抗結(jié)核藥物的研究進(jìn)展

韋媛媛，楊 帆，湯 杰，于麗芳

(華東師范大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院，上海分子治療與新藥創(chuàng)制工程技術(shù)研究中心，上海 200062)

結(jié)核病(tuberculosis，TB)是一種在全球范圍內(nèi)流行的慢性致死傳染性疾病，由結(jié)核分枝桿菌(mycobacterium tuberculosis，Mtb)引起。結(jié)核病主要通過呼吸道傳播，通常會影響肺部，也可能會影響身體的其他部位，如大腦、腎和脊柱等。如果得到良好的治療，大多數(shù)情況下結(jié)核病可以被治愈，但是如果治療不恰當(dāng)則可能產(chǎn)生嚴(yán)重后果，甚至導(dǎo)致死亡。2018年世界衛(wèi)生組織評估報(bào)告顯示，結(jié)核病是世界范圍內(nèi)導(dǎo)致死亡的十大原因之一，也是單一傳染因子致死率最高的疾病。2017年，全球有近1 000萬結(jié)核病患者，其中160萬人死于結(jié)核病。更令人擔(dān)憂的是，Mtb的耐藥問題仍然沒有得到有效解決。多藥耐藥結(jié)核病(MDR-TB)是由至少對異煙肼和利福平都耐藥的Mtb引起的，而這兩者是目前最有效的抗結(jié)核藥物，基本用于治療所有的結(jié)核病患者。而引起廣泛耐藥結(jié)核病(XDR-TB)的Mtb除了對異煙肼和利福平耐藥，還對氟喹諾酮類藥物或可注射的3種二線藥物之一耐藥，因此在大多數(shù)情況下XDR-TB無法治愈。據(jù)報(bào)道，2017年約558 000人患有對利福平耐藥的結(jié)核病，其中有82%是MDR-TB，而8.5%的MDR-TB是XDR-TB。在全球范圍內(nèi)，3.5%的新增患者以及18%的先前治療過的患者患有對利福平耐藥的結(jié)核病[1]。而HIV感染者因?yàn)槊庖吣芰θ?，更容易患病，死亡風(fēng)險(xiǎn)更高。

目前，對藥敏性結(jié)核病的推薦療法是4種一線藥物(異煙肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇)聯(lián)用6個(gè)月的方案，治療成功率高于85%，而全球MDR-TB的治療成功率只有55%，因此MDR-TB的治療已成為全球關(guān)注的焦點(diǎn)。對利福平耐藥的結(jié)核病以及MDR-TB的治療需要使用不良反應(yīng)更大的藥物，花費(fèi)更多費(fèi)用(≥1 000美元/人)[2]，而且MDR-TB的治療時(shí)間長達(dá)20個(gè)月以上，這給患者對治療方案的依從性帶來極大挑戰(zhàn)[3]。隨著現(xiàn)有藥物耐藥率的不斷提高，針對MDR-TB的新藥需求也越來越迫切。本文將目前臨床上的12個(gè)新化學(xué)實(shí)體按照作用機(jī)制(靶點(diǎn)如圖1所示)分成3類：靶向細(xì)胞壁合成、靶向能量代謝以及靶向蛋白質(zhì)合成，并分別進(jìn)行綜述，旨在為今后的抗結(jié)核藥物研究提供參考。

圖1 抗結(jié)核新藥的靶點(diǎn)

1 靶向細(xì)胞壁作用合成

抑制Mtb細(xì)胞壁的生物合成是一個(gè)有效的抗結(jié)核藥物開發(fā)策略，一線藥物異煙肼和乙胺丁醇均是靶向細(xì)胞壁合成的過程。Mtb的細(xì)胞壁由獨(dú)特的內(nèi)層和圍繞質(zhì)膜的外層組成，內(nèi)層由肽聚糖(PG)、阿拉伯半乳聚糖(AG)和分枝菌酸(MA)構(gòu)成，它們共價(jià)連接形成MA-AG-PG復(fù)合物。該復(fù)合物能夠形成疏水的滲透性屏障，阻止許多環(huán)境溶劑進(jìn)入，從而使Mtb耐酸，并能夠在極端惡劣的環(huán)境下生存，因此被認(rèn)為是Mtb細(xì)胞壁的核心結(jié)構(gòu)[4]，是抗Mtb藥物的重要靶標(biāo)。

