病毒的“自我修養(yǎng)”

湯波

病毒雖然可惡，不過(guò)站在它的角度來(lái)看，其生存環(huán)境也非常兇險(xiǎn)，稍不留神，很容易被宿主免疫系統(tǒng)攻擊，甚至被“團(tuán)滅”。因此，它們的主要生存之道就是變異，善變也是病毒最難對(duì)付的地方。病毒變異主要有兩種方式：一種是遺傳重組，即不同病毒發(fā)生“聯(lián)姻”形成新病毒;另一種是基因突變，實(shí)現(xiàn)自我升級(jí)。這兩種變異的目的都是為了不斷完善自我，以求得病毒家族的“延續(xù)”。

基因重組產(chǎn)生新病毒

病毒的種類繁多，不同種屬的病毒基因組之間千差萬(wàn)別。同屬一個(gè)種的不同亞型病毒之間即使有90%的相似性，在遺傳上也可能存在很多顯著差異，而這些遺傳上的差異往往決定了病毒的特性。當(dāng)不同亞型的病毒偶爾感染同一宿主時(shí)，這些遺傳上比較相近的病毒之間就會(huì)發(fā)生基因重組或重排。也就是說(shuō)，兩個(gè)或兩個(gè)以上的來(lái)自不同亞型病毒的特有序列有可能整合到同一個(gè)病毒身上，從而形成一種“雜交”病毒，并突然具有了一些新的特殊能力。

基因重組是基因復(fù)制過(guò)程的一種自然現(xiàn)象。不同亞型的病毒感染同一宿主細(xì)胞，都需要借助宿主的核酸復(fù)制系統(tǒng)和蛋白合成系統(tǒng)來(lái)合成新的病毒顆粒。在合成病毒顆粒里，不同亞型病毒的基因片段有可能混在一起重組新的病毒。大多數(shù)時(shí)候，這種錯(cuò)配對(duì)于病毒而言并非好事，甚至可能是致命的。但是有時(shí)候則可能產(chǎn)生具有某種特殊能力的新病毒，比如具有跨越物種界限的能力，即原來(lái)只能感染某一種動(dòng)物，基因重組后變得可感染另一種動(dòng)物，甚至是人類。當(dāng)然，病毒間的基因重組還可以產(chǎn)生如基因突變一樣的效果，如增強(qiáng)毒力和傳染性，增加可感染的細(xì)胞類型，逃避宿主免疫系統(tǒng)攻擊，增強(qiáng)抗病毒耐藥性等等，甚至幫助病毒逆轉(zhuǎn)基因突變所帶來(lái)的不利影響。

病毒重組過(guò)程

2009年流行的H1N1 甲型流感病毒重組過(guò)程。

在自然界中，幾乎每種病毒在進(jìn)化過(guò)程中都會(huì)經(jīng)歷不同程度的遺傳重組。艾滋病迄今已造成全球3200多萬(wàn)人死亡，而引發(fā)艾滋病的人類免疫缺陷病毒（HIV）是一種逆轉(zhuǎn)錄病毒，其進(jìn)化主要依賴基因重組，其基因重組率甚至高于基因突變率。已有確切證據(jù)表明，感染人類的HIV病毒是由原本只感染非靈長(zhǎng)類動(dòng)物的猿猴免疫缺陷病毒經(jīng)過(guò)重組和突變進(jìn)化而來(lái)的，最早的重組可能是由非洲綠猴和烏白眉猴的猿猴免疫缺陷病毒之間發(fā)生的。2009年，在美國(guó)首先爆發(fā)的甲型流感病毒（H1N1pdm09）曾在全球感染約6000多萬(wàn)人，死亡約18500人。遺傳分析顯示，H1N1pdm09流感病毒是由一種流行于北美的豬流感病毒和一種流行于歐亞地區(qū)的豬流感病毒重組而來(lái)的，其中前者貢獻(xiàn)了6個(gè)基因片段，來(lái)自后者的為2個(gè)基因片段，而且至少有4個(gè)基因片段是由來(lái)自人類、禽類和豬流感病毒發(fā)生了多次基因重組后形成的。

