早期胃癌淋巴結轉移的危險因素：1 093例病例的回顧性分析*

莊端明 張 斌 邢一鳴 唐月華 馬亦旻 高福平 馬 平 魏 謹 徐桂芳,#南京市高淳人民醫(yī)院消化內科(00) 南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院消化內科 南京市高淳人民醫(yī)院病理科

背景：目前內鏡黏膜下剝離術已成為無淋巴結轉移的早期胃癌的首選治療方法，不同病理類型的早期胃癌的淋巴結轉移風險存在差異。目的：探討早期胃癌淋巴結轉移的相關危險因素。方法：回顧性分析2005年1月—2019年12月在南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院和南京市高淳人民醫(yī)院行胃癌根治性切除術且術后病理證實為早期胃癌的1 093例患者的臨床病理資料。采用單因素分析和logistic回歸模型分析早期胃癌淋巴結轉移的危險因素。結果：共納入1 093例早期胃癌患者，淋巴結轉移陽性154例(14.1%)。單因素分析結果顯示患者性別、年齡、腫瘤大小、腫瘤部位、大體分型、腫瘤浸潤深度、脈管侵犯、神經(jīng)侵犯、分化類型、潰瘍與淋巴結轉移有關(P<0.05)。多因素分析結果顯示患者年齡(OR=1.654，95% CI：1.102～2.480，P=0.015)、腫瘤部位(OR=1.617，95% CI：1.227～2.131，P=0.001)、分化類型(OR=1.664，95% CI：1.205～2.298，P=0.002)、浸潤深度(OR=1.569，95% CI：1.212～2.030，P=0.001)、脈管侵犯(OR=10.514，95% CI：6.353～17.401，P=0.000)是早期胃癌淋巴結轉移的獨立危險因素。結論：年齡、腫瘤部位、分化類型、浸潤深度、脈管侵犯是早期胃癌淋巴結轉移的獨立危險因素，尤其是脈管侵犯。對脈管侵犯陽性的患者，若無禁忌證，建議行外科手術干預。

早期胃癌的腫瘤組織局限于黏膜或黏膜下層，無論有無淋巴結轉移[1]。目前國內外指南和共識均推薦對符合內鏡切除適應證的病例進行內鏡下切除[2-3]。隨著證據(jù)的不斷積累和內鏡黏膜下剝離術(endoscopic submucosal dissection, ESD)的發(fā)展和流行，早期胃癌內鏡下切除的適應證和可治愈性標準也在不斷擴大[4-5]。是否合并淋巴結轉移是影響早期胃癌患者預后的重要因素[6]，因此術前準確判斷有無淋巴結轉移是決定手術方式的重要依據(jù)。國內外多項研究[5,7-9]結果顯示，影響早期胃癌淋巴結轉移的危險因素包括腫瘤部位、大體分型、浸潤深度、腫瘤大小、潰瘍、脈管侵犯、神經(jīng)侵犯、分化類型等。目前我國關于早期胃癌內鏡下切除的指征均參照日本的指南，主要原因在于國內關于早期胃癌淋巴結轉移影響因素的研究較少[7-8,10]，尤其是混合型胃癌、黏膜下浸潤深度、合并潰瘍或印戒細胞成分與淋巴結轉移的相關研究鮮見報道。本研究通過收集并回顧性分析1 093例早期胃癌患者的臨床病理資料，旨在探討影響早期胃癌淋巴結轉移的危險因素。

對象與方法

一、研究對象

回顧性分析2005年1月—2019年12月在南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院和南京市高淳人民醫(yī)院行根治性切除術的胃癌患者，術中淋巴結清掃數(shù)量均不少于15枚，術后病理經(jīng)兩家醫(yī)院各2名病理科醫(yī)師(分別為主治醫(yī)師和副主任醫(yī)師)依據(jù)WHO標準[11]確診、復核為早期胃癌。排除標準：①臨床病理資料和內鏡圖像不全；②病理確診的進展期胃癌；③殘胃癌；④同時合并其他部位腫瘤；⑤術前行放化療等治療；⑥除腺癌、印戒細胞癌、黏液腺癌等外的其他少見病理類型。

