磷酸氯喹：老藥新用治“新冠”

寇威

自新冠疫情發(fā)生以來，新型冠狀病毒已在亞洲、歐洲、美洲、非洲等地區(qū)造成數(shù)萬人感染。在治療新冠肺炎的臨床研究中，有一個老藥重新進入了人們的視野，它就是磷酸氯喹。

從抗瘧疾到抗病毒

磷酸氯喹（本名氯喹）是一種上市多年的抗瘧藥物，要追溯它的歷史，可以從奎寧說起。1820年，法國兩位著名藥學(xué)家成功從金雞納樹皮中提煉出歷史上最早的抗瘧藥——奎寧。1934年，德國安德撒博士通過對奎寧進行結(jié)構(gòu)改造，合成了一個結(jié)構(gòu)簡化但藥效依然顯著的奎寧替代物——氯喹。氯喹的出現(xiàn)，替代奎寧作為預(yù)防瘧疾和抗風(fēng)濕病常規(guī)用藥。隨著氯喹的廣泛應(yīng)用，許多瘧疾流行地區(qū)開始出現(xiàn)氯喹耐藥，耐藥性愈演愈烈。此外，氯喹治療窗窄，易出現(xiàn)不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)在心血管系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)，最具破壞性的是不可逆“牛眼”樣視網(wǎng)膜黃斑病變，大大制約了氯喹的臨床應(yīng)用。

2003年，柳葉刀傳染病學(xué)雜志曾發(fā)表文章談到氯喹的抗病毒作用并且建議可以將氯喹老藥新用拿來治療SARS。2020年2月4日，《Cell Research》上的一篇研究結(jié)果顯示氯喹在細胞水平上能有效抑制2019-nCoV（即新冠肺炎病毒）的感染。2020年2月17日，國務(wù)院聯(lián)防聯(lián)控機制召開新聞發(fā)布會，科技部生物中心副主任孫燕榮表示，專家組經(jīng)過認真細致地研討，最后達成一致意見，磷酸氯喹治療新冠肺炎具有療效，基于臨床救治的迫切需求，專家一致推薦應(yīng)該盡快將磷酸氯喹納入到新一版診療指南，擴大臨床使用范圍。2月19日，《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第六版）》發(fā)布，磷酸氯喹第一次被納入推薦試用。

療效確切，推薦用量存爭議

2020年2月19日發(fā)布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第六版）》提到“磷酸氯喹用于治療新冠肺炎，成人500mg（毫克），每日2次，療程不超過10天”。緊接著2月21日，湖北省衛(wèi)生健康委員會發(fā)布了一份《關(guān)于嚴密觀察磷酸氯喹使用不良反應(yīng)的通知》（下文簡稱通知）。該通知指出磷酸氯喹在成人中的致死劑量是2～4g（克），要求各定點醫(yī)療機構(gòu)在使用該藥物治療中進行嚴密觀察。這里的2～4g應(yīng)理解為單次劑量而非累計劑量，也就是說此通知意在提醒各醫(yī)療機構(gòu)用量和用藥風(fēng)險。磷酸氯喹的常規(guī)推薦劑量為500mg/次，一天 2 次，除非濫用，否則不會達到致死量。

2月24日，鐘南山院士再次肯定了磷酸氯喹。他表示，如果單獨比較現(xiàn)有的幾種抗病毒藥物，阿比多爾和克力芝轉(zhuǎn)陰的時間平均是6～7天，磷酸氯喹的平均轉(zhuǎn)陰時間是4.2天，并稱已與藥理學(xué)家進行了廣泛的文獻檢索，沒有發(fā)現(xiàn)過量致死的情況。

2月28日，國家衛(wèi)健委發(fā)布通知，調(diào)整磷酸氯喹治療新冠肺炎用法用量。3月4日，調(diào)整后的《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）》發(fā)布，指出磷酸氯喹用于新冠肺炎治療適用于18～65歲成人。體重50kg（公斤）以上者，每次500mg，每日2次，療程7天；體重50kg及以下者，第1、2天每次500mg，每日2次，第3～7天每次500mg，每日1次，療程7天。

不良反應(yīng)較輕，但不能掉以輕心

磷酸氯喹主要從肝臟代謝，排泄緩慢，作用持久。一般不良反應(yīng)有頭暈、頭痛、眼花、食欲減退、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、耳鳴、煩躁等。反應(yīng)大多較輕，停藥后可自行消失。和食物同時服用，有助于減輕胃腸道不良反應(yīng)，并且可以促進藥物的吸收。需要注意的是，抗酸藥物會影響磷酸氯喹的吸收，因此服藥前后4小時不要服用抗酸藥物。

