ANCA相關性血管炎肺受累研究現狀

肖應梅 江濤

摘要：抗中性粒細胞胞漿抗體（ANCA）相關性血管炎（AAV）是一組自身免疫性系統(tǒng)性疾病，累及全身多個臟器，腎臟為其最常受累的器官，肺部受累在AAV中也非常常見，但是目前AAV患者肺受累的具體機制尚未明確。本文就AAV肺受累的機制、臨床特征、肺功能檢查、肺部影像學表現、臨床治療作一綜述，旨在提高臨床對ANCA相關性肺受累的認識。

關鍵詞：抗中性粒細胞胞漿抗體相關性血管炎;間質性肺病;彌漫性肺泡出血;肉芽腫性改變

中圖分類號：R593.2 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻標識碼：A ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.05.011

文章編號：1006-1959（2020）05-0033-04

Abstract：Anti-neutrophil cytoplasmic antibody （ANCA） -associated vasculitis （AAV） is a group of autoimmune systemic diseases that affect multiple organs throughout the body. The kidney is the most commonly affected organ， and it is also very common in AAV， but the specific mechanism of lung involvement in AAV patients has not yet been clarified. This article reviews the mechanism， clinical features， pulmonary function tests， pulmonary imaging findings， and clinical treatment of AAV lung involvement， with the aim of improving clinical understanding of ANCA-related lung involvement.

Key words：Anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis;Interstitial lung disease;Diffuse alveolar hemorrhage;Granulomatous changes

抗中性粒細胞胞漿抗體（antineutrophil cytoplasmic antibody，ANCA）相關性血管炎（ANCA-associated vasculitis，AAV）的病理特征為小血管壁的炎癥和纖維素樣壞死，包括顯微鏡下多血管炎（MPA）、肉芽腫性多血管炎（GPA）和嗜酸細胞性肉芽腫性多血管炎（EGPA），我國AAV以MPA為主，約占80%，GPA約占20%，EGPA相對少見。因肺部存在豐富的血管網成為血管炎常見的受累器官，在MPA中約有30%的患者可出現肺部受累，GPA中肺部受累的比例可達87%，且其對疾病的預后有不良影響[1]。目前仍采取隨訪AAV患者的呼吸道癥狀及胸部影像學表現來明確患者肺部受累情況，隨著對AAV患者的進一步研究發(fā)現，肺受累可作為AAV患者的首要或唯一表現，甚至有些患者早期僅為ANCA陽性的肺部受損，無法達到AAV診斷標準，在后期隨訪中才進展成為AAV[2，3]。另一方面，各種類型的AAV患者肺受累表現各異：病理上，MPA多表現為肺毛細血管炎;GPA多表現為上、下呼吸道壞死性肉芽腫;EGPA特征性表現為嗜酸性粒細胞增多的系統(tǒng)性血管炎[4];臨床上常表現為彌漫性肺泡出血（DAH）、肉芽腫性改變、間質性肺疾?。↖LD）三種形式[5]。因其非特異性、多形性導致臨床診斷較為困難，故本文從AAV的發(fā)病機制、臨床癥狀、患者肺功能和影像學表現以及治療等方面進行綜述，旨在提高臨床對AAV的認識。