Mtb在宿主中生存依賴于其細(xì)胞壁的低滲透性，因此，參與細(xì)胞壁不同組分生物合成以及這些組分附著所必需的酶都是潛在的藥物靶標(biāo)[5]。

1.1 德拉馬尼(delamanid，OPC-67683)

德拉馬尼是大冢制藥研發(fā)的一種硝基咪唑類殺菌藥，它的作用機(jī)制為抑制分枝菌酸的合成。其于2014年獲得歐盟委員會的上市批準(zhǔn)，在患者對基本治療藥物耐藥以及對其他治療方案不耐受的情況下，該藥可作為聯(lián)合治療方案的一部分，用于成人MDR-TB的治療[6]。

德拉馬尼對H37Rv菌株的MIC為0.012 μg/mL[7]，在體內(nèi)低劑量就有較高的抗結(jié)核活性。口服德拉馬尼4～8 h后達(dá)到藥峰濃度，10～14 d達(dá)到穩(wěn)態(tài)，血漿半衰期為30～38 h，大部分德拉馬尼及其代謝產(chǎn)物通過糞便排泄。H37Rv菌株對德拉馬尼的自發(fā)抗性頻率為6.44×10-6～1.22×10-5，與異煙肼相當(dāng)[8]。德拉馬尼對CYP450酶無抑制或誘導(dǎo)作用，所以它能夠與其他藥物聯(lián)用，包括一些會誘導(dǎo)CYP450酶或者由CYP450酶代謝的抗HIV藥物。

臨床試驗(yàn)顯示，接受每日兩次的100 mg德拉馬尼聯(lián)合優(yōu)化的背景方案治療2個(gè)月的患者，痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰的比例顯著高于接受安慰劑組的比例(45.4%vs29.6%)。值得一提的是，在接受德拉馬尼治療的組中，雖QT間期延長發(fā)生的頻率更高，但是沒有出現(xiàn)因QT間期延長而發(fā)生的臨床事件(如暈厥、心律不齊等)[9]。此外，臨床研究以外的最新結(jié)果顯示，在常規(guī)的治療方案中加入德拉馬尼對高度耐藥性結(jié)核病患者(包括XDR-TB)的效果較好[10]。

圖2 德拉馬尼(delamanid)的發(fā)現(xiàn)

1.2 普托馬尼(pretomanid，PA-824)

普托馬尼也是一種硝基咪唑類化合物，最初由Pathogenesis公司發(fā)現(xiàn)臨床有效，其作用機(jī)制是抑制Mtb蛋白質(zhì)和霉菌酸的合成。2019年8月14日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)普托馬尼與貝達(dá)喹啉和利奈唑胺聯(lián)合使用來治療XDR-TB以及對其他療法不耐受或無響應(yīng)的MDR-TB。與目前已有的抗結(jié)核藥物不同，普托馬尼對處于復(fù)制期和非復(fù)制期的Mtb均有殺菌活性[11]，其代謝過程中能夠產(chǎn)生活性氮物質(zhì)(如一氧化氮)，是Mtb的呼吸毒素，有助于對非復(fù)制期Mtb的殺滅[12]。

Stover等[11]借鑒CGI-17341結(jié)構(gòu)合成了328個(gè)3位取代的硝基咪唑并吡喃類化合物，研究發(fā)現(xiàn)C3位引入親脂性取代基對活性有利，此外該位置的立體化學(xué)對活性影響很大，S構(gòu)型比R構(gòu)型活性至少高10倍。其中普托馬尼對敏感菌株以及多藥耐藥菌株的MIC為0.031～0.531 μg/mL[13]。它對多藥耐藥菌株與敏感菌株表現(xiàn)出相似的敏感性，表明其與現(xiàn)有的抗結(jié)核藥物沒有交叉耐藥性。在小鼠模型中，普托馬尼在治療的初始和持續(xù)階段均具有劑量依賴性，在100 mg/(kg·d)的劑量下，其殺菌活性接近異煙肼，對于人類的等效劑量為25 mg/(kg·d)[14]。在14 d抗結(jié)核研究中，普托馬尼與莫西沙星和吡嗪酰胺組合的活性不低于目前臨床上使用的異煙肼、利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺的標(biāo)準(zhǔn)藥物組合。因?yàn)檫@種藥物組合不依賴異煙肼和利福平，所以也可以用來治療對二者有耐藥性的結(jié)核病患者[15]。多項(xiàng)研究表明，普托馬尼與很多其他抗結(jié)核藥物的聯(lián)用有很好的效果[16-18]。

