同時(shí)性多發(fā)早期胃癌的臨床特征及主次病灶之間的相關(guān)性分析*

陳達(dá)巍，傅孫亞，諸嫻，沈睿煒，任輝，沈建偉

（寧波市醫(yī)療中心李惠利醫(yī)院 1.消化內(nèi)科；2.放射科，浙江 寧波 315040）

隨著圖像增強(qiáng)內(nèi)鏡檢查技術(shù)的應(yīng)用，以及內(nèi)鏡醫(yī)師對(duì)早期胃癌認(rèn)識(shí)的加深，早期胃癌的發(fā)現(xiàn)率逐年上升，而同時(shí)性多發(fā)早期胃癌（synchronous multiple early gastric cancer，SMEGC）也越來(lái)越受到臨床醫(yī)師的重視。據(jù)國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道，SMEGC 在早期胃癌中的發(fā)生率為9.0%～14.5%[1-3]。內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)（endoscopic submucosal dissection，ESD）可以實(shí)現(xiàn)SMEGC 的治愈性切除，整體切除率及根治率與單發(fā)早期胃癌相似，并發(fā)癥的發(fā)生率無(wú)明顯差異[4]。但在SMEGC 診治過(guò)程中容易出現(xiàn)病灶的漏診，一些較小的病灶常容易被忽略[5]，在隨訪期間可能會(huì)發(fā)現(xiàn)腫瘤的進(jìn)展，錯(cuò)過(guò)ESD 的最佳治療時(shí)機(jī)。本研究旨在探究SMEGC 的臨床特征以及主次病灶之間的相關(guān)性，進(jìn)一步提高SMEGC 的檢出率。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2016年1月-2019年4月在寧波市醫(yī)療中心李惠利醫(yī)院接受ESD 治療，且術(shù)后病理證實(shí)為早期胃癌的患者共305例。其中，男218例（71.5%），女87例（28.5%）；年齡29～79歲，平均（61.8±8.9）歲；單發(fā)早期胃癌280例（91.8%），SMEGC 25例（8.2%），其中同時(shí)性2 處早期胃癌患者23例，3 處和4 處早期胃癌各1例；術(shù)后病理證實(shí)分化型腺癌270例（88.5%），未分化型腺癌35例（11.5%），浸潤(rùn)至黏膜層263例（86.2%），黏膜下層42例（13.8%）。收集患者的年齡、性別、腫瘤宏觀形態(tài)、位置、直徑、有無(wú)潰瘍、表面有無(wú)發(fā)紅、組織病理學(xué)類型和浸潤(rùn)深度等情況。

1.2 病理分類

所有ESD 術(shù)后切除標(biāo)本的組織病理學(xué)類型參照維也納分類標(biāo)準(zhǔn)[6]，最終分化類型根據(jù)日本胃癌分類標(biāo)準(zhǔn)[7]，分為分化型腺癌和未分化型腺癌，前者包括乳頭狀腺癌、高分化腺癌、中分化腺癌，后者包括低分化腺癌、印戒細(xì)胞癌、黏液腺癌。當(dāng)具有不同類型的組織分型時(shí)，按分化程度最差的進(jìn)行分類。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo)及相關(guān)定義

本研究根據(jù)病灶的空間位置，在垂直方向上將胃分為上1/3（賁門、胃底、胃體上段）、中1/3（胃體中段、胃體下段、胃角）、下1/3（胃竇、幽門）[8]。腫瘤宏觀形態(tài)按照巴黎淺表性腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)[9]分為隆起型（0～Ⅰ、0～Ⅰ+Ⅱa、0～Ⅱa、0～Ⅱa+Ⅱc、0～Ⅱb）和凹陷型（0～Ⅱc+Ⅱa、0～Ⅱc、0～Ⅲ）。SMEGC定義為胃鏡檢查同時(shí)發(fā)現(xiàn)胃內(nèi)存在2處或2處以上的早期胃癌，以及早期胃癌內(nèi)鏡治療后12個(gè)月內(nèi)再次發(fā)現(xiàn)新的早期胃癌[10]，每處病灶都是相對(duì)獨(dú)立的，由正常黏膜組織分隔且均有相應(yīng)的術(shù)后病理證實(shí)為早期胃癌。以MOERTEL 等[11]的標(biāo)準(zhǔn)為基礎(chǔ)，主次病灶定義為：①以浸潤(rùn)深度最深或分化類型最差的病灶定義為主要病灶，其他病灶均定義為次要病灶；②如所有病灶具有相同浸潤(rùn)深度及分化類型，最大直徑的病灶定義為主要病灶。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料用例或百分比（%）表示，并采用χ2檢驗(yàn)或Fisher 確切概率法分析，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 SMEGC 與單發(fā)早期胃癌臨床病理特征比較

