聯(lián)合積分對(duì)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)后支架內(nèi)再狹窄的預(yù)測(cè)價(jià)值

梁立豐，張金盈

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 心內(nèi)四科，河南 鄭州 450052)

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病是我國(guó)居民死亡和過早死亡的主要原因之一[1]。經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)可改善冠心病患者預(yù)后，然而支架內(nèi)再狹窄(in-stent restenosis，ISR)是影響長(zhǎng)期預(yù)后的重要因素，如何識(shí)別ISR的高危人群成為臨床熱點(diǎn)。近年來，一些肝功能指標(biāo)被證實(shí)與冠心病密切相關(guān)，如γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(gamma-glutamyl transpeptidase, GGT)，參與機(jī)體氧化應(yīng)激，促進(jìn)炎癥反應(yīng)，加重內(nèi)皮損傷[2]；堿性磷酸酶(alkaline phosphatase, ALP)是促進(jìn)血管鈣化的分子標(biāo)志物[3]；總膽紅素(total bilirubin, TB)具有抗動(dòng)脈粥樣硬化等作用[4]。內(nèi)皮損傷、局部炎癥以及新生動(dòng)脈粥樣硬化等是導(dǎo)致ISR的常見機(jī)制。因此，本研究聯(lián)合血清GGT、ALP及TB構(gòu)建聯(lián)合積分，探討聯(lián)合積分能否提高對(duì)ISR的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2013至1月至2016至10月在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科成功進(jìn)行PCI術(shù)且復(fù)查冠脈造影診斷為ISR的51例患者，選取同期復(fù)查冠脈造影無ISR的55例患者作為對(duì)照，共計(jì)106例。納入研究對(duì)象自愿參與本研究并簽署知情同意書。本研究經(jīng)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)冠脈造影術(shù)前檢測(cè)血清GGT、ALP及TB水平；(2)隨訪時(shí)有冠脈造影結(jié)果。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)急性感染、惡性腫瘤、肝膽胰脾疾病及長(zhǎng)期酗酒者；(2)臨床資料或冠狀動(dòng)脈造影資料不全者；(3)隨訪過程中失訪者。

1.3 資料的收集

1.3.1一般資料收集 記錄基本人口學(xué)特征、臨床病史、輔助檢查結(jié)果、PCI資料，數(shù)據(jù)均來自于病歷和手術(shù)記錄。記錄入院后次日清晨第1次血清GGT、ALP及TB水平，并進(jìn)行聯(lián)合積分計(jì)算，積分規(guī)則：血清GGT水平>25 U·L-1(0～58 U·L-1)時(shí)積1分，血清ALP>68.5 U·L-1(35～105 U·L-1)時(shí)積1分，血清膽紅素>10.2 U·L-1(0～25 U·L-1)時(shí)積1分，進(jìn)一步求和得出每位患者的聯(lián)合積分值。根據(jù)聯(lián)合積分值，可將樣本分為4組：0分組(14例)、1分組(39例)、2分組(34例)和3分組(19例)。

1.3.2隨訪資料收集 PCI術(shù)后分別在出院1、6個(gè)月及1 a對(duì)患者進(jìn)行隨訪。隨訪方式包括門診隨訪、電話隨訪及再次住院，記錄有無再發(fā)心絞痛、再次入院、主要不良心腦血管事件(major adverse cardiovascular and cerebrovascular events，MACCE)，并以再次入院進(jìn)行冠脈造影作為終點(diǎn)事件。

1.4 臨床事件的定義(1)冠心病的診斷：以冠狀動(dòng)脈造影術(shù)作為金標(biāo)準(zhǔn)，由兩名高年資醫(yī)生通過目測(cè)直徑法測(cè)量判斷冠脈狹窄程度，冠脈狹窄分為6級(jí)：無狹窄、輕度狹窄<30%，中度狹窄30～50%，重度狹窄>50～90%，次全閉塞>90%，完全閉塞無血流通過。(2)ISR的定義：冠脈造影顯示支架內(nèi)管腔狹窄≥50%。(3)MACCE包括全因死亡、心源性死亡、心肌梗死、卒中、血運(yùn)重建、支架內(nèi)血栓。全因死亡定義為心源性死亡和非心源性死亡。心源性死亡，包括明確由心肌梗死、心力衰竭、惡性心律失常等原因?qū)е碌乃劳?。心肌梗死定義為新發(fā)心肌梗死，心肌酶升高同時(shí)伴有胸部不適癥狀伴或不伴心電圖動(dòng)態(tài)變化。卒中為神經(jīng)科醫(yī)生確診的新發(fā)腦梗死和腦出血。血運(yùn)重建為對(duì)任一病變進(jìn)行的血運(yùn)重建治療，包括經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動(dòng)脈成形術(shù)(percutaneous transluminal coronary angioplasty，PTCA)、PCI和冠狀動(dòng)脈旁路移植(coronary artery bypass grafting，CABG)。

2 結(jié)果

2.1 一般資料兩組患者既往陳舊性心肌梗死率、GGT、ALP、TB水平以及總積分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

注：與無ISR 患者比較，aP<0.05；GGT—γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶，ALP—堿性磷酸酶，TB—總膽紅素，LVEF—左心室射血分?jǐn)?shù)。

2.2 多因素分析總積分是PCI術(shù)后出現(xiàn)ISR的高危因素(P<0.05)。見表2。1分組、2分組和3分組ISR風(fēng)險(xiǎn)分別是0分組的3.233、10.262和21.319倍。ROC曲線結(jié)果顯示，聯(lián)合積分預(yù)測(cè)ISR的最佳臨界值為1.50，曲線下面積是0.737，敏感度為70.6%，特異度為69.1%，GGT、ALP和TB曲線下面積分別是0.620、0.624和0.346。見圖1。

