抗病毒特效藥，“遠(yuǎn)水難解近渴”

丁虹，武漢大學(xué)藥學(xué)院教授，武漢市科技委員會(huì)顧問(wèn)專家。武漢市藥理學(xué)會(huì)常務(wù)理事，非臨床藥物研究中心副主任。湖北省婦聯(lián)常委。研究方向主要涉及病毒疫苗、腫瘤疫苗的研究;脂質(zhì)體新制劑的研究;藥物、異物代謝的研究等。

對(duì)話嘉賓：武漢大學(xué)藥學(xué)院教授丁虹

長(zhǎng)久以來(lái)，人類與傳染病進(jìn)行著不懈的斗爭(zhēng)。從麻風(fēng)病、結(jié)核病、流感等常規(guī)疾病，到當(dāng)下的新型冠狀病毒肺炎，科學(xué)家們致力于開發(fā)針對(duì)它們的特效藥，而社會(huì)公眾也期盼著特效藥的面世早日結(jié)束疫情。但是，藥物研發(fā)總是面臨天然挑戰(zhàn)，特別是針對(duì)突發(fā)傳染病在短期內(nèi)發(fā)現(xiàn)特效藥，難度極大。

問(wèn)：作為一種新發(fā)傳染病，新冠肺炎嚴(yán)重威脅著人們的生命健康，大家都期盼著有特效藥能盡快面世。目前來(lái)看，傳染病的治療藥物主要有哪些類型？

答：引發(fā)傳染病的常見病原體，包括細(xì)菌、真菌、支原體、衣原體、軍團(tuán)菌、寄生蟲等，都具有傳染性。近20年來(lái)，由于公共衛(wèi)生水平的提高及疫苗的研制成功，各種傳染病的發(fā)病率降低了很多。

比如麻風(fēng)病，在我國(guó)基本接近消失。由于疫苗的出現(xiàn)，天花成為目前世界上唯一被消滅的傳染病。經(jīng)過(guò)50多年的努力，血吸蟲病也得到了有效控制。近來(lái)大家都格外關(guān)注新冠肺炎，它其實(shí)是社區(qū)獲得性肺炎的一種。社區(qū)獲得性肺炎的病原主要涉及細(xì)菌、支原體、衣原體和病毒4大類，其發(fā)生率依病原體不同一般在30%～65%。

治療方面，目前主要是根據(jù)不同的病原體，選擇不同的藥物治療：金黃色葡萄球菌肺炎，主要采用青霉素類和頭孢類藥物，出現(xiàn)耐藥后可選用萬(wàn)古霉素、利福平、夫西地酸（褐霉素）及磷霉素等。銅綠假單胞菌所致社區(qū)獲得性肺炎，可應(yīng)用第三代頭孢菌素，如頭孢哌酮、頭孢他啶（頭孢噻甲羧峙），或應(yīng)用氧氟沙星等氟喹諾酮類藥物。肺炎克雷白桿菌所致社區(qū)獲得性肺炎，盡管占比不大，亦應(yīng)給予重視，盡早選用有效抗生素，如羧芐西林、哌拉西林、阿米卡星、頭孢他啶（頭孢噻甲羧肟、復(fù)達(dá)欣）靜脈點(diǎn)滴。

問(wèn)：也就是說(shuō)，對(duì)于新冠肺炎這樣的新發(fā)傳染病，尚無(wú)特效藥，但常規(guī)的一些傳染病，都是有藥可治的？

答：對(duì)于大部分傳染病，我們是有藥物治療的。只是由于長(zhǎng)期應(yīng)用，病原體會(huì)產(chǎn)生耐藥性，比如“超級(jí)細(xì)菌”的出現(xiàn)，導(dǎo)致當(dāng)前的常規(guī)藥物無(wú)效。這就需要我們不斷開發(fā)新的藥物，同時(shí)也提示大家，不能濫用抗生素。因?yàn)槿祟愌邪l(fā)新藥的速度，可能跟不上細(xì)菌產(chǎn)生耐藥的速度。