瘙癢是磷酸氯喹使用中最常見的皮膚相關(guān)不良反應(yīng)，服藥后10小時即可出現(xiàn)，24小時后瘙癢程度最明顯。磷酸氯喹對精神和神經(jīng)系統(tǒng)方面的影響主要包括抑郁、焦慮、癲癇和躁狂發(fā)作，因此對于有相關(guān)基礎(chǔ)疾病（如癲癇）的患者，需要告知這種可能性。磷酸氯喹還可能引起嚴重的低血糖癥狀，包括意識喪失等，因此應(yīng)告知接受治療的患者發(fā)生低血糖的風(fēng)險以及相關(guān)的臨床體征和癥狀，及時處理。

眼部病變和聽力損害是磷酸氯喹最主要的不良反應(yīng)：磷酸氯喹可以由淚腺分泌，并由角膜吸收，在角膜上出現(xiàn)彌漫性白色顆粒，停藥后可以消失；長期或大劑量服用磷酸氯喹可致視網(wǎng)膜輕度水腫和色素聚集，影響視力，而且常為不可逆。視網(wǎng)膜毒性主要和長程用藥有關(guān)，美國眼科協(xié)會曾建議，當患者用藥超過5年或者累積用量超過1000g時，就要開始考慮每年進行相關(guān)篩查隨訪。磷酸氯喹對聽力的損害也和累積劑量以及長期用藥相關(guān)，可引起小兒先天性耳聾、智力遲鈍等。因此，長期用藥時要注意監(jiān)測視力及聽力有無變化，必要時進行檢查，若出現(xiàn)視力和聽力減退應(yīng)減量或停用。

心臟驟停是磷酸氯喹的最嚴重不良反應(yīng)。磷酸氯喹引發(fā)的心衰多是在原有心臟病變的基礎(chǔ)上發(fā)生。建議使用磷酸氯喹治療新冠肺炎的患者，用藥前必須心電圖檢查正常，禁止同時使用喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素及其他可能導(dǎo)致QT間期延長的藥物。同時，保證患者體內(nèi)電解質(zhì)水平（鉀、鈉、氯）和血糖、肝腎功能正常；應(yīng)當注意與其他藥物的相互作用，不建議同時應(yīng)用包括磷酸氯喹在內(nèi)的3種及以上抗病毒藥物；密切關(guān)注用藥后的不良反應(yīng)，出現(xiàn)不可耐受的毒副作用時應(yīng)當停止使用。嚴格把握療程，服藥期間每日進行新型冠狀病毒核酸檢測，如連續(xù)2次檢測新型冠狀病毒核酸陰性可及時停藥，總療程不超過7天。哺乳期婦女應(yīng)用氯喹時需暫停哺乳，兒童慎用，用于老年患者時需要根據(jù)腎功能情況進行必要的劑量調(diào)整。

不少人看到不良反應(yīng)那么多就慌了，事實上，臨床報告不良反應(yīng)并不代表藥物有毒不能用。相反的，這說明臨床醫(yī)生更了解藥物，有助于合理用藥。此外，臨床應(yīng)用磷酸氯喹時還應(yīng)注意其禁忌癥和相對禁忌癥，包括：

1.處于妊娠期的女性患者；

2.明確對4-氨基喹啉類化合物過敏的患者；

3.患有心律失常（如傳導(dǎo)阻滯）、慢性心臟病的患者；

4.患有慢性肝、腎疾病并達到終末期的患者；

5.已知患有視網(wǎng)膜疾病、聽力減退或聽力喪失的患者；

6.已知患有精神類疾病的患者；

7.已知患皮膚疾病的患者，包括皮疹、皮炎、銀屑病等；

8.因原有基礎(chǔ)疾病必須使用洋地黃類藥物、保泰松、肝素、青霉胺、胺碘酮、卞普地爾、多潘立酮、氟哌利多、氟哌啶醇、阿奇霉素、阿司咪唑、紅霉素、克拉霉素、泊沙康唑、美沙酮、普魯卡因胺、氫氯噻嗪、左氧氟沙星、莫西沙星、吲達帕胺、氯丙嗪、鏈霉素、氯化銨、氟羥強的松龍等藥物的患者。

總之，磷酸氯喹對新冠肺炎確實有效，但普通公眾不能自行嘗試，盲目搶購，更不應(yīng)預(yù)防使用，盲目使用會導(dǎo)致嚴重后果。