走出誤區(qū)，讓左旋多巴發(fā)揮最佳療效

前不久碰到一位患有帕金森病的老年患者，步行遲緩，雙手震顫得也很厲害，連獨(dú)立吃飯都很困難，但是他卻一直沒(méi)有接受藥物治療。問(wèn)及原因，他說(shuō)自己曾看到其他的帕金森病患者，服用左旋多巴幾年，效果越吃越差，想著推遲用藥或許能預(yù)防療效減退的問(wèn)題，便打算等自己實(shí)在堅(jiān)持不住了再用藥。除了擔(dān)心療效，還有些患者認(rèn)為帕金森病是一種“老年病”，年齡大了都會(huì)有，即使吃藥也不能阻止病情發(fā)展，吃藥還得擔(dān)心副作用，因而拒絕用藥。正是這些對(duì)藥物認(rèn)識(shí)的誤區(qū)，不少患者拒絕用藥，反而耽誤了疾病的治療。

衰老只是帕金森病的危險(xiǎn)因素之一

帕金森?。≒D）是一種常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，以老年人多見(jiàn)，平均發(fā)病年齡為60歲左右，40歲以下起病的青年帕金森病較少見(jiàn)。我國(guó)65歲以上人群帕金森病的患病率大約是1.7%。大部分患者為散發(fā)病例，僅有不到10%的患者有家族史。其典型癥狀是在靜止時(shí)會(huì)發(fā)生不由自主的震顫動(dòng)作，除此之外，還有運(yùn)動(dòng)遲緩、肌強(qiáng)直、平衡障礙等運(yùn)動(dòng)癥狀，可伴有抑郁、便秘、嗅覺(jué)失靈、睡眠障礙、自主神經(jīng)障礙以及精神和自我認(rèn)知障礙等非運(yùn)動(dòng)癥狀。

帕金森病最主要的病理改變是中腦黑質(zhì)多巴胺（DA）能神經(jīng)元的變性死亡，由此而引起紋狀體DA含量顯著性減少而致病。導(dǎo)致這一病理改變的確切病因目前仍不清楚，遺傳因素、環(huán)境因素、年齡老化、氧化應(yīng)激等均可能參與多巴胺能神經(jīng)元的變性死亡過(guò)程。帕金森病多在60歲以上發(fā)病，且其發(fā)病率和患病率均隨年齡的增高而增加，這提示衰老與發(fā)病有關(guān)。資料表明，隨年齡增長(zhǎng)，正常成年人腦內(nèi)黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元會(huì)漸進(jìn)性減少，從而導(dǎo)致帕金森病震顫麻痹的癥狀出現(xiàn)。而且隨著時(shí)間的推移，癥狀還會(huì)漸進(jìn)性的加重。但65歲以上老年人中帕金森病的患病率并不高，因此，年齡老化只是帕金森病發(fā)病的危險(xiǎn)因素之一。

口服多巴胺不能透過(guò)血腦屏障

多巴胺是一種神經(jīng)遞質(zhì)，是大腦指揮身體其他部分運(yùn)動(dòng)的啟動(dòng)信號(hào)。既然帕金森病是大腦中缺少多巴胺而產(chǎn)生的，那么只要給大腦補(bǔ)充足夠的多巴胺，不就可以緩解癥狀了？

理想很美好，現(xiàn)實(shí)很殘酷。人的血液與大腦之間有一層“血腦屏障”，直接口服多巴胺難以穿過(guò)這層屏障，也就無(wú)法產(chǎn)生作用。另外，許多外周的組織和臟器都有多巴胺受體，如果直接口服或肌肉注射多巴胺，將導(dǎo)致許多患者都不能忍受的副作用。而左旋多巴是多巴胺的前體藥物，口服左旋多巴片劑一般在胃內(nèi)崩解溶化，再排到十二指腸，然后到達(dá)小腸，在小腸上端吸收入血，很少一部分左旋多巴最終能夠通過(guò)“血腦屏障”進(jìn)入腦，被黑質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞或其他神經(jīng)細(xì)胞攝取，在多巴脫羧酶的作用下，脫去一個(gè)羧基，變成多巴胺，從而起到補(bǔ)充腦內(nèi)多巴胺，減輕帕金森病癥狀的作用。