表2 PCI術(shù)后ISR的多因素分析

注：b—偏回歸系數(shù)；SE—標(biāo)準(zhǔn)誤；OR—優(yōu)勢(shì)比；CI—置信區(qū)間。

圖1 聯(lián)合積分預(yù)測(cè)支架內(nèi)再狹窄的ROC曲線

2.3 不同聯(lián)合積分組一般資料聯(lián)合積分為0分組、1分組、2分組和3分組年齡、吸煙史、左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)、GGT、ALP和TB比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。見表3。

表3 不同聯(lián)合積分組一般資料比較

注：GGT—γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶，ALP—堿性磷酸酶，TB—總膽紅素，LVEF—左心室射血分?jǐn)?shù)。

2.4 不同聯(lián)合積分組臨床結(jié)局4組PCI術(shù)后ISR率、支架內(nèi)球囊擴(kuò)張率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。0分組和1分組、0分組和3分組、1分組和2分組、1分組和3分組PCI術(shù)后ISR率組間兩兩比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。2分組和3分組PCI術(shù)后行支架內(nèi)球囊擴(kuò)張率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 不同聯(lián)合積分組患者臨床結(jié)局比較

注：ISR—支架內(nèi)再狹窄；PCI—經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療。

3 討論

在藥物洗脫支架(drug-eluting stent，DES)的時(shí)代，ISR發(fā)生率已明顯降低[5]。但隨著PCI的廣泛應(yīng)用，ISR仍是影響預(yù)后的重要因素。目前，許多肝功能指標(biāo)被證實(shí)與PCI術(shù)后的預(yù)后密切相關(guān)。Park等[6]研究發(fā)現(xiàn)，ALP是PCI術(shù)后死亡、心肌梗死和支架血栓形成的預(yù)測(cè)因子。Ulus等[7]研究表明，GGT是PCI術(shù)后ISR的預(yù)測(cè)標(biāo)志物，且GGT 與無復(fù)流現(xiàn)象的發(fā)生密切相關(guān)。膽紅素常被視為血管的保護(hù)因素，研究表明TB增高的PCI患者具有更低的死亡率和主要不良心血管事件發(fā)生率[8]。ALP、GGT、TB影響PCI術(shù)后預(yù)后的可能機(jī)制之一就是促進(jìn)ISR的發(fā)生。

本研究通過建立聯(lián)合積分，觀察其能否提高對(duì)PCI術(shù)后ISR的預(yù)測(cè)。本研究結(jié)果顯示，ISR患者陳舊性心肌梗死率更高，這與ISR患者中臨床表現(xiàn)更重、急性心肌梗死人數(shù)更多的實(shí)際情況相符。本研究結(jié)果也顯示，ISR患者具有更高的GGT、ALP水平以及更低的TB水平。通過多因素分析可知：聯(lián)合積分是PCI術(shù)后ISR的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，不同聯(lián)合積分組的ISR率隨著積分的升高而升高；不同聯(lián)合積分組的支架內(nèi)球囊擴(kuò)張率，隨著積分的升高而升高；聯(lián)合積分相比積分內(nèi)的單一指標(biāo)具有更高的診斷價(jià)值。

PCI過程中會(huì)造成冠狀動(dòng)脈損傷，術(shù)后會(huì)出現(xiàn)持續(xù)的炎癥反應(yīng)和復(fù)雜的損傷修復(fù)過程，而動(dòng)脈損傷伴隨新生內(nèi)膜組織的增生是ISR的主要原因，且持續(xù)的炎癥反應(yīng)不僅會(huì)誘導(dǎo)氧化應(yīng)激加重血管損害，還會(huì)促進(jìn)新生內(nèi)膜的增生，造成內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂，過度攝取脂質(zhì)，導(dǎo)致新生動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成[9]。聯(lián)合積分預(yù)測(cè)ISR的機(jī)制包括如下。ALP是一種膜結(jié)合金屬酶，可水解焦磷酸鹽，而焦磷酸鹽是一種血管鈣化的抑制劑[10]，因此ALP升高可促進(jìn)血管鈣化，而TB同樣參與血管鈣化的進(jìn)程。Sung等[11]發(fā)現(xiàn)高水平TB與冠狀動(dòng)脈鈣化積分呈負(fù)相關(guān)。冠脈鈣化會(huì)導(dǎo)致PCI術(shù)中更嚴(yán)重的創(chuàng)傷、支架擴(kuò)張不足和支架錯(cuò)位等風(fēng)險(xiǎn)，從而加重血管損傷，促進(jìn)ISR的發(fā)生[5,12]；鈣化同樣影響內(nèi)皮祖細(xì)胞的數(shù)量和功能[5,13]，從而導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。GGT參與谷胱甘肽的代謝，谷胱甘肽是人體的抗氧化劑[14]，因此GGT可促進(jìn)氧化應(yīng)激反應(yīng)，加重炎癥反應(yīng)，參與動(dòng)脈損傷和內(nèi)膜增生，同時(shí)增加斑塊的不穩(wěn)定性[7]。膽紅素同樣具有抗氧化的作用，血紅素加氧酶具有抗炎、抑制內(nèi)膜增生和抗血栓的作用，而血紅素加氧酶是膽紅素生成的催化酶[15]。

綜上所述，ALP、TB及GGT共同參與動(dòng)脈損傷、炎癥反應(yīng)及內(nèi)膜增生等機(jī)制，聯(lián)合積分可更好地預(yù)測(cè)PCI術(shù)后ISR的發(fā)生，ISR發(fā)生率隨積分升高而升高。