即便是對(duì)于慢性病毒性傳染病，隨著人類對(duì)病毒的認(rèn)識(shí)不斷加深和新藥的不斷出現(xiàn)，治療的有效率也越來(lái)越高。比如艾滋病，隨著新藥的出現(xiàn)，雞尾酒療法的日漸成熟，它也不再是一個(gè)兇險(xiǎn)的傳染病，很多患者可以帶病毒長(zhǎng)期生存。比如乙肝、丙肝、皰疹病毒等傳染病，目前也都有常規(guī)藥物對(duì)抗，以及相應(yīng)的疫苗進(jìn)行預(yù)防。

大家都比較關(guān)注的流感，也有藥物用來(lái)改善癥狀、縮短病程，像阿比多爾、奧司他韋，同時(shí)也有流感疫苗。由于病毒具有變異性，疫苗的防御率通常只有60%左右。

問(wèn)：細(xì)菌和病毒是常見的病原體微生物。我們知道，科學(xué)家針對(duì)細(xì)菌開發(fā)出了多種抗生素，而強(qiáng)有力的對(duì)付病毒的武器依然很少。為什么會(huì)這樣？

答：抗病毒藥物研發(fā)歷史較短，由于病毒沒(méi)有完整的細(xì)胞結(jié)構(gòu)，它需要寄生在我們?nèi)梭w細(xì)胞內(nèi)才能繁殖，所以很多藥物在體外可以殺死病毒，但用于人體后，由于很難區(qū)分是病毒還是人體自身的遺傳信息，藥物表現(xiàn)出毒性很大，無(wú)法用于治療。這是抗病毒藥物研發(fā)困難的重要原因之一。

細(xì)菌有獨(dú)立的細(xì)胞結(jié)構(gòu)，比較容易針對(duì)細(xì)菌細(xì)胞開發(fā)出抗生素。而病毒沒(méi)有自己的細(xì)胞結(jié)構(gòu)和代謝系統(tǒng)，必須寄生在宿主細(xì)胞內(nèi)復(fù)制增殖，因此很難找到只針對(duì)病毒靶點(diǎn)而不影響宿主細(xì)胞正常功能的化合物。

而且，細(xì)菌有較多共性，廣譜抗生素可對(duì)多種細(xì)菌發(fā)揮顯著的抑制效果。而病毒種類多、差異大，每種病毒的復(fù)制增殖情況不一樣，通常需要針對(duì)特定病毒開發(fā)藥物，才能精確抑制病毒復(fù)制，因此有效的廣譜抗病毒藥物十分稀少。

問(wèn)：新冠肺炎發(fā)生后，很多研究機(jī)構(gòu)和制藥企業(yè)都在竭力尋找治療的特效藥，吉利德的瑞德西韋一度讓人充滿期待，還有其他多種藥物被曝有效。原本研制用來(lái)對(duì)付其他病種的藥物，可能會(huì)對(duì)新冠肺炎這種新發(fā)傳染病有效嗎？

答：任何一種病原體都有其特異性，因此抗一種病原體的藥物，絕大多數(shù)無(wú)法對(duì)抗另一種病原體。一個(gè)新的病原體出現(xiàn)時(shí)，比如此次的新冠病毒，可能常規(guī)藥物無(wú)效，而新藥研發(fā)需要時(shí)間。

事實(shí)已經(jīng)證明，經(jīng)過(guò)初步的臨床試驗(yàn)，大部分抗其他病毒的藥物用于抗新冠病毒，比如阿比多爾、奧司他韋、克立芝等，效果并不是很理想。所謂“有效”，多是在體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)層面觀察到的效果，并未被人體臨床試驗(yàn)驗(yàn)證，有的連基本安全性都無(wú)法保證，過(guò)度宣傳可能會(huì)誤導(dǎo)公眾。