左旋多巴的不良反應(yīng)包括：服藥早期可能出現(xiàn)厭食、惡心、嘔吐或腹部不適等，這是左旋多巴生成的多巴胺刺激延髓催吐化學(xué)感受區(qū)所致。經(jīng)過(guò)連續(xù)用藥后可以耐受，胃腸反應(yīng)也會(huì)明顯減少和逐漸消失。偶見(jiàn)消化性潰瘍、出血或是穿孔。部分患者（約30%）會(huì)出現(xiàn)原因不明的體位性低血壓，引起頭暈，隨著持續(xù)用藥而減輕。由于多巴胺可興奮心臟，還可能引起心律失常。

左旋多巴應(yīng)用4誤區(qū)

簡(jiǎn)單介紹了帕金森病和左旋多巴的背景資料之后，我們一起來(lái)看應(yīng)用左旋多巴時(shí)存在的常見(jiàn)誤區(qū)。

誤區(qū)一：診斷為帕金森，應(yīng)用左旋多巴卻無(wú)效

左旋多巴制劑是治療帕金森最有效的藥物，但臨床常有患者表示，服藥后并沒(méi)有效果。這是怎么回事呢？

1.診斷不明：除了帕金森病，臨床另有一類(lèi)并非單純由于大腦“黑質(zhì)”神經(jīng)元變性、壞死而缺乏多巴胺遞質(zhì)，而是由于其他原因（如腦血管?。┮鹋两鹕∠嗨瓢Y狀的疾病，稱(chēng)為帕金森綜合征。帕金森綜合征包括繼發(fā)性帕金森綜合征、帕金森疊加綜合征和遺傳變性型帕金森綜合征。據(jù)統(tǒng)計(jì)，在有帕金森病表現(xiàn)的患者中，大約40%的患者在服用左旋多巴類(lèi)藥物后沒(méi)有明確的療效。對(duì)無(wú)效的患者，要考慮是帕金森綜合征而非帕金森病，需要進(jìn)一步做系統(tǒng)的檢查，分析是哪一類(lèi)帕金森綜合征。如果是此類(lèi)患者，單純應(yīng)用左旋多巴治療而無(wú)效，這并不奇怪。因?yàn)榇祟?lèi)患者除了有帕金森病樣的癥狀，還合并有其他眾多的神經(jīng)癥狀，單純應(yīng)用左旋多巴來(lái)補(bǔ)充多巴胺遞質(zhì)的治療，當(dāng)然不能獲得滿(mǎn)意的效果。

2.劑量不夠：有一部分抱怨服用左旋多巴類(lèi)藥物無(wú)效的患者，實(shí)際上是服藥劑量不夠造成的。帕金森病患者的用藥強(qiáng)調(diào)個(gè)體化，根據(jù)患者的病情、年齡、職業(yè)及經(jīng)濟(jì)條件等因素采用最佳的治療方案，建議從小劑量開(kāi)始逐漸加量。但部分患者有“左旋多巴恐懼癥”，在應(yīng)該服藥的時(shí)候勉強(qiáng)服藥，在應(yīng)該加量時(shí)不愿增加必要的劑量。雖然服用了左旋多巴類(lèi)藥物，但沒(méi)有達(dá)到有效劑量，所以無(wú)效或者效果差、不滿(mǎn)意。此外，藥物的療效還與患者對(duì)左旋多巴的敏感性有關(guān)，本質(zhì)上受到多巴胺受體的影響。有時(shí)患者服用左旋多巴類(lèi)藥物的劑量并不小，但由于受到胃腸道功能和飲食的影響，沒(méi)有充分吸收，也會(huì)造成療效不好或者無(wú)效。

3.癥狀不符：這又涉及到應(yīng)用左旋多巴的另一個(gè)誤區(qū)——左旋多巴能治療帕金森病的所有癥狀。實(shí)際上，帕金森病患者的癥狀不同，左旋多巴的療效表現(xiàn)也不同：左旋多巴對(duì)肌肉僵直和運(yùn)動(dòng)困難療效較好，對(duì)肌肉震顫療效欠佳，對(duì)便秘、嗅覺(jué)失靈、情緒障礙、自我認(rèn)知障礙等非運(yùn)動(dòng)癥狀療效有限。