普托馬尼在基因毒性研究中沒有顯示出致突變作用，也沒有明顯的CYP450相互作用，并且對多數(shù)革蘭陽性和陰性細(xì)菌沒有顯著活性，表現(xiàn)了令人滿意的微生物選擇性。

1.3 SQ109

SQ109是一種新型的乙二胺類小分子藥物，目前處于臨床Ⅱ期，它靶向Mtb的膜蛋白MmpL3(Mycobacterial membrane protein Large 3)，而MmpL3是將分枝菌酸轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞壁所需的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。

1999年，Sequella和美國國立衛(wèi)生研究院過敏和傳染病研究所對63 238個(gè)化合物進(jìn)行了合成和篩選(這些化合物都含有在乙胺丁醇中發(fā)現(xiàn)的1,2-乙二胺藥效團(tuán))，得到了170個(gè)MIC小于6 μg/mL的化合物。同時(shí)考慮化合物的細(xì)胞毒性、Mtb感染的巨噬細(xì)胞中的殺菌活性以及化合物的親脂性，選出11個(gè)化合物進(jìn)行小鼠體內(nèi)的藥效研究，對其中最有開發(fā)前景的3個(gè)化合物進(jìn)行了小鼠最大耐受劑量以及藥代動力學(xué)的研究。其中表現(xiàn)最好的SQ109不僅對敏感菌株H37Rv有活性(MIC≤0.2 μg/mL)，而且對于臨床上分離的MDR-TB以及XDR-TB菌株也有活性。它可以殺死巨噬細(xì)胞內(nèi)的Mtb，其作用優(yōu)于乙胺丁醇，和異煙肼相當(dāng)，在最小抑菌濃度下，可以使細(xì)胞內(nèi)Mtb降低99%[19]。其與利福平、異煙肼以及舒特唑利德均有協(xié)同作用[20-22]。

2012- 2016年間，俄羅斯聯(lián)邦6個(gè)研究中心評估了在MDR-TB的標(biāo)準(zhǔn)治療方案中使用SQ109的有效性和安全性。結(jié)果顯示：在化療強(qiáng)化階段的第6個(gè)月末，與安慰劑組相比，SQ109治療組有更多患者的細(xì)菌停止排泄，兩組間的痰轉(zhuǎn)化結(jié)果無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但在第8周結(jié)束時(shí)，SQ109治療組的痰轉(zhuǎn)化為52%，安慰劑組為38%；SQ109治療組細(xì)菌停止排泄的中位時(shí)間為56 d，安慰劑組為84 d；與安慰劑加基本抗結(jié)核治療組相比，SQ109與治療MDR-TB的基礎(chǔ)化療藥物合用不會導(dǎo)致更多的不良事件。所以，SQ109作為肺部MDR-TB化療方案的一部分，有效且耐受良好。

1.4 BTZ-043

BTZ-043是苯并噻嗪酮的衍生物，目前處于臨床Ⅰ期，其作用機(jī)制是通過共價(jià)抑制DprE1(decaprenyl-phospho-β-D-ribose oxidase)從而抑制Mtb細(xì)胞壁的合成。DprE1與DprE2組成異二聚體酶DprE，它參與十聚異戊烯磷?；?β-D-阿拉伯呋喃糖(DPA)的生物合成，而DPA是細(xì)胞壁生物合成所必須的阿拉伯糖的唯一供體[23]。DprE1因其必需性和細(xì)胞質(zhì)外的定位被認(rèn)為是Mtb致命弱點(diǎn)[24]。

