血糖(FBG)、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL)、血尿酸(UA)無差異(P>0.05)；A組體重、BMI及EAT厚度均高于B組(P<0.05)，左旋多巴生長(zhǎng)激素激發(fā)試驗(yàn)峰值(L-GHmax)及胰島素低血糖生長(zhǎng)激素激發(fā)試驗(yàn)峰值(In-GHmax)均低于B組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般特征描述

注：*表示與A組比較,P<0.05。

1.2 方法

1.2.1臨床基本資料 入選患者均收集其性別、年齡、出生身長(zhǎng)、出生體重、目前身高、目前體重、父母身高等基本資料。其中年齡精確到月；身高體重均在上午九點(diǎn)之前在空腹?fàn)顟B(tài)下由固定人員采用國家認(rèn)證的身高測(cè)量?jī)x(SZG-180型)測(cè)量，數(shù)值精確到0.1cm；體重應(yīng)用電子體重秤測(cè)量，數(shù)值精確到0.1kg。

1.2.2化驗(yàn)及檢查 收集患者入院前1周內(nèi)或者入院后完善的相關(guān)檢驗(yàn)及檢查結(jié)果，包括肝功、腎功、甲功三項(xiàng)、血脂、空腹血糖、血常規(guī)、IGF-1、IGFBP3、In-GHmax及L-GHmax、骨齡、垂體核磁共振等結(jié)果。以上結(jié)果均由我院相關(guān)科室完成；IGF-1參照文獻(xiàn)根據(jù)公式轉(zhuǎn)換為IGF-1SDS[2-3]。

1.2.3心外膜脂肪厚度 應(yīng)用超聲心動(dòng)圖由同一心臟超聲科醫(yī)生完成。測(cè)量方法[3]：用二維超聲清晰顯示胸骨旁短軸切面乳頭肌水平，凍結(jié)圖像于舒張末期，在右心室前壁距室間隔2cm處垂直測(cè)量右心室前壁與心包臟層之間的無回聲區(qū)作為心臟短軸切面右心室游離壁的 EAT 厚度，上述參數(shù)均連續(xù)測(cè)量3個(gè)心動(dòng)周期，取其均值，數(shù)值精確到0.1mm。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 IGF-1及IGF-1SDS與EAT厚度相關(guān)性分析

應(yīng)用單因素分析發(fā)現(xiàn)IGF-1及IGF-1SDS與EAT無顯著相關(guān)(表2)；進(jìn)一步分層分析發(fā)現(xiàn)，A組IGF-1與EAT仍無相關(guān)，IGF-1SDS與EAT呈負(fù)相關(guān)(β=-0.618，95%CI:-0.954～-0.283，P=0.006)，而在B組IGF-1與IGF-1SDS均無相關(guān)性，見表3。

表2 IGF-1SDS與EAT厚度的關(guān)系

表3 兩組IGF-1SDS與EAT厚度的關(guān)系

應(yīng)用曲線擬合及交互作用檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)組別對(duì)IGF-1SDS與EAT厚度相關(guān)性有交互作用(P=0.022)(見圖1，表4)；應(yīng)用多元回歸分析發(fā)現(xiàn)在A組IGF-1SDS與EAT厚度呈負(fù)相關(guān)(β=-0.486，95%CI:-0.849～-0.122，P=0.015)，見表4。

圖1 兩組IGF-1SDS與EAT厚度關(guān)系的曲線擬合圖

調(diào)整變量:性別、年齡、BMI

3 討論

GHD患者可出現(xiàn)脂肪堆積、血脂異常、胰島素抵抗、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激及凝血改變等類似代謝綜合征的特征性表現(xiàn)，且其心血管病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)及死亡率增加。目前的結(jié)果主要來自對(duì)成人GHD研究。兒童期的生長(zhǎng)激素缺乏是否存在瘦體重減少、脂肪量增加及對(duì)機(jī)體不利的糖脂代謝紊亂等可能會(huì)加速冠狀動(dòng)脈粥樣硬化、增加心血管死亡率的因素一直是存在爭(zhēng)議的問題。近年有研究表明，粥樣斑塊在青春期前的兒童期即開始出現(xiàn)[5]，而血脂紊亂、腹部脂肪增加、胰島素抵抗、慢性炎癥、氧化應(yīng)激等增加了兒童GHD患者冠心病的風(fēng)險(xiǎn)[5-6]，但目前缺少評(píng)估兒童GHD冠心病風(fēng)險(xiǎn)的有效監(jiān)測(cè)指標(biāo)。

