炎性反應在瘢痕疙瘩發(fā)生發(fā)展中的作用及機制研究

鄧雨萌 雷霞

[摘要]瘢痕疙瘩即一種過度生長的異常瘢痕組織，一般是在傷口愈合后形成的，通常具有較高的復發(fā)性，其早期通常伴有炎性浸潤區(qū)，這些炎性浸潤區(qū)的炎癥反應會在一定程度上促使成纖維細胞的過度增殖、成纖維細胞產物的增多及一些與炎性反應相關的細胞因子的高表達，故瘢痕疙瘩與炎癥反應有著密不可分的關系。近年來研究瘢痕疙瘩的炎性反應成為瘢痕疙瘩發(fā)病及治療研究的一大方向。本文從炎性反應所導致的成纖維細胞的增殖過度，以及與成纖維細胞增生和炎性反應相關細胞的因子，例如：PDGF、TGF-β、IGF-1、HIF-1和過度增殖的成纖維細胞所分泌的膠原蛋白導致的代謝異常這三大方面來闡述瘢痕疙瘩與炎性反應的相關性，從而進一步說明炎性反應在瘢痕疙瘩發(fā)展中的作用及機制。

[關鍵詞]瘢痕疙瘩;炎癥反應;成纖維細胞;細胞因子

Abstract： Keloid is an abnormally growing scar tissue that is usually formed after wound healing. It usually has a high recurrence.It is also usually accompanied by inflammatory infiltration areas in the early stage. The inflammatory response in these inflammatory infiltration areas will promote the excessive proliferation of fibroblasts， the increase of fibroblast products， and the high expression of some cytokines related to the inflammatory response to a certain extent. Therefore， keloids have an inseparable relationship with inflammation. In recent years， researches on the inflammatory response of keloids have become a major direction for the research on the pathogenesis and treatments of keloids. Through this hot spot， this article will focus on the excessive proliferation of fibroblasts caused by inflammatory reactions and factors related to fibroblast proliferation and inflammatory responses， such as： PDGF， TGF-β， IGF-1， HIF -1 and metabolic abnormalities caused by collagen secreted by overgrowthed fibroblasts to explain the correlation between keloid and inflammatory response， and further explain the role and mechanism of inflammatory response in keloid development.

Key words： keloid; inflammatory response; fibroblasts; cytokines

瘢痕疙瘩是成纖維細胞增生的瘢痕組織，有著“腫瘤樣生長”的傾向，故而它也被稱作為“瘢痕瘤”，通常伴有早期炎癥性浸潤區(qū)，這些炎癥細胞浸潤到周圍的正常皮膚而且沒有退行性改變，刺激成纖維細胞過度增殖。有的學者認為瘢痕疙瘩是一種慢性的炎癥反應[1]。而炎癥與多種因素相關，近年來的研究表明，最主要的是與成纖維細胞的過度增生有關，炎癥可以刺激成纖維細胞的增生，促使創(chuàng)面愈合，當其過度增生時，則形成了所謂的病理性瘢痕或者瘢痕疙瘩。同時成纖維細胞的過度增生又與IGF-1、HIF-1、PDGF、TGF-β細胞因子有關，過度增生的成纖維細胞可以使得膠原蛋白代謝異常。但瘢痕疙瘩中的慢性炎癥不消退仍是一大難題。

1? 成纖維細胞的增殖過度

瘢痕的形成是成纖維細胞分裂、增殖，產生了細胞外基質而來的。當成纖維細胞過度增生出現(xiàn)浸潤性時，形成瘢痕疙瘩。有研究顯示成纖維細胞是炎癥發(fā)生的重要機制[2]。機體中的成纖維細胞通過刺激物質的激活達到活化[3]，然后分泌多種炎性介導因子，例如：IL-6、IL-8等，通過這些來調節(jié)炎癥的浸潤和消退[4]。這與瘢痕的慢性炎癥表現(xiàn)有密切的關系。另一方面，Vincent[5]曾提出，瘢痕疙瘩中的成纖維細胞是具有腫瘤細胞的生物能特性的，這能夠說明瘢痕疙瘩中成纖維細胞的過度增生，也說明了瘢痕疙瘩慢性炎癥的不消退。還有研究表明槲皮素有著抗組織纖維化的作用，所以對成纖維細胞也有一定的抑制生長作用[6]。而且槲皮素可以提高成纖維細胞對放療的敏感性，將槲皮素聯(lián)合放療可以降低瘢痕疙瘩內乏氧誘導因子在細胞核內的堆積，從而達到降低瘢痕疙瘩的復發(fā)率[7]。成纖維細胞過度增生作為瘢痕疙瘩炎癥反應的一方面，雖然目前機制仍尚不明確，但是若能抑制成纖維細胞的過度增生，或許可以在一定程度上抑制瘢痕疙瘩的發(fā)生，再者成纖維細胞的過度增生是炎癥的一個結果，這為瘢痕疙瘩的炎性學說提供了一定的理論依據(jù)。在未來的研究中對瘢痕疙瘩的成纖維細胞進行基因上的調控及研究可能會成為一大熱門方向[8]。