面對(duì)這一現(xiàn)狀，我們通常對(duì)新發(fā)傳染病患者采用支持療法，保證機(jī)體的重要臟器不被病原體釋放的有害物質(zhì)損傷，保證正常的生理功能。也就是說(shuō)，把對(duì)抗病原體的工作，交給機(jī)體的免疫力。人體免疫力是緊急狀態(tài)下最佳的廣譜抗病原體藥物。然后等待時(shí)機(jī)，通過(guò)深入研究病原體的生物特性，尋找有效的治療藥物。

問(wèn)：血漿療法，一度引起社會(huì)的廣泛關(guān)注。這種治療方式在傳染病流行史上是有傳統(tǒng)的嗎？可以作為藥物研發(fā)出來(lái)之前的替代藥物嗎？這一做法又有什么風(fēng)險(xiǎn)？

答：血漿療法的原理是利用康復(fù)者血漿中針對(duì)新冠病毒的特異性抗體，迅速識(shí)別并捕捉病毒，激活體內(nèi)的補(bǔ)體系統(tǒng)，以清除病毒。血漿療法是人類防治傳染病的重要方法，特別是在既沒(méi)有疫苗又沒(méi)有特效藥的病毒性疾病流行時(shí)使用，包括猩紅熱、黃熱病、禽流感等流行期間。

血漿療法可給病人“賦能”，但絕不是說(shuō)用了血漿治療，其他治療就不重要了。

重癥病人在輸入血漿后，可以促進(jìn)病毒核酸檢測(cè)轉(zhuǎn)陰，但這只是治療的一部分，不會(huì)立竿見影。在沒(méi)有疫苗的情況下，血漿是治療新冠肺炎的一個(gè)可選擇手段，但屬于“小眾”治療方法。一是，目前新冠肺炎治愈者數(shù)量遠(yuǎn)小于患病者，而且并不是每個(gè)治愈者的血漿都可以使用，因此可用血漿數(shù)量非常有限。二是由于免疫系統(tǒng)的復(fù)雜性，輸入別人的血漿存在一系列不確定的因素，可能會(huì)加劇處于病程后期病人的機(jī)體損傷。

目前看，血漿治療主要對(duì)重癥病人有效果，對(duì)垂危病人效果非常有限。在沒(méi)有更好的治療手段的情況下，借用康復(fù)者血漿可以說(shuō)是最后一道防線，“是沒(méi)有辦法的辦法”。

問(wèn)：藥物研究的滯后和抗病毒特效藥的缺乏等，加重了社會(huì)對(duì)新發(fā)傳染病的恐慌情緒。隨著社會(huì)的發(fā)展，彌補(bǔ)這個(gè)短板有沒(méi)有一些進(jìn)展？有哪些可期待的前瞻性研究？

答：抗病毒藥物的研發(fā)是全世界共同努力的目標(biāo)，但藥物研發(fā)要遵守科學(xué)程序。一種藥物在真正應(yīng)用于患者之前，需要經(jīng)歷從臨床前研究到Ⅲ期臨床試驗(yàn)的漫長(zhǎng)歷程，平均耗時(shí)10年以上。面對(duì)突發(fā)疫情，研發(fā)新藥常常是“遠(yuǎn)水救不了近渴”。

尋找抗病毒特效藥，我們可以在基礎(chǔ)研究上多下工夫，包括病理解剖和免疫學(xué)機(jī)制研究等。新冠病毒感染人體后產(chǎn)生細(xì)胞因子風(fēng)暴的原因、抗體的產(chǎn)生及其效應(yīng)、病毒的清除過(guò)程等都是值得關(guān)注的問(wèn)題?？共《舅幬镅芯啃枰《緦W(xué)、藥物學(xué)等多學(xué)科通力合作，還需要耐心、時(shí)間和運(yùn)氣，不是有愿望、有政策，就可以研發(fā)成功的。

（編輯 余運(yùn)西）