4.時(shí)候未到：服用左旋多巴并不是“藥到病除”，而是需要一個(gè)緩慢的起效時(shí)間。一般在服藥2～3周后才會(huì)出現(xiàn)癥狀的改善，在1～6個(gè)月之后療效才會(huì)達(dá)到最強(qiáng)。所以有些心急的患者會(huì)誤以為吃了藥后不管用。

誤區(qū)二：左旋多巴越吃效果越差

在使用左旋多巴的過(guò)程中，有些患者反映說(shuō)效果不好；或是開(kāi)始用藥效果還可以，但用著用著效果就變差了。長(zhǎng)期大劑量應(yīng)用左旋多巴確實(shí)可能縮短“蜜月期”，產(chǎn)生耐藥現(xiàn)象，但藥物效果變差，更多的是以下原因——

1.患者本身：使用左旋多巴治療帕金森時(shí)，療效與大腦中神經(jīng)受損程度相關(guān)，輕癥患者和較年輕的患者療效好，重癥和年老體弱者療效差。

2.劑量：帕金森病是神經(jīng)系統(tǒng)的退行性病變，這種疾病是一種慢性病，且會(huì)漸進(jìn)性加重，目前無(wú)法根治。因此，在用藥的時(shí)候，需要根據(jù)癥狀進(jìn)展的程度不斷調(diào)整藥量。如果疾病本身在加重，藥物劑量卻沒(méi)變，確實(shí)會(huì)給人一種藥效減退的錯(cuò)覺(jué)。

3.藥物相互作用：維生素B6可以加強(qiáng)外周脫羧酶的活性，使左旋多巴在進(jìn)入中樞之前就被轉(zhuǎn)化為多巴胺，會(huì)降低左旋多巴的療效且增加副作用。所以服用左旋多巴的同時(shí)，應(yīng)避免服用維生素B6。治療抑郁癥的非選擇性單胺氧化酶抑制劑，如苯乙肼、異唑肼等，會(huì)妨礙多巴胺代謝，造成外周多巴胺蓄積，加重其不良反應(yīng)，所以禁止與左旋多巴合用。降壓藥中的利血平可使中樞系統(tǒng)內(nèi)的多巴胺耗竭，降低左旋多巴的療效，應(yīng)避免合用。左旋多巴會(huì)加重精神病癥狀，但抗精神病藥物（如吩噻嗪類(lèi)藥物）能阻斷中樞內(nèi)的多巴胺受體，不僅能降低左旋多巴的療效，還會(huì)引起藥物性的帕金森綜合征，在使用時(shí)應(yīng)格外注意。

誤區(qū)三：長(zhǎng)期服用左旋多巴都會(huì)出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥

中晚期帕金森病患者，因?yàn)殚L(zhǎng)期服用抗左旋多巴類(lèi)藥物可出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥，包括癥狀波動(dòng)和異動(dòng)癥。國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道，左旋多巴治療4年后癥狀波動(dòng)的發(fā)生率為12%～60%，異動(dòng)癥的發(fā)生率為8%～64%。

異動(dòng)癥又稱(chēng)運(yùn)動(dòng)障礙，表現(xiàn)為頭面部、四肢或軀干的不自主舞蹈樣、投擲樣運(yùn)動(dòng)以及肌張力障礙樣動(dòng)作。異動(dòng)癥多見(jiàn)于青年起病、長(zhǎng)期大量服用左旋多巴的患者，通常自患者受累最嚴(yán)重的一側(cè)足部開(kāi)始。如果只是輕度的不自主運(yùn)動(dòng)，并且減少藥物后病情又加重，則可以維持原治療不變。如果異動(dòng)癥嚴(yán)重到影響生活自理，經(jīng)過(guò)藥物的調(diào)整也不能解決，可以考慮行外科手術(shù)治療。