心外膜脂肪組織被認(rèn)為是內(nèi)臟脂肪的標(biāo)志，是較其他內(nèi)臟方法更具活性的代謝器官，可產(chǎn)生多種炎癥因子與致動(dòng)脈硬化因子，如IL-6、IL-1、TNF-α等。上述炎性介質(zhì)可導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈周圍炎癥和冠狀動(dòng)脈管壁周圍平滑肌細(xì)胞增殖，促使冠狀動(dòng)脈硬化狹窄。冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生可抑制具有緩解炎癥、改善內(nèi)皮細(xì)胞功能進(jìn)而發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化作用的脂聯(lián)素的分泌減少，EAT厚度增加，進(jìn)而進(jìn)一步加重冠脈血管的病變[7-8]。有臨床觀察結(jié)果顯示，近端冠脈血管因被EAT包裹的較遠(yuǎn)端更深，致使近端的冠脈血管較遠(yuǎn)端者更易發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化[9]。同時(shí)，有研究報(bào)道EAT厚度是冠狀動(dòng)脈粥樣斑塊易損性及冠心病危重程度的預(yù)測(cè)因子[10-11]。

本文結(jié)果顯示，生長(zhǎng)激素完全缺乏矮小癥兒童(GHmax<5ng/ml)，EAT厚度較GHmax≥5ng/ml組明顯增加。我們還發(fā)現(xiàn)，前者BMI顯著高于后者，提示生長(zhǎng)激素完全缺乏癥兒童有體脂含量及內(nèi)臟脂肪的增加，與成人GHD病理特征相似[12]。通過分層及多因素分析發(fā)現(xiàn)，生長(zhǎng)激素完全缺乏組兒童IGF-1SDS與EAT厚度呈負(fù)相關(guān)，調(diào)整BMI后該效應(yīng)仍然存在，證實(shí)了完全生長(zhǎng)激素缺乏癥兒童存在內(nèi)臟脂肪的異常增加，且其增加程度較體脂含量增加顯著，該效應(yīng)與生長(zhǎng)激素缺乏程度正相關(guān)，與Khadilkar等[13]的研究結(jié)果一致。其產(chǎn)生機(jī)制可能與GH-IGF-1對(duì)機(jī)體的代謝影響有關(guān)。正常情況下，機(jī)體在空腹?fàn)顟B(tài)時(shí)，胰島素分泌減少，GH-IGF-1水平升高，促進(jìn)脂解及肝糖輸出；相反，進(jìn)餐后胰島素分泌增加，GH分泌被抑制，從而促進(jìn)骨骼肌葡萄糖攝取及糖原與脂肪的合成。而機(jī)體長(zhǎng)期生長(zhǎng)激素缺乏時(shí)，IGF-1長(zhǎng)期處于低水平，導(dǎo)致骨骼肌葡萄糖攝取及糖原與脂肪的合成增加；同時(shí)IGF-1水平下降，對(duì)前脂肪細(xì)胞的增殖、分化及凋亡的調(diào)節(jié)作用異常，導(dǎo)致脂肪異常堆積[14]，且以腹部脂肪及內(nèi)臟脂肪增加為主[15-16]。而EAT作為內(nèi)臟脂肪的標(biāo)志，可早期反應(yīng)機(jī)體組分的變化，因此在生長(zhǎng)激素缺乏的兒童患者EAT厚度較生長(zhǎng)激素正常者明顯增加。國外Lanes 等研究亦發(fā)現(xiàn)GHD患兒體內(nèi)的體脂含量增加，出現(xiàn)了EAT堆積，且提出這些改變是心血管疾病的重要危險(xiǎn)因素，與成年后心血管事件發(fā)生率及死亡率增加相關(guān)[17-18]。