Makarov等[25]對一系列含硫雜環(huán)化合物的活性篩選中發(fā)現(xiàn)硝基苯并噻嗪酮類化合物對分枝桿菌有很好的活性，其中BTZ-043對Mtb H37Rv菌株的MIC為1 ng/mL，對測試的其他菌株也有高效的抑制活性，包括從臨床分離的MDR和XDR菌株。它72 h內(nèi)可以將細(xì)菌體外活力降為原來的千分之一，與異煙肼殺菌效果相當(dāng)。BTZ-043在小鼠體內(nèi)試驗(yàn)中效果優(yōu)于異煙肼，治療時(shí)間超過2個(gè)月效果尤為顯著。

BTZ-043與異煙肼、乙胺丁醇、普托馬尼、莫西沙星、美羅培南以及SQ-109都沒有拮抗作用，與利福平和貝達(dá)喹啉有協(xié)同作用[26]。臨床前毒理學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)BTZ-043毒性較低，28 d大鼠耐受水平高達(dá)170 mg/kg，小型豬耐受水平達(dá)到360 mg/kg。此外，其與CYP450酶相互作用較低，提示其可能能夠與抗HIV藥物聯(lián)用。

1.5 馬考齊酮(macozinone，MCZ，PBTZ-169)

馬考齊酮是哌嗪基苯并噻嗪酮衍生物，目前處于臨床Ⅰ/Ⅱ期研究，它的靶點(diǎn)是DprE1。DprE1-馬考齊酮復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)表明馬考齊酮在活性位點(diǎn)與Cys387形成加合物(圖3)，導(dǎo)致DprE1不可逆失活[27]。

BTZ-043在小鼠模型中的效果低于預(yù)期，故而通過在骨架上引入哌嗪基對其進(jìn)行優(yōu)化得到一類活性提高的苯并噻嗪酮類化合物。其中馬考齊酮對Mtb H37Rv菌株的MIC為0.3 ng/mL[28]，并且與貝達(dá)喹啉、氯法齊明、德拉馬尼以及舒特唑利德均有協(xié)同作用[29-30]。

圖3 馬考齊酮在活性位點(diǎn)與Cys387形成加合物[27]

Cys387 (green sticks)，Macozinone (purple sticks)，PDB ID：4NCR

1.6 OPC-167832

OPC-16783是靶向DprE1的一種3,4-二氫卡司丁酮衍生物，目前處于臨床Ⅰ期研究，其對實(shí)驗(yàn)室菌株以及臨床分離耐藥菌株的MIC范圍為0.000 24～0.002 μg/mL。在慢性結(jié)核病實(shí)驗(yàn)小鼠模型中，其對生長期和細(xì)胞內(nèi)Mtb均有殺滅活性。OPC-167832與德拉馬尼等其他抗結(jié)核新藥的聯(lián)用比標(biāo)準(zhǔn)治療方案更有效，具有縮短治療時(shí)間，提高治療效果的潛力[31]。

1.7 TBA-7371(AZ 7371)

TBA-7371屬于氮雜吲哚類化合物，目前處于臨床Ⅰ期，是DprE1的非共價(jià)抑制劑。TBA-7371的發(fā)現(xiàn)始于咪唑并吡啶類化合物1，它對H37Rv菌株的MIC為0.017 μmol/L，但最低殺菌濃度大于200 μmol/L。早期改造用吡咯并吡啶骨架代替咪唑并吡啶骨架得到化合物2，它的MIC為6.25 μmol/L，但最低殺菌濃度達(dá)到了12.5 μmol/L。采用骨架躍遷的策略用嘧啶環(huán)代替苯環(huán)得到了化合物3，但它存在代謝不穩(wěn)定的問題，對其進(jìn)一步優(yōu)化得到代謝穩(wěn)定的TBA-7371[32](圖4)。其IC50為10 nmol/L，MIC為0.78～3.12 μmol/L。

在濃度高達(dá)100 μmol/L時(shí)對THP1(人單核細(xì)胞系)細(xì)胞沒有抑制作用，在濃度高達(dá)33 μmol/L時(shí)對hERG通道亦沒有抑制，表明其心血管毒性風(fēng)險(xiǎn)低。并且它對CYP450酶無抑制作用，有利于聯(lián)合用藥[32]。此外，它具有低相對分子質(zhì)量、低lgD、優(yōu)異的滲透性以及良好的口服暴露等優(yōu)點(diǎn)。