二、研究方法

通過內鏡和病理電子記錄系統(tǒng)，收集患者臨床和病理資料，包括性別、年齡、腫瘤大小、腫瘤部位、大體分型、浸潤深度、有無脈管和神經(jīng)侵犯、有無印戒細胞、分化類型、有無潰瘍、有無淋巴結轉移等。腫瘤大小按照腫瘤的最大直徑計算。腫瘤部位以胃大彎和胃小彎進行三等分，分為上、中、下部，其中上部包括胃底和賁門，中部包括胃體，下部包括胃角、胃竇和幽門。腫瘤大體分型依據(jù)巴黎分型分為隆起型(0-Ⅰ)、平坦型(0-Ⅱ)和凹陷型(0-Ⅲ)，其中平坦型包括淺表隆起型(0-Ⅱa)、淺表平坦型(0-Ⅱb)和淺表凹陷型(0-Ⅱc)。潰瘍標準為深度達到或超過黏膜肌層的損傷或瘢痕。分化類型依據(jù)日本胃癌學會2014年指南分為分化型(中-高分化管狀腺癌和乳頭狀腺癌)、未分化型(低分化腺癌、印戒細胞癌和黏液腺癌)和混合型胃癌[12]。 腫瘤浸潤深度分為黏膜層和黏膜下層，黏膜下層又依據(jù)從黏膜肌層深層至病變浸潤的最大垂直距離是否超過500 μm分為黏膜下淺層和黏膜下深層。脈管轉移包括淋巴管轉移、微血管轉移。

三、統(tǒng)計學分析

應用SPSS 22.0統(tǒng)計學軟件，分類變量的組間比較使用χ2檢驗，對有統(tǒng)計學意義的變量采用logistic回歸模型進行多因素分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

一、單因素分析結果

最終納入1 093例患者，其中男743例，女350例；年齡18～88歲，平均(59.88±11.66)歲；腫瘤最大直徑(22.0±12.6) mm；淋巴結轉移陽性者154例(14.1%)。單因素分析結果顯示性別、年齡、腫瘤大小、腫瘤部位、大體分型、腫瘤浸潤深度、有無脈管和神經(jīng)侵犯、分化類型、有無潰瘍等與淋巴結轉移相關(P<0.05；表1)。

表1 早期胃癌患者淋巴結轉移的單因素分析結果n(%)

對118例印戒細胞癌進一步行分層分析顯示，純印戒細胞癌與混合印戒細胞癌(P=0.337)、黏膜內印戒細胞癌與黏膜下印戒細胞癌(P=0.513)的淋巴結轉移率相比差異無統(tǒng)計學意義(表2)；對473例未分化型癌進一步行分層分析顯示，印戒細胞癌、低分化腺癌、黏液腺癌之間淋巴結轉移率相比差異有統(tǒng)計學意義(χ2=9.102，P=0.011；表3)；對71例混合型胃癌進一步行分層分析顯示，不管分化型胃癌合并何種未分化成分，其淋巴結轉移率相比差異無統(tǒng)計學意義(χ2=1.891，P=0.389；表4)。

表2 118例印戒細胞癌分層分析結果n(%)

表3 473例未分化癌分層分析結果n(%)

表4 71例混合型胃癌分層分析結果n(%)

二、淋巴結轉移的多因素分析結果

將單因素分析中影響淋巴結轉移的多個變量進一步行多因素分析，結果顯示年齡(OR=1.654，95% CI：1.102～2.480，P=0.015)、腫瘤部位(OR=1.617，95% CI：1.227～2.131，P=0.001)、分化類型(OR=1.664，95%CI：1.205～2.298，P=0.002)、浸潤深度(OR=1.569，95% CI：1.212～2.030，P=0.001)、脈管侵犯(OR=10.514，95% CI：6.353～17.401，P=0.000)是早期胃癌患者淋巴結轉移的獨立危險因素(表5)。

表5 早期胃癌患者淋巴結轉移的多因素分析結果

討 論

由于內鏡治療具有創(chuàng)傷小、恢復快、并發(fā)癥少、遠期預后與外科手術效果相當?shù)忍攸c，早期胃癌的內鏡下切除治療在國內外臨床上得到廣泛應用[2-3,5,13]。但由于內鏡下切除無法行腫瘤的區(qū)域淋巴結清掃，故術前準確判斷病灶是否存在淋巴結轉移對手術方案的選擇尤為重要。目前國內外關于早期胃癌淋巴結轉移危險因素的研究尚無統(tǒng)一意見，且多為回顧性研究[2,4-6,8,10,14]。