IGF-1是一種較強(qiáng)的促有絲分裂肽，主要在肝臟合成[19]，循環(huán)中的IGF-1水平反映了內(nèi)源性的生長(zhǎng)激素水平[2]。有研究表明，IGF-1是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且IGF-1水平與冠心病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)，其原因可能與心肌細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞有豐富的IGF-1受體，因此,其對(duì)IGF-1的水平變化及其敏感有關(guān)[20]。另有研究發(fā)現(xiàn)，IGF-1水平越低，心血管疾病相關(guān)的死亡率越高，且在合并有糖脂代謝異常者更為顯著[21]。流行病學(xué)研究結(jié)果也顯示正常低限的IGF-1水平與急性心肌梗死、缺血性心臟病、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化等的發(fā)病增加有關(guān)[22]。循環(huán)中IGF-1正常低限者發(fā)生缺血性心臟病的風(fēng)險(xiǎn)是IGF-1正常高限者的1.27～1.94倍[23-24]，長(zhǎng)期IGF-1低水平者心血管病的死亡率是一般人群的2倍。

綜上所述，GHD患者心血管病變的風(fēng)險(xiǎn)增加，且在兒童期該風(fēng)險(xiǎn)已經(jīng)存在。結(jié)合EAT的易檢測(cè)與觀察的特點(diǎn)，EAT有望成為GHD患者心血管危險(xiǎn)因素的檢測(cè)指標(biāo)。由于本研究目前僅通過小樣本觀察了矮小癥兒童GHD患者生長(zhǎng)激素治療前基線狀態(tài)下EAT厚度與生長(zhǎng)激素正常者的差異，下一步進(jìn)行大樣本隊(duì)列研究，并隨訪觀察生長(zhǎng)激素治療后上述指標(biāo)的變化，以進(jìn)一步驗(yàn)證生長(zhǎng)激素對(duì)GHD患者身體組分及內(nèi)臟脂肪等指標(biāo)的影響，為尋找簡(jiǎn)便有效評(píng)估兒童GHD冠心病風(fēng)險(xiǎn)的監(jiān)測(cè)指標(biāo)提供理論證據(jù)。

參考文獻(xiàn)：

[1] Iacobellis G.Epicardial adipose tissue in endocrine and metabolic diseases[J].Endocrine,2014,46(1):8-15.DOI:10.1007/s12020-013-0099-4.

[2] Wang P,Ji B,Shao Q,et al.Association between 一nsulin-like growth factor-1 and Uric acid in Chinese children and adolescents with idiopathic short stature:A cross-sectional study[J].Bio Med Research International 2018,2018(5):1-6.

[3] Zhu H,Xu Y,Gong F,et al.Reference ranges for serum insulin-like growth factor I(IGF-I)in healthy Chinese adults[J].PLoS One,2017,12(10):e0185561.DOI:10.1371/journal.pone.0185561.

[4] 張沫,李昭屏,李衛(wèi)虹,等.非冠心病胸痛患者心外膜脂肪與冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備的相關(guān)性[J].北京大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版),2014,46(06):848-853.

[5] De Leonibus C,De Marco S,Stevens A,et al.Growth hormone deficiency in prepubertal children:Predictive markers of cardiovascular disease[J].Horm Res Paediatr,2016,85(6):363-371.DOI:10.1159/000444143.

[6] Colao A.The GH-IGF-I axis and the cardiovascular system:clinical implications[J].Clin Endocrinol(Oxf),2008,69(3):347-358.DOI:10.1111 / j.1365-2265.2008.03292.x.

[7] engül C,zveren O.Epicardial adipose tissue:a review of physiology,pathophysiology,and clinical applications[J].Anadolu Kardiyol Derg,2013,13(3):261-265.DOI:10.5152/akd.2013.075.

[8] Eiras S,Teijeira-Fernández E,Shamagian LG,et al.Extension of coronary artery disease is associated with increased IL-6 and decreased adiponectin gene expression in epicardial adipose tissue[J].Cytokine,2008,43(2):174-180.DOI:10.1016/j.cyto.2008.05.006.

[9] Tellides G.Periadventitial fat[J].Arch Pathol Lab Med,2007,131(3):346-347.DOI:10.1043/1543-2165(2007)131[346:PF]2.0.CO;2.

[10] Park JS,Choi SY,Zheng M,et al.Epicardial adipose tissue thickness is a predictor for plaque vulnerability in patients with significant coronary artery disease[J].Atherosclerosis,2013,226(1):134-139.DOI:10.1016 / j.atherosclerosis.2012.11.001.