305例早期胃癌患者中，SMEGC 發(fā)生率為8.2%（25/305）。SMEGC 患者年齡＞ 60歲的比例（76.0%，19/25）明顯高于單發(fā)早期胃癌（52.9%，148/280），直徑≤2.00 cm 的比例（68.0%，17/25）明顯高于單發(fā)早期胃癌（46.1%，129/280），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。SMEGC 男患者比例（80.0%，20/25）高于單發(fā)性早期胃癌（70.7%，198/280），但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），而兩組患者腫瘤宏觀形態(tài)、位置、有無(wú)潰瘍、表面有無(wú)發(fā)紅、組織病理學(xué)類型和浸潤(rùn)深度差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 SMEGC 主要病灶與次要病灶臨床病理特征比較

根據(jù)定義，主要病灶25 處、次要病灶28 處。見表2。次要病灶與主要病灶組織病理學(xué)及浸潤(rùn)深度均匹配的比例為92.9%（26/28）；內(nèi)鏡下表現(xiàn)（包括腫瘤宏觀形態(tài)、直徑、有無(wú)潰瘍、表面有無(wú)發(fā)紅）相匹配的比例為50.0%（14/28），位置相匹配的比例為53.6%（15/28），所有臨床病理特征均匹配的比例為35.7%（10/28）。主要病灶直徑＞2.00 cm 比例（8/25，32.0%）明顯高于次要病灶（2/28，7.1%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；主要病灶直徑明顯大于次要病灶，而主次病灶的腫瘤宏觀形態(tài)、位置、有無(wú)潰瘍、表面有無(wú)發(fā)紅、組織病理學(xué)類型和浸潤(rùn)深度差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表1 SMEGC 與單發(fā)早期胃癌臨床病理特征的比較例（%）Table1 Comparison of clinicopathologic characteristics between SMEGC and single early gastric cancer n（%）

表2 SMEGC 主要病灶與次要病灶臨床病理特征比較例（%）Table2 Comparison of clinicopathologic characteristics between main and minor lesions of SMEGC n（%）

3 討論

ESD 術(shù)后生存率與外科手術(shù)相當(dāng)，術(shù)后的遠(yuǎn)期并發(fā)癥及生活質(zhì)量明顯優(yōu)于外科[12]，ESD 已逐漸成為早期胃癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方式之一。有研究[1，10]顯示，SMEGC 患者中存在11.6%～19.0%的漏診率，而次要病灶的漏診會(huì)導(dǎo)致腫瘤的進(jìn)展。因此，SMEGC 患者ESD 術(shù)前精查顯得至關(guān)重要。本研究早期胃癌患者中SMEGC 的發(fā)病率為8.2%，略低于國(guó)外之前報(bào)道的9.0%～14.5%[1-3]，分析原因如下：本研究納入的是通過(guò)胃鏡檢查發(fā)現(xiàn)并接受同時(shí)性多部位ESD 治療的SMEGC 病例，與國(guó)外的一些研究相比，未納入早期胃癌經(jīng)內(nèi)鏡下治療后在隨訪期間1年內(nèi)再次發(fā)現(xiàn)第二處癌變病灶的病例。

國(guó)外有較多的研究[2，13]顯示，SMEGC 多見于老年男患者。本研究表明，60歲以上的患者是SMEGC的預(yù)測(cè)危險(xiǎn)因素，與國(guó)外學(xué)者的研究結(jié)果一致[2]，而SMEGC 男患者的比例為80.0%，高于單發(fā)早期胃癌男患者的70.7%，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能與樣本量不夠有關(guān)，需要大樣本多中心的進(jìn)一步研究。本研究還顯示，SMEGC 腫瘤直徑不超過(guò)2.00 cm 的比例為68.0%，明顯高于單發(fā)早期胃癌的46.1%。LEE 等[13]研究顯示，SMEGC 腫瘤的平均直徑明顯小于單發(fā)早期胃癌患者（2.44 和3.36 cm），與本研究結(jié)果相一致。因此，對(duì)60歲以上的老年男患者，進(jìn)行內(nèi)鏡檢查時(shí)需要更加精細(xì)，警惕SMEGC 存在的可能，當(dāng)發(fā)現(xiàn)直徑不超過(guò)2.00 cm 的癌性病灶時(shí)，需警惕多發(fā)病灶存在的可能。