2? 細胞因子

2.1 血小板衍生生長因子（PDGF）：巨噬細胞的M2型是分泌PDGF的主要細胞，它的表面有著PDGF的受體，故PDGF可以調節(jié)巨噬細胞的激活，使得巨噬細胞趨化至瘢痕附近，產生更多的膠原蛋白[9]。而巨噬細胞的M1型是促進炎癥產生的，分泌炎性因子如：IL-12和TNF-α[10]?？梢缘贸龅氖荘DGF激活了巨噬細胞，然后巨噬細胞聚集在傷口附近促進慢性炎癥的反應，同時M1型分泌炎性因子，加重瘢痕疙瘩的炎癥反應。國內有研究檢測過瘢痕疙瘩皮損處所表達的PDGF受體α和β亞單位，結果顯示會明顯高于正常。雖然創(chuàng)傷修復過程中PDGF表達增高是短暫性的，但在瘢痕疙瘩中的高表達卻是持續(xù)性的[11]。PDGF 的過度表達在促進了血管內皮細胞的生長和增殖的同時也在一定程度上誘導了微血管的形成。大面積的微血管生成是造成乏氧環(huán)境的重要成因，乏氧環(huán)境是最能反映炎性的[12]。而瘢痕疙瘩中成纖維細胞過度增殖也是因為PDGF的持續(xù)性高表達，可以說PDGF的持續(xù)性高表達為其炎性反應持續(xù)的不減退提供了依據(jù)。故在治療上可以采取抑制PDGF高表達的治療方式。川芎嗪就可用來抑制血管的增生及炎性物質的粘附[13]。雖然療效暫不確定，且瘢痕疙瘩具有高復發(fā)性，這樣的治療方式是否可以降低復發(fā)率這點并不明確，但是這可提供以后的治療瘢痕疙瘩的新途徑。

2.2 轉化生長因子（TGF-β）：TGF-β是瘢痕疙瘩發(fā)病機制中最密切相關的細胞因子。有研究顯示成纖維細胞對TGF-β十分敏感[10]。不僅如此TGF-β還與EMT（上皮細胞間質化）有關，過度的炎癥讓TGF-β通路調節(jié)失效，可以使得本該正常的EMT亞穩(wěn)態(tài)失衡，導致間質形成細胞停滯在亞穩(wěn)態(tài)的狀態(tài)下，不能向穩(wěn)定的上皮細胞表型進展，最終導致了病理愈合和局部纖維增生，另一方面則是TGF-β分泌的因子（如：IL-6）可以間接通過炎癥微環(huán)境的信號通道促成纖維化。EMT的表型不受靶向療法的控制，故現(xiàn)有的靶向療法僅能短期抑制成纖維細胞的增殖，治療上除了干預成纖維細胞的活性外，還應當干預EMT表型的轉變[14]。就目前來看這仍是一大難題。由TGF-β起主要作用的特發(fā)性肺纖維化中，可以運用抗纖維化的藥物例如吡非尼酮來組織肺臟組織的纖維化，該藥物可以抑制TGF-β的活性但機制未知，腎纖維化中也有同樣的抗TGF-β的療法[15]。由此可知，TGF-β誘導的纖維化并不局限于皮膚組織內，其他器官也可發(fā)生纖維化，將運用到治療其他器官纖維化的方法應用在皮膚纖維化上，未嘗不是一種創(chuàng)新。

2.3 胰島素樣生長因子（IGF-1）：同時也被稱作生長介素和促生長因子的胰島素樣生長因子，作用為可以抑制細胞凋亡，發(fā)揮促進生長發(fā)育和物質代謝。國內研究認為：在病理性瘢痕的形成過程中，IGF-1起到一個促纖維化效應和絲裂原效應，機體受到外傷后局部炎癥刺激成纖維細胞的增殖。是形成瘢痕疙瘩的重要因素之一[16]。再加之有研究中表明IGF在其浸潤部和增生部的表達顯著高于老化部[17]。使得瘢痕疙瘩具有了類腫瘤樣生長的特性。楊志勇等[18]用ELISA 法檢測瘢痕疙瘩成纖維細胞及正常皮膚成纖維細胞培養(yǎng)基中 IGFBP-3 的含量，得到了在瘢痕疙瘩成纖維細胞中IGFBP-3 的含量明顯增加的結論。IGFBP-3可以增強IGF-l的作用 ，促進細胞增殖[19]。同時，在其另一次試驗研究中則是以MTT法測定IGFBP-3對成纖維細胞的增殖的影響，又得到了IGFBP-3有促成纖維細胞活化的效果;還證實了IGFBP-3在瘢痕疙瘩成纖維細胞持續(xù)過量膠原分泌的異常狀態(tài)中發(fā)揮了一定的中介作用[18]。既然IGF-1促進了成纖維細胞的增長，且成纖維細胞與炎癥反應密切相關，故可認為IGF是影響其炎癥的深層次原因。目前瘢痕疙瘩的常規(guī)治療方法中并未提及到抑制IGF-l作用的方案，既然IGF-l可以影響成纖維細胞的生長，這不乏是一個新的研究方向。