1發(fā)病機制

現有研究表明，與大多自身免疫系統(tǒng)疾病一樣，AAV發(fā)病機制復雜，環(huán)境因素、遺傳傾向、免疫應答等均參與其中。AAV引起肺部受累的機制主要包括以下幾方面：①AAV導致彌漫性肺泡出血主要是因為毛細血管炎破壞了肺泡-毛細血管界面的完整性，肺內皮細胞或上皮細胞受損，紅細胞進入肺泡腔導致，其多見于MPA、GPA[6]。②AAV導致肺部肉芽腫性改變主要有以下2種假說：〇a其他肉芽腫性疾?。涸贏AV中機體可通過蛋白酶3（PR3）和髓過氧化物酶（MPO）引起抗原抗體特異性T細胞免疫反應，從而導致肉芽腫形成。〇b有研究認為[7]，AAV患者的肺部肉芽腫性改變是一種與抗原反應無關的先天性反應，位于下呼吸道的血管外的中性粒細胞與肺間質的ANCA作用，導致中性粒細胞活化，引起局部炎癥、纖維蛋白樣壞死，這種急性損傷又導致了大量單核細胞聚集在壞死區(qū)域，最終轉化為巨噬細胞和多核巨細胞，被修復組織和纖維組織替代形成肉芽腫。③AAV導致肺間質病變機制現由以下3種假說構成：〇a反復發(fā)作的肺泡出血以及肺泡細胞自我修復最終導致肺纖維化[8]。〇b多種因子、細胞參與的反應：如ANCA，尤其是MPO-ANCA在肺受累中扮演了一個重要的角色[1]，其可激活中性粒細胞，激活的中性粒細胞一方面導致包括次氯酸在內的氧化物產生，誘導成纖維細胞增殖[8]，在局部釋放大白水解酶導致肺損害。另一方面，中性粒細胞受到刺激活化后可釋放中性粒細胞誘捕網（NETs），其是活化的中性粒細胞、嗜酸性粒細胞、肥大細胞和單核細胞、巨噬細胞釋放到胞外的一種網狀結構[9-11]，參與了AAV的發(fā)病過程[12-14]，在AAV肺受累中，NETs可通過產生PR3-ANCA和MPO-ANCA作為先天免疫和后天免疫間的橋梁直接損傷血管內皮細胞[15，16]，激活補體旁路等途徑[17]激活肺成纖維細胞，促進其分化為肌成纖維細胞的能力，最終導致肺纖維化。補體旁路途徑產生的C5a與中性粒細胞表面的C5a受體結合，可能通過促進中性粒細胞脫顆粒加重肺部炎癥反應[18]。嗜酸性粒細胞也參與其中[19]，Travis WD等[20]研究報道了在伴有廣泛肺纖維化的AAV患者中，肺組織嗜酸性粒細胞增。這可能與組織修復過程中有由嗜酸性粒細胞產生相關因子有關，如白細胞介素-4（IL4）、白細胞介素5（IL5）。嗜酸性粒細胞還可以分泌生長轉化因子β[21]，也是肺纖維化的重要因素。除此之外，如血清中天麻素C被證實與AAV患者肺纖維化有關[22]、CCL-18可增加肺纖維化的Ⅰ型膠原參與AAV肺受累[23]。③基于ILD可作為AAV的首發(fā)癥狀，有研究提出了另一種假設[24]：已存在的肺纖維化刺激了ANCA的產生，引起免疫應答，進而導致了AAV的發(fā)生。

2臨床表現

AAV患者肺受累臨床表現無特異性，可出現急性病程，在短期內出現呼吸困難、大咯血，主要是由毛細血管炎引起的彌漫性肺泡出血。實驗室檢查可出現血紅蛋白進行性下降以及無法糾正的呼吸衰竭[25]。需注意的是，AAV肺受累患者可出現亞臨床肺泡出血，患者可無呼吸道癥狀，但在氣管鏡灌洗液中可發(fā)現慢性肺泡出血的標志物——含鐵血黃素的巨噬細胞[26]，其含量較其他結締組織疾病增高已得到證實。AAV也可以表現為慢性病程，一般為干咳、咳痰、進行性呼吸困難、反復發(fā)作性喘息等非特異性癥狀，常被誤診為哮喘、慢性阻塞性肺疾病、肺結核等，這也是臨床患者誤診、延遲診斷的主要原因。有部分患者甚至可無呼吸道癥狀，僅表現為肺外癥狀，如發(fā)熱、消瘦、水腫、關節(jié)疼痛、肌肉疼痛、皮膚受累、周圍神經病變、肢體麻木、乏力等，這種情況多見于GPA[3]，患者表現為單純肺外癥狀，僅在影像學上有所表現。

3肺功能

AAV肺受累患者推薦行肺功能檢查，包括用力肺活量（FVC）、第一秒呼氣量（FEV1）及彌散功能（DLCO）。針對懷疑有彌漫性肺泡出血者推薦行呼出氣一氧化氮測定（FENO）。AAV患者的肺功能因疾病的類型、病程影響表現有所不同：①在間質性肺病或肉芽腫性改變的患者中，約有60%的患者肺功能與結締組織疾病相關性間質性肺病類似，主要表現為限制性通氣功能障礙。但有調查顯示[24]，約有1/3的患者合并阻塞性通氣功能障礙，1/2患者的彌散功能下降。②在彌漫性肺泡出血者中，若行彌散功能檢查會發(fā)現其與AAV導致的間質性肺病相反，DLCO是增高的，另一項特異性指標為FENO，當血液進入肺泡時，呼出的NO減少，但當進入肺泡的紅細胞開始分解時NO會增加[5]。

4肺部影像學

MPA患者胸部影像學主要包括實質性及間質型兩種表現，實質型主要表現為雙肺彌漫磨玻璃影，彌漫肺泡滲出改變;間質型表現主要為纖維條索影、網格影、蜂窩影，可伴有胸膜增厚、胸腔積液或支氣管擴張表現，結節(jié)狀葉間胸膜增厚為本病特征性影像學表現。EGPA患者胸部影像學常見斑片影、磨玻璃影、肺不張、縱膈淋巴結腫大、胸膜增厚及胸腔積液等，病變多為游走性，激素治療后可短時間內改善。GPA患者胸部影像學包括結節(jié)樣和肺炎樣改變，結節(jié)多不規(guī)則，大小不一，最大直徑可超過5 cm，大結節(jié)中央常出現不規(guī)則厚壁空洞，伴或不伴氣-液平，小結節(jié)密度相對均勻;肺炎樣改變則指雙肺出現不均勻斑片影、實變及蜂窩肺改變[27]。

