肺大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌的臨床特點(diǎn)

張坤，王靜，張輝，周曉蕾

(1.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 呼吸內(nèi)科，河南 鄭州 450000；2.河南省胸科醫(yī)院 呼吸內(nèi)科，河南 鄭州 450000)

肺癌目前是全世界發(fā)病率和死亡率最高的癌癥，其中肺大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌(pulmonary large cell neuroendocrine carcinoma，LCNEC)是臨床少見的肺高級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分泌癌，發(fā)病率約占肺癌的3%[1]，于1991年由Travis等[2]首次命名。LCNEC惡性程度高、誤診率高、預(yù)后差，是肺癌中發(fā)病率最低的一種類型，在臨床中缺乏大數(shù)據(jù)研究支持，導(dǎo)致其診斷、治療及預(yù)后存在較大爭(zhēng)議。本研究回顧性分析37例LCNEC患者的臨床特點(diǎn)及診療方案，以期為L(zhǎng)CNEC的臨床診療提供更多參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集2012年6月至2015年6月于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院就診經(jīng)病理確診的37例LCNEC患者，其中男35例，女2例，年齡35～77歲，平均(60.2±8.7)歲，31例患者有吸煙史，均為男性，吸煙指數(shù)30～2 100，平均823.2±354.2。本研究經(jīng)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 診斷方法37例患者中7例經(jīng)手術(shù)確診，11例經(jīng)氣管鏡下確診，19例經(jīng)CT引導(dǎo)下確診，病理診斷參考2015年WHO提出的組織病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)，腫瘤分期標(biāo)準(zhǔn)采用國(guó)際肺癌研究協(xié)會(huì)2009年第7版腫瘤-淋巴結(jié)-轉(zhuǎn)移(tumor-node-metastasis，TNM)分期系統(tǒng)。

1.3 治療方法10例患者接受手術(shù)治療，圍手術(shù)期無死亡，其中8例患者接受術(shù)后輔助化療，分別用依托泊苷、培美曲塞、多西他賽和紫杉醇等聯(lián)合鉑類化療方案。共有16例接受放射治療，其中2例接受同步放療，13例出現(xiàn)頭顱轉(zhuǎn)移后接受頭顱放療，1例進(jìn)展后再接受放療。

1.4 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)按照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST)1.1版本進(jìn)行評(píng)估。

1.5 隨訪進(jìn)行電話隨訪，隨訪期為自確診之日至隨訪截止日期或死亡日期，隨訪截止至2019年6月30日，隨訪成功率為100%。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)。Kaplan-Meier法計(jì)算生存率，組間差異采用log-rank檢驗(yàn)；單因素及多因素分析采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床表現(xiàn)首發(fā)癥狀為咳嗽者18例(48.65%)，咯血、痰中帶血者5例(13.51%)，胸痛者7例(18.92%)，淺表淋巴結(jié)腫大者2例(5.41%)，常規(guī)體檢發(fā)現(xiàn)肺占位者4例(10.81%)，胸悶者1例(2.70%)。

2.2 胸部影像學(xué)表現(xiàn)腫塊位于左肺者19例，位于右肺者18例；中央型13例，周圍型24例。腫瘤最大徑10.7 cm，平均(4.6±1.8)cm。CT表現(xiàn)為結(jié)節(jié)或腫塊影，邊界不規(guī)則，可有分葉、毛刺等表現(xiàn)，增強(qiáng)后呈中度均勻或不均勻強(qiáng)化，其中有23例患者有縱膈淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

2.3 病理及免疫組化患者均接受病理與免疫組化檢查，10例為手術(shù)切除標(biāo)本，肉眼下表現(xiàn)為切面為灰白色或灰褐色的結(jié)節(jié)樣腫塊，觸摸時(shí)質(zhì)地較韌，可有出血及壞死等表現(xiàn)。鏡下表現(xiàn)多以巢狀或片狀生長(zhǎng)為主，局部呈柵欄狀、菊形團(tuán)樣或梁狀結(jié)構(gòu)。腫瘤細(xì)胞外形呈多角形表現(xiàn)，體積大，細(xì)胞質(zhì)豐富，細(xì)胞核大且染色較深，核仁明顯，染色后呈細(xì)顆粒狀或空泡狀表現(xiàn)，細(xì)胞分裂旺盛，多數(shù)可見核分裂像存在，可存在片狀壞死區(qū)域。免疫組化標(biāo)記物Syn、CgA、CD56陽性表達(dá)率分別為75.7%、54.1%、67.6%。見表1。

表1 37例LCNEC患者免疫組化表達(dá)結(jié)果(n)