2.4 乏氧誘導因子（HIF-1）：它是在缺氧條件下的效應分子。連續(xù)缺氧的環(huán)境可以增加其表達[20]。加之瘢痕組織充血，容易引起感染，瘢痕本身也存在著慢性炎癥[21]，故組織中的炎性因子高于其他組織。HIF-1α可以促進新血管形成、炎癥和細胞凋亡的抑制，而瘢痕疙瘩可分為缺氧中心區(qū)和常氧邊緣區(qū)，在中心區(qū)的HIF-1α表達明顯增高[22]。我們已知的是血管的新生貫穿于整個創(chuàng)傷的修復的全過程，在增生期的時候血管的新生活躍，但通透性差，使得組織處于一種乏氧的狀態(tài)[23]。瘢痕疙瘩組織中的新生血管較多，所以瘢痕疙瘩不會像成熟期瘢痕轉變，慢性炎癥也不會消退。國內還有研究表明，HIF-1α也是瘢痕疙瘩對放療效果不敏感的重要原因，在剔除掉HIF-1α成纖維細胞對放療更加敏感[24]。同時，HIF-1α的拮抗劑（2-ME2）也的確有使瘢痕疙瘩體積變小，纖維組織更為疏松的效果[25]。另一治療方案則是利用肉毒毒素來抑制血管形成，抑制瘢痕細胞增殖，減輕局部炎癥反應，與其作用相同的則是冷凍，冷凍可直接破壞血管，使血流瘀滯，抑制炎性反應[26]。總的來說，血管的新生與HIF-1因子相關，若想抑制瘢痕疙瘩的炎性反應，需抑制HIF-1的表達，作為治療，HIF-1α的拮抗劑可從源頭上治療，但肉毒毒素可以抑制血管形成，故兩者均可在治療上使用。

3? 膠原蛋白代謝異常

作為細胞外基質主要成分之一的膠原蛋白，同時在皮膚的結構中起著不可替代的作用，為成纖維細胞所分泌。從上文中提及炎癥反應與成纖維的增殖有一定的關系，膠原蛋白作為其分泌的物質也能夠從一定程度上反映炎癥。具體來說，瘢痕疙瘩主要為Ⅰ型膠原的沉積加上Ⅲ型膠原蛋白的表達減少，且Ⅲ型膠原主要分布在組織的外周部及基底部[27]。同時，國內的研究結果顯示如若下調膠原蛋白Ⅰ和Ⅲ的表達可降低組織的纖維化程度[28]。5-氟尿嘧啶可以干預成纖維細胞的增殖，但有一定的時間限制，研究表明在10min是抑制效應可以達到最大化。故可將5-氟尿嘧啶通過病灶部位的注射來抑制成纖維細胞的增生[29]。近年來，中草藥方面也有學者進行一定的研究，得出了五倍子、蜈蚣可以抑制成纖維細胞的增殖和其分泌膠原蛋白的能力，雖然機制不明，但不乏是一個新的治療方式[30]。膠原蛋白的代謝異?？梢栽斐山M織的纖維化，也可以維持瘢痕疙瘩組織中的炎性環(huán)境。

4? 小結

瘢痕疙瘩的慢性炎癥的發(fā)生是多種作用共同的結果。不單與成纖維細胞的過度增生、細胞因子：IGF-1、HIF-1、PDGF、TGF-β、膠原蛋白代謝異常有關，還與另一些因素密不可分，本文僅選取了其中研究最多的幾項進行說明。目前來講，瘢痕疙瘩的發(fā)病機制雖尚不明確，但與炎性反應密不可分，目前與抑制炎癥反應相關的治療主要為醋酸曲安奈德聯(lián)合利多卡因局部封閉注射治療或單純外用鹵米松激素軟膏等治療手段來抑制瘢痕疙瘩的炎癥反應。以上兩種方案雖然可在臨床上廣泛應用但均具有較高的復發(fā)性，可以緩解患者的病情，但不能從根本上抑制瘢痕疙瘩的發(fā)生。若能清楚瘢痕疙瘩的發(fā)生與炎性反應之間的關系，那么就可以從病機上入手，抑制瘢痕疙瘩的發(fā)生，具體的治療方案且相應的療效雖尚不明確，但在之后的研究中可著重研究。

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[收稿日期]2019-11-06

本文引用格式：鄧雨萌，雷霞.炎性反應在瘢痕疙瘩發(fā)生發(fā)展中的作用及機制研究[J].中國美容醫(yī)學，2020，29（4）：167-169.