服藥超過(guò)1年以上的患者，可能會(huì)出現(xiàn)癥狀波動(dòng)，在突然不能活動(dòng)和突然行動(dòng)自如之間轉(zhuǎn)換。這種變化不可預(yù)測(cè)，持續(xù)數(shù)分鐘至1小時(shí)后緩解。一天當(dāng)中，這些現(xiàn)象可反復(fù)迅速交替出現(xiàn)多次，患者形容病情的變化就像是電源的開(kāi)、關(guān)一樣，所以臨床上形象地稱(chēng)這種現(xiàn)象為“開(kāi)關(guān)現(xiàn)象”。對(duì)于“開(kāi)關(guān)現(xiàn)象”的處理，不主張?jiān)黾幼笮喟皖?lèi)的藥物劑量，可以減少每次劑量，增加服藥次數(shù)；或者使用多巴胺受體激動(dòng)劑、丙炔苯丙胺可改善癥狀；或者采用丘腦底核電刺激治療。此外，長(zhǎng)期應(yīng)用左旋多巴還可能出現(xiàn)的運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥有凍結(jié)現(xiàn)象、劑末現(xiàn)象等，在此不一一贅述。

需要注意的是，長(zhǎng)期服用左旋多巴還可能產(chǎn)生精神癥狀，患者會(huì)出現(xiàn)失眠、焦慮、幻視、譫妄和精神錯(cuò)亂，可以采用氯氮平治療。不要使用經(jīng)典安定類(lèi)藥物如地西泮、氯硝西泮等，避免加重運(yùn)動(dòng)功能失調(diào)的癥狀。

誤區(qū)四：癥狀改善就停藥

帕金森病使用左旋多巴是一種替代腦內(nèi)多巴胺遞質(zhì)不足的方法，因此服藥產(chǎn)生效果只是表示從外界補(bǔ)充進(jìn)入腦內(nèi)的多巴胺改變了原來(lái)的不足，從而緩解了癥狀。一旦停止服用左旋多巴，那么這種不足會(huì)再次出現(xiàn)，癥狀就重復(fù)顯現(xiàn)。所以服用藥物是一個(gè)長(zhǎng)期的過(guò)程。不能擅自減量或停藥，否則可能導(dǎo)致癥狀?lèi)夯虺霈F(xiàn)嚴(yán)重的副反應(yīng)，甚至可能出現(xiàn)撤藥惡性綜合征。

【編后】

帕金森病是一種慢性的、持續(xù)進(jìn)展的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。目前醫(yī)學(xué)技術(shù)無(wú)法完全治愈，但通過(guò)使用藥物可以緩解癥狀。帕金森病患者應(yīng)放下用藥顧慮，在疾病影響生活時(shí)及時(shí)使用左旋多巴，不僅可以緩解癥狀享受正常生活，癥狀的改善還有助于延緩疾病的進(jìn)展。特別要提醒的是，在用藥過(guò)程中要注意與其他藥物的相互作用以及副作用，為了用藥的安全有效，請(qǐng)?jiān)卺t(yī)生指導(dǎo)下使用藥物。

>>小貼士 左旋多巴的復(fù)方制劑效果更好

左旋多巴口服經(jīng)小腸吸收后主要在肝臟中代謝，絕大部分都被肝臟中的脫羧酶轉(zhuǎn)化為多巴胺，而這些多巴胺難以進(jìn)入中樞，所以真正進(jìn)入中樞的左旋多巴僅為服用劑量的1%。而在外周轉(zhuǎn)化的多巴胺是造成副作用的主要原因。所以左旋多巴很少單獨(dú)用藥，一般都與外周脫羧酶抑制劑組成復(fù)方制劑聯(lián)合用藥。

外周脫羧酶抑制主要有卡比多巴和芐絲肼兩種，分別與左旋多巴組成卡比多巴-左旋多巴復(fù)方制劑，以及多巴絲肼（美多芭）復(fù)方制劑。外周脫羧酶抑制劑可以抑制外周脫羧酶的活性，減少左旋多巴在外周被轉(zhuǎn)化為多巴胺，從而達(dá)到在不降低療效的前提下減少左旋多巴的用量。與外周脫羧酶抑制劑合用，可以使左旋多巴的用量減少75%，大幅度減輕左旋多巴的副作用。