根據(jù)SMEGC 主次病灶的相關(guān)定義，主要病灶直徑大于次要病灶。本研究表明，主要病灶直徑＞ 2.00 cm 的比例為32.0%，明顯高于次要病灶的7.1%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，主要病灶直徑明顯大于次要病灶。KIM 等[5]研究顯示，主要病灶直徑明顯大于次要病灶，并且進(jìn)一步證實(shí)，隨著主要病灶直徑的增大，次要病灶的直徑也隨之增大，同時(shí)其研究還表明，主次病灶分別在水平方向和垂直方向都有較強(qiáng)的一致性。主次病灶位置存在一致性，可由“腫瘤碰撞現(xiàn)象”假說(shuō)進(jìn)行闡述[5]，即進(jìn)展期胃癌由SMEGC 相鄰的主次病灶融合形成。本研究顯示，主次病灶的組織病理分型、浸潤(rùn)深度、內(nèi)鏡下表現(xiàn)和位置差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，主次病灶之間具有相似的臨床病理特征。這些現(xiàn)象支持“區(qū)域性致癌”理論[14]，即：胃內(nèi)黏膜都暴露在相同的致癌環(huán)境中。CHOI 等[15]研究顯示，主要病灶的浸潤(rùn)深度較次要病灶更深，與本研究結(jié)果不同。JEONG 等[16]研究表明，醫(yī)師在早期胃癌患者治療過(guò)程中，采用的治療方式會(huì)因?yàn)榛颊吲R床病理特征的不同而存在差異性，接受內(nèi)鏡治療的患者與采取外科手術(shù)的患者相比，在腫瘤大小、組織學(xué)分化類型、浸潤(rùn)深度上存在明顯差異。本研究的對(duì)象為首次同時(shí)接受多個(gè)部位ESD 治療的SMEGC 患者，而CHOI 等[15]的研究中納入對(duì)象為接受淋巴結(jié)清掃的外科手術(shù)患者，研究對(duì)象的不同可能會(huì)導(dǎo)致術(shù)后組織病理學(xué)評(píng)估上的差異。

本研究顯示，次要病灶與主要病灶術(shù)后病理完全一致的比例為92.9%，具有較高的一致性，次要病灶多為分化型黏膜內(nèi)癌，根據(jù)SMEGC 的相關(guān)定義，治療方式主要取決于主要病灶。KASUGA 等[4]的研究表明，同時(shí)性兩處早期胃癌的患者與單發(fā)早期胃癌相比，盡管ESD 的操作時(shí)間明顯延長(zhǎng)，但腫瘤的整體切除率及根治率相似，并發(fā)癥的發(fā)生率也無(wú)明顯差異，應(yīng)用ESD 治療SMEGC 是一種可行且安全的治療方式。同時(shí)，淋巴結(jié)是否出現(xiàn)轉(zhuǎn)移是早期胃癌治療方式的選擇及術(shù)后預(yù)后較為重要的影響因素。國(guó)內(nèi)外研究[15，17]均表明，SMEGC 與單發(fā)早期胃癌相比，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)相似，符合適應(yīng)證的SMEGC 行內(nèi)鏡下治療是可行的。本研究在這方面存在一定的不足，納入的對(duì)象為接受ESD 治療的SMEGC 患者，無(wú)法進(jìn)行淋巴結(jié)清掃，并未對(duì)淋巴結(jié)是否出現(xiàn)轉(zhuǎn)移進(jìn)行評(píng)估。ISOBE 等[18]隨訪結(jié)果表明，SMEGC 與單發(fā)早期胃癌患者進(jìn)行比較，術(shù)后3年及5年的生存率無(wú)明顯差異，5年的生存率都超過(guò)90.0%。

內(nèi)鏡下切除后，同時(shí)性及異時(shí)性癌年平均發(fā)生率為3.3%～3.5%[1，19]，這可能與SMEGC次要病灶在首次內(nèi)鏡下切除時(shí)出現(xiàn)的漏診有一定的關(guān)聯(lián)。一項(xiàng)日本的多中心研究[1]發(fā)現(xiàn)，上1/3 胃的位置存在較多的漏診現(xiàn)象，漏診與內(nèi)鏡醫(yī)師的經(jīng)驗(yàn)不足密切相關(guān)。而內(nèi)鏡圖像增強(qiáng)技術(shù)的應(yīng)用可以幫助醫(yī)師對(duì)可疑病灶進(jìn)行進(jìn)一步判斷。一項(xiàng)前瞻性研究[20]表明，放大內(nèi)鏡聯(lián)合窄帶成像技術(shù)較白光內(nèi)鏡在早期胃癌的診斷中具有更好的特異度、敏感度和準(zhǔn)確性。同時(shí)，內(nèi)鏡下切除術(shù)后的規(guī)范化內(nèi)鏡隨訪至關(guān)重要。有文獻(xiàn)[21-22]報(bào)道，ESD 術(shù)后大多數(shù)同時(shí)性或異時(shí)性癌為黏膜內(nèi)腫瘤，沒有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，這也使再次行ESD 成為可能。

綜上所述，SMEGC 的主要危險(xiǎn)因素是60歲以上的患者、直徑不超過(guò)2.00 cm 的腫瘤，ESD 術(shù)前需要進(jìn)行更仔細(xì)的內(nèi)鏡檢查，主要病灶與次要病灶的臨床病理學(xué)特征相似，主要病灶直徑明顯大于次要病灶，當(dāng)發(fā)現(xiàn)一處癌性病灶時(shí)，需警惕存在多發(fā)早期胃癌的可能，注意主次病灶之間的相關(guān)性，降低SMEGC 的漏診率。