本研究通過分析1 093例行外科胃癌根治術且術后病理診斷為早期胃癌的患者資料，旨在探討影響早期胃癌淋巴結轉移的危險因素。結果顯示早期胃癌淋巴結轉移率為14.1%，其中黏膜內癌的淋巴結轉移率為6.4%，黏膜下層淺層為18.2%，黏膜下層深層為23.7%，均明顯高于Gotoda等[15]報道的黏膜內癌淋巴結轉移率為2.2%，黏膜下層癌為16.3%。本研究還發(fā)現(xiàn)黏膜下層淺層與黏膜下層深層的淋巴結轉移率相比差異無統(tǒng)計學意義(P=0.120)。國內多項研究[8,16]的早期胃癌淋巴結轉移率與本研究結果基本一致?？赡芘c我國的病理診斷基本參照WHO標準有關，對許多符合日本病理標準的低異型度胃癌和黏膜內癌，我國病理醫(yī)師通常診斷為低級別上皮內瘤變或高級別上皮內瘤變。

本研究單因素分析結果顯示患者性別、年齡、腫瘤大小、腫瘤部位、大體分型、浸潤深度、脈管侵犯、神經(jīng)侵犯、分化類型、潰瘍與淋巴結轉移相關(P<0.05)，與崔金朵等[8]的研究結果存在一定差異，其中性別差異考慮本研究納入人群中男性明顯多于女性(743對350)有關。此外，胃體上部早期胃癌淋巴結轉移率低于胃體中部和胃下部，與Huang等[17]的研究一致。

目前對印戒細胞癌的淋巴結轉移和預后存在爭議，早期或進展期印戒細胞癌有不同的臨床生物學特性。T1期印戒細胞癌的淋巴結轉移率更低，預后更好[18]。本研究中黏膜內印戒細胞癌淋巴結轉移率為8.6%，低于黏膜下層印戒細胞癌的13.5%，但差異并無統(tǒng)計學意義(P=0.513)。同時純印戒細胞癌的淋巴結轉移率不僅低于混合印戒細胞癌(7.8%對14.6%)，還低于總體淋巴結轉移率，但差異亦無統(tǒng)計學意義(P=0.337)。但與以往文獻報道不一致[18-19]，考慮與本研究納入的樣本量較少有關。

本研究多因素分析結果顯示：患者年齡、腫瘤部位、分化類型、浸潤深度、脈管侵犯是早期胃癌淋巴結轉移的獨立危險因素，尤其是脈管侵犯，其風險較無脈管侵犯者增加10.514倍。Sekiguchi等[20]的研究發(fā)現(xiàn)，脈管侵犯時淋巴結轉移率為37.1%，遠高于無脈管侵犯的5.7%。日本的ESD指南中[5]，ESD的適應證分為分化型胃癌和未分化型胃癌，混合型胃癌根據(jù)主要分化組成歸為分化型或未分化型。但近年的研究[19,21]顯示，混合型早期胃癌淋巴結轉移風險明顯升高。本研究結果顯示，早期胃癌未分化型和混合型的淋巴結轉移風險均明顯高于分化型，未分化型與混合型淋巴結轉移風險大致相當。Zhao等[21]的研究結果顯示，未分化型(OR=3.146, 95% CI: 1.352～7.320,P<0.01)和混合型(OR=3.635, 95% CI: 1.272～10.390,P<0.05)為早期胃癌淋巴結轉移的危險因素。本研究還發(fā)現(xiàn)未分化型胃癌中，低分化型胃癌較印戒細胞癌和黏液腺癌淋巴結轉移風險升高，而混合型早期胃癌中，無論分化型胃癌合并何種未分化型成分，其淋巴結轉移風險差異無統(tǒng)計學意義(P=0.389)。

綜上所述，本研究表明年齡、腫瘤部位、分化類型、浸潤深度、脈管侵犯是早期胃癌淋巴結轉移的獨立危險因素，尤其是脈管侵犯。建議對淋巴結轉移高危風險的人群行全面評估，關注混合型胃癌。對脈管侵犯的患者，若無禁忌證，建議行外科手術干預。