突變促進(jìn)病毒升級(jí)

基因突變是物種進(jìn)化的基本途徑，病毒基因突變也不例外。基因突變一般指DNA或RNA在復(fù)制過(guò)程中單個(gè)堿基或少數(shù)堿基發(fā)生改變。對(duì)生物體或病毒來(lái)說(shuō)，基因突變?cè)诖蠖鄶?shù)情況下也是不利的，甚至是致命的，只有在極少數(shù)情況下才是有利的。

不同病毒的基因突變發(fā)生率不盡相同。一般RNA病毒的突變率要遠(yuǎn)高于DNA病毒，比如DNA病毒的一個(gè)堿基每代平均突變率為一億分之一到百萬(wàn)分之一，而RNA病毒的突變率為百萬(wàn)分之一到萬(wàn)分之一，其中逆轉(zhuǎn)錄病毒最高，如人類免疫缺陷病毒（HIV）的平均突變率約為三萬(wàn)分之一。相對(duì)而言，人類細(xì)胞DNA的平均突變率與DNA病毒最低突變率相當(dāng)。

如果病毒沒有給宿主造成很大傷害，那么宿主免疫系統(tǒng)也不會(huì)給病毒太多壓力。這時(shí)候，不同世代病毒的基因組變異通常不會(huì)太大，病毒與宿主也會(huì)相安無(wú)事。比如，蝙蝠與病毒的關(guān)系就比較“和諧”，蝙蝠是自然界的超級(jí)病毒庫(kù)，可感染上百種病毒，比如冠狀病毒、埃博拉病毒、狂犬病病毒等人類致命病毒，但是蝙蝠卻安然無(wú)恙。如果宿主細(xì)胞免疫系統(tǒng)比較厲害，或者得到一些抗病毒藥物或疫苗的協(xié)助，那么病毒將面臨較大的生存壓力，此時(shí)擁有一些特殊基因突變的病毒就可能在類似壓力中展現(xiàn)出競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)，比如表現(xiàn)出對(duì)藥物和疫苗的抵抗力、逃避宿主免疫系統(tǒng)攻擊、增強(qiáng)對(duì)宿主細(xì)胞的感染能力、適應(yīng)新的組織器官甚至新的宿主等新技能，從而求得在新的環(huán)境或新的壓力下存活下去的機(jī)會(huì)。

在HIV病毒、流感病毒、乙肝病毒和丙肝病毒等很多病毒中都會(huì)觀察到頻繁的基因突變現(xiàn)象，這些基因突變也為疫苗研發(fā)帶來(lái)極大挑戰(zhàn)。有時(shí)候一個(gè)病毒堿基的點(diǎn)突變就可能擊敗人類花數(shù)年時(shí)間研發(fā)出來(lái)的疫苗。流感疫苗通常是用雞胚生產(chǎn)的，大概流程是將致病的流感病毒接種到無(wú)菌培養(yǎng)的雞胚中，然后收集在雞胚中大量增殖的流感病毒進(jìn)行滅活處理，制備出滅活或減毒疫苗。一般流感疫苗的保護(hù)率都低于50%～70%，而針對(duì)H3N2毒株的流感疫苗保護(hù)率僅為33%。美國(guó)斯克里普斯研究所的研究人員仔細(xì)分析了在雞胚中傳代的H3N2毒株的基因組序列，發(fā)現(xiàn)該毒株血凝素糖蛋白上的第194位氨基酸由亮氨酸變成了脯氨酸。正是因?yàn)檫@個(gè)突變，H3N2毒株得以適應(yīng)在雞胚中快速生長(zhǎng)，最終導(dǎo)致利用這一毒株生產(chǎn)的流感疫苗保護(hù)率非常低。