2.4 療效及預(yù)后至隨訪截止日期，共有28例患者死亡，9例患者生存，生存期為4.8～43.1個(gè)月，中位生存期為16.2個(gè)月。單因素分析結(jié)果顯示，TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和治療方法是預(yù)后的影響因素(均P<0.05)。見表2。多因素分析顯示，TNM分期早、淋巴結(jié)無轉(zhuǎn)移手術(shù)是預(yù)后的獨(dú)立影響因素(均P<0.05)。見表3。

表2 37例LCNEC患者的臨床特征與生存率的關(guān)系(n，%)

表3 37例LCNEC患者預(yù)后多因素分析

注：b—偏回歸系數(shù)；SE—標(biāo)準(zhǔn)誤；RR—相對(duì)危險(xiǎn)度；CI—置信區(qū)間。

3 討論

LCNEC發(fā)病率較低，具有神經(jīng)內(nèi)分泌特征[3]。在有吸煙史的中老年男性患者中發(fā)病率高。本研究中男性占94.6%，吸煙者占83.8%，患病年齡35～77歲，平均(60.2±8.7)歲，與Fasano等[4]研究報(bào)道相似。與其他類型的非小細(xì)胞肺癌相比，LCNEC臨床表現(xiàn)缺乏特異性，本研究中咳嗽、咯血、痰中帶血者23例，胸痛者7例，淺表淋巴結(jié)腫大者2例，無癥狀體檢發(fā)現(xiàn)肺占位者4例，胸悶者1例，未出現(xiàn)副腫瘤綜合征，可能與本研究樣本量較小有關(guān)。

LCNEC的胸部CT表現(xiàn)無特異性，Akata等[5]分析了LCNEC的影像學(xué)特點(diǎn)，指出LCNEC可發(fā)生于各肺葉，表現(xiàn)為邊界清或不清的中央型或周圍型腫塊影，中央型可表現(xiàn)為肺門腫塊，部分患者可出現(xiàn)阻塞性肺炎、肺不張或縱膈淋巴結(jié)腫大。可伴有分葉、毛刺、胸膜牽拉征等表現(xiàn)，增強(qiáng)后強(qiáng)化不均勻，腫塊內(nèi)部密度不均勻，偶伴有壞死，但空洞、鈣化少見[6]。本研究中，周圍型病變占64.9%，中央型占35.1%，8例表現(xiàn)為阻塞性肺炎、阻塞性肺不張，22例合并肺門及縱膈淋巴結(jié)腫大，4例伴胸腔積液，腫瘤平均直徑4.6 cm。

LCNEC診斷困難，需經(jīng)氣管鏡或肺穿刺活檢取材或手術(shù)病理確診，但氣管鏡或肺穿刺活檢病理有時(shí)標(biāo)本量太少，需二次活檢，目前診斷LCNEC的主要方法是手術(shù)，同時(shí)也是治療的首選方法[7]。本研究中19例患者經(jīng)CT引導(dǎo)下肺穿刺，11例經(jīng)氣管鏡，與腫塊多為周圍型有關(guān)。LCNEC的病理診斷中，細(xì)胞較大，呈多邊形，核仁明顯，癌細(xì)胞呈片塊狀、柵欄狀，形似花瓣樣，常伴有大片壞死[8]，這是與小細(xì)胞肺癌鑒別的要點(diǎn)之一。

由于LCNEC早期表現(xiàn)無特異性、惡性程度高、診斷比較困難等特點(diǎn)，多數(shù)患者就診時(shí)已出現(xiàn)局部浸潤(rùn)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。目前手術(shù)被認(rèn)為是LCNEC的首選治療方案[9-10]，早期患者手術(shù)后能明顯獲益，多因素分析提示，早期接受手術(shù)治療的患者預(yù)后較好。Kim等[11]研究提示術(shù)后輔助化療可減少病理分期Ⅱ期以上患者的腫瘤復(fù)發(fā)率。

有研究認(rèn)為聯(lián)合使用鉑類藥物化療對(duì)LCNEC是有效的[12-14]。本研究中6例患者未治療，31例患者接受化療，其中25例接受依托泊苷聯(lián)合鉑類，2例接受多西他賽聯(lián)合鉑類，3例接受培美曲塞聯(lián)合鉑類。本研究單因素及多因素分析顯示，TNM分期早、淋巴結(jié)無轉(zhuǎn)移和接受手術(shù)的患者生存率較高。

綜上所述，LCNEC好發(fā)于有大量吸煙史的男性，臨床表現(xiàn)缺乏特異性，惡性程度高，對(duì)各種治療效果欠佳，預(yù)后差，手術(shù)為首選治療方法。TNM分期早、無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和接受手術(shù)治療的患者預(yù)后較好。