研究發(fā)現[28]，胸部高分辨率CT （HRCT）對表現為間質性肺病的AAV肺受累者更有價值，HRCT上其可表現為磨玻璃影，網格狀影，小葉間隔增厚，實變和蜂窩肺等，其中最常見類型為普通型間質性肺炎（UIP）和非特異性間質性肺炎（NSIP）[1]。UIP更常見于MPO-ANCA陽性者，最常見的表現為網格狀、蜂窩肺，多位于雙肺基底部及胸膜下。NSIP最常表現為成片狀的磨玻璃樣改變，尤以胸膜下區(qū)域明顯，有時還可見到小片實變及不規(guī)則線狀影、支氣管血管紋理增厚及牽引性支氣管擴張[29]。若以肉芽腫性改變?yōu)橹?，其胸部影像學多表現為單發(fā)或多發(fā)結節(jié)，多位于胸膜下，為不規(guī)則薄壁，當其直徑大于2 cm時可出現空洞[8]。若患者出現彌漫性肺泡出血，在急性期時以磨玻璃狀高密度影為主要表現，無明顯的小葉間隔增厚;亞急性期（48 h）內磨玻璃持續(xù)存在，開始出現小葉間隔及小葉內間質增厚，可出現“碎石征”;慢性期或復發(fā)者主要表現為纖維化。也有研究表明[30]，彌漫性肺泡出血可表現為磨玻璃影、斑片滲出影、實變影，沿支氣管束分布，也可呈以肺門為中心向外分布的蝶翼狀大片實變或膜玻璃影，類似肺水腫表現。除此之外，還可表現為胸腔積液、紋理增多、氣管壁增厚、支氣管擴張、淋巴結腫大等非特異性表現。

5治療

目前臨床上對AAV肺部受累的治療仍無統(tǒng)一共識，主要是針對AAV本病的治療，以大劑量糖皮質激素聯(lián)合免疫抑制劑為主[5]。一般在誘導緩解期推薦使用糖皮質激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療。近年來，生物制劑正在逐漸成為難治性AAV的潛在療法。利妥昔單抗是最早用于治療難治性AAV的一種生物制劑，研究表明[31，32]，針對彌漫性肺泡出血或間質性肺病者，特別是針對彌漫性肺泡出血者，利妥昔單抗可用于誘導緩解，比使用環(huán)磷酰胺的患者誘導緩解效果更好，且兩者副作用基本相當，利妥昔單抗不會引起生育器官毒性及腫瘤發(fā)生。除利妥昔單抗外，還有多種生物靶向藥物在逐漸的被試用于臨床研究，如T細胞靶向藥物阿巴西普、阿侖單抗、白細胞介素-6（IL-6）受體抑制劑托珠單抗、TNF-α拮抗劑等[33]。對AAV發(fā)病機制相關的細胞或細胞因子進行特異性阻斷的藥物被稱為生物反應調節(jié)劑（BRMs），2017年12月美國FDA批準美泊利單抗用于治療成人EGPA，這是FDA批準的首個治療EGPA的抗白介素-5的特效藥物[34，35]。針對嚴重肺泡出血所致需機械通氣者，血漿置換也是一種治療方式[32]。而對于結節(jié)型，目前關于誘導緩解的最佳選擇是利妥昔單抗還是環(huán)磷酰胺現仍存在爭議[36]。需要說明的是，活動期AAV在誘導緩解后停止治療可能會導致疾病的復發(fā)加重，因此需要長期的維持緩解治療，目前廣泛應用于臨床的維持性藥物為硫唑嘌呤。近期有研究表明使用利妥昔單抗可能會取得更好的效果，但其維持長期治療的作用仍有待驗證[9]。針對AAV導致的肺纖維化，抗纖維化治療的臨床試驗正在進行中。有研究顯示[37]，吡非尼酮作為一種具有抗炎和抗纖維化作用的口服吡啶似乎可以減緩AAV的進展?？傮w來說，對于以肺部損傷為首要表現的AAV患者，采取何時治療方式、何時開始治療、如何隨訪等均需要大樣本的前瞻性試驗來驗證。

6總結

AAV是一組異質性疾病，主要累及小至中等血管，具有一些相同臨床、病理、實驗室特征的血管炎，肺部因血管網豐富成為最常見的受累器官，臨床發(fā)病率高，是AAV不良預后的危險因素。目前針對AAV的發(fā)病機制、相關檢查及治療尚無統(tǒng)一規(guī)范和標準，本文初步總結了近年來相關報道對AAV的認識以及診治方式，以期提高臨床醫(yī)師對該病的認識，以便后期前瞻性研究的開展。

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收稿日期：2019-12-07;修回日期：2019-12-23

編輯/王朵梅