當(dāng)然，病毒突變也不全對(duì)病毒自身有利。美國(guó)密蘇里大學(xué)醫(yī)學(xué)院和日本國(guó)家健康與醫(yī)學(xué)研究中心等機(jī)構(gòu)的研究人員就發(fā)現(xiàn)一個(gè)艾滋病患者身上的HIV病毒存在一個(gè)點(diǎn)突變，結(jié)果竟然降低了病毒對(duì)抗HIV藥物的耐藥性。

這就提醒科學(xué)家，應(yīng)及時(shí)監(jiān)測(cè)致命病毒的基因突變，因?yàn)橥ㄟ^(guò)研究這些突變，我們既可準(zhǔn)確查明藥物失效、免疫失敗和疫情爆發(fā)的原因，也有助于找到對(duì)抗病毒的有效方法。

?冠狀病毒變異有待查明

作為最近十幾年頻繁出現(xiàn)的冠狀病毒，其病毒家族的進(jìn)化自然也離不開基因重組和突變，其中尤其以2003年的急性重癥非典型肺炎（SARS）冠狀病毒、2012年的中東呼吸綜合征（MERS）冠狀病毒和2019年12月出現(xiàn)的新冠病毒（COVID-19）變異最引人注目。

查明病毒的源頭，對(duì)于控制疫情和防止新疫情爆發(fā)都至關(guān)重要。從冠狀病毒的變異入手，則是查明病毒源頭的有效手段。自2002年11月流行開始，經(jīng)過(guò)十多年的努力，科學(xué)家終于理清SARS冠狀病毒的最終自然宿主是蝙蝠，最早確認(rèn)的果子貍則是中間宿主。2017年，中國(guó)科學(xué)院武漢病毒研究所石正麗帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)，在云南省昆明市附近一個(gè)山洞里的蝙蝠身上找到了SARS病毒所有基因元件。因此，科學(xué)家推測(cè)，人類SARS冠狀病毒可能是由這個(gè)洞里或其他地方的蝙蝠SARS冠狀病毒與果子貍SARS相關(guān)冠狀病毒經(jīng)過(guò)一系列基因重組后形成的。

MERS冠狀病毒的自然宿主也是蝙蝠，其中間宿主則是駱駝，科學(xué)家推測(cè)MERS冠狀病毒更容易發(fā)生基因重組。科學(xué)家已觀察到，MERS冠狀病毒的刺突蛋白基因和另一個(gè)基因與其他基因組位置來(lái)源不一致，推測(cè)一些MERS相關(guān)冠狀病毒在蝙蝠間、駱駝間或蝙蝠與駱駝間已發(fā)生了多次基因重組，最終形成可感染人類的MERS冠狀病毒。

作為第7個(gè)可感染人類的冠狀病毒，新型冠狀病毒（COVID-19）比它們的“前輩”更具傳染性。2020年2月3日，中國(guó)科學(xué)院武漢病毒研究所石正麗團(tuán)隊(duì)和復(fù)旦大學(xué)張永振團(tuán)隊(duì)同時(shí)在《自然》雜志在線發(fā)表研究論文，證實(shí)蝙蝠可能也是新冠病毒的自然宿主。同時(shí)，華南農(nóng)業(yè)大學(xué)、美國(guó)貝勒醫(yī)學(xué)院和香港大學(xué)等國(guó)內(nèi)外多個(gè)研究團(tuán)隊(duì)分別發(fā)現(xiàn)穿山甲冠狀病毒基因組與新冠病毒的相似性達(dá)到90%以上，認(rèn)為穿山甲可能是新冠病毒的中間宿主之一。初步研究結(jié)果表明，新冠病毒可能是由蝙蝠冠狀病毒與穿山甲冠狀病毒重組而產(chǎn)生的，但是這一結(jié)論還需要更多、更直接的證據(jù)。

不過(guò)值得慶幸的是，目前科學(xué)家沒有在新冠病毒上觀察到明顯的變異。如果趕在新冠病毒大規(guī)模變異之前將疫情控制住，那我們就能很快戰(zhàn)勝病毒，反之則有可能造成疫情的大流行。

冠狀病毒