[11] Erkan AF,Tanindi A,Kocaman SA,et al.Epicardial Adipose Tissue Thickness Is an Independent Predictor of Critical and Complex Coronary Artery Disease by Gensini and Syntax Scores[J].Tex Heart Inst J,2016,43(1):29-37.DOI:10.14503/THIJ-14-4850.

[12] Jrgensen AP,Fougner KJ,Ueland T,et al.Favorable long-term effects of growth hormone replacement therapy on quality of life,bone metabolism,body composition and lipid levels in patients with adult-onset growth hormone deficiency[J].Growth Horm IGF Res,2011,21(2):69-75.DOI:10.1016/j.ghir.2011.01.001.

[13] Khadilkar V,Ekbote V,Kajale N,et al.Effect of one-year growth hormone therapy on body composition and cardio-metabolic risk in Indian children with growth hormone deficiency[J].Endocr Res,2014,39(2):73-78.DOI:10.3109 / 07435800.2013.828742.

[14] Berryman DE,Glad CA,List EO,et al.The GH/IGF-1 axis in obesity:pathophysiology and therapeutic considerations[J].Nat Rev Endocrinol,2013,9(6):346-356.DOI:10.1038/nrendo.2013.64.

[15] Guha N,Nevitt SP,Francis M,et al.The Effects of recombinant human insulin-like growth factor-I/insulin-like growth factor binding protein-3 administration on body composition and physical fitness in recreational athletes[J].J Clin Endocrinol Metab,2015,100(8):3126-3131.DOI:10.1210/jc.2015-1996.

[16] Rothermel J,Lass N,Bosse C,et al.Impact of discontinuation of growth hormone treatment on lipids and weight status in adolescents[J].J Pediatr Endocrinol Metab,2017,30(7):749-757.DOI:10.1515/jpem-2017-0098.

[17] Lanes R,Soros A,Flores K,et al.Endothelial function,carotid artery intima-media thickness,epicardial adipose tissue,and left ventricular mass and function in growth hormone-deficient adolescents:apparent effects of growth hormone treatment on these parameters[J].J Clin Endocrinol Metab,2005,90(7):3978-3982.DOI:10.1210/jc.2005-0091.

[18] Misra M,Bredella MA,Tsai P,et al.Lower growth hormone and higher cortisol are associated with greater visceral adiposity,intramyocellular lipids,and insulin resistance in overweight girls[J].Am J Physiol Endocrinol Metab,2008,295(2):E385-392.DOI:10.1152/ajpendo.00052.2008.

[19] Jones JI,Clemmons DR.Insulin-like growth factors and their binding proteins:biological actions[J].Endocr Rev,1995,16(1):3-34.DOI:10.1210/edrv-16-1-3.

[20] Strazhesko ID,Tkacheva ON,Akasheva DU,et al.Growth Hormone,Insulin-Like Growth Factor-1,Insulin Resistance,and Leukocyte Telomere Length as Determinants of Arterial Aging in Subjects Free of Cardiovascular Diseases[J].Front Genet,2017,8:198.DOI:10.3389/fgene.2017.00198.

[21] Higashi Y,Sukhanov S,Anwar A,et al.Aging,atherosclerosis,and IGF-1[J].J Gerontol A Biol Sci Med Sci,2012,67(6):626-639.DOI:10.1093/gerona/gls102.

[22] Colao A.The GH-IGF-I axis and the cardiovascular system:clinical implications[J].Clin Endocrinol(Oxf),2008,69(3):347-358.DOI:10.1111/j.1365-2265.2008.03292.x.

[23] Vasan RS,Sullivan LM,D'Agostino RB,et al.Serum insulin-like growth factor I and risk for heart failure in elderly individuals without a previous myocardial infarction:the Framingham Heart Study[J].Ann Intern Med,2003,139(8):642-648.

[24] Laughlin GA,Barrett-Connor E,Criqui MH,et al.The prospective association of serum insulin-like growth factor I(IGF-I)and IGF-binding protein-1 levels with all cause and cardiovascular disease mortality in older adults:the Rancho Bernardo Study[J].J Clin Endocrinol Metab,2004,89(1):114-120.DOI:10.1210/jc.2003-030967.