圖4TBA-7371的發(fā)現(xiàn)

2 靶向能量代謝

特雷貝克和貝達(dá)喹啉均靶向Mtb的能量代謝過程，分別抑制細(xì)胞色素bc1和ATP合成酶，因而均能夠降低Mtb的ATP產(chǎn)量，但當(dāng)細(xì)胞色素bc1復(fù)合體被抑制時(shí)，需氧生長期細(xì)胞色素bd氧化酶就會參與能量的供給。特雷貝克正是由于存在替代的細(xì)胞色素bd氧化酶，使其表現(xiàn)出了較貝達(dá)喹啉更弱的殺菌活性[33-34]。

2.1 貝達(dá)喹啉(bedaquiline，TMC207)

貝達(dá)喹啉是美國強(qiáng)生公司研發(fā)的二芳基喹啉類藥物，是40余年來第1個(gè)抗結(jié)核新藥，它是分枝菌酸ATP合成酶抑制劑，而ATP合酶參與了Mtb能量供應(yīng)過程。2012年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)貝達(dá)喹啉用于MDR-TB的治療。2013年，當(dāng)對其他治療方案耐藥或不耐受時(shí)，WHO推薦貝達(dá)喹啉用于MDR-TB的治療。

強(qiáng)生公司針對恥垢分枝桿菌的全細(xì)胞篩選得到了化合物4(圖5)，接下來對化合物4的構(gòu)效關(guān)系探索包括：改變季碳中心連接的側(cè)鏈長度；用不同的胺以及非堿性基團(tuán)代替?zhèn)孺溎┒说亩装被?；在?cè)鏈的第1個(gè)苯環(huán)上引入吸電子和給電子基團(tuán)；用烷基、芳基以及雜環(huán)取代側(cè)鏈的第2個(gè)苯環(huán)；在喹啉環(huán)不同位置引入不同取代基；以及測試了不同的異構(gòu)體,最終發(fā)現(xiàn)了貝達(dá)喹啉[35]。

在臨床Ⅱb試驗(yàn)中，相比于安慰劑組，貝達(dá)喹啉的MDR-TB治療方案導(dǎo)致培養(yǎng)轉(zhuǎn)化時(shí)間加快，培養(yǎng)轉(zhuǎn)化率更高，治愈率更高。2010-2015年間，在對25個(gè)國家的12 000名MDR-TB患者的研究中發(fā)現(xiàn)，貝達(dá)喹啉有更高的治愈率和更低的病死率[36]。

與德拉馬尼相似，貝達(dá)喹啉也有QT間期延長的風(fēng)險(xiǎn)。雖然鮮有因?yàn)槭褂秘愡_(dá)喹啉導(dǎo)致猝死的情況，但是患者應(yīng)密切關(guān)注心電圖測試以確保安全。

圖5貝達(dá)喹啉(bedaquiline)的發(fā)現(xiàn)

2.2 特雷貝克(telacebec，Q203)

特雷貝克屬于咪唑并吡啶酰胺類化合物，目前處于臨床Ⅱ期研究，它通過與QcrB亞基結(jié)合抑制細(xì)胞色素bc1(電子傳遞鏈復(fù)合物Ⅲ)[37]。

特雷貝克的發(fā)現(xiàn)始于對多個(gè)商業(yè)化合物庫的表型高內(nèi)涵篩選，從121 156個(gè)化合物中得到了106個(gè)有活性的苗頭化合物，其中的IPA01對巨噬細(xì)胞內(nèi)、外的Mtb均有較好的活性(分別在1.25和1.86 μmol/L濃度下，抑制率達(dá)到50%)，對IPA01的吡啶環(huán)、咪唑的2位甲基以及咪唑的3位側(cè)鏈進(jìn)行結(jié)構(gòu)衍生合成了477個(gè)化合物并進(jìn)行了評估，最終得到特雷貝克(圖6)[38]。它能夠干擾缺氧非復(fù)制性Mtb的ATP穩(wěn)態(tài)，IC50小于10 nmol/L，在低濃度下可以快速抑制ATP合成。它在0.002 7 μmol/L濃度下對Mtb H37Rv菌株的抑制率為50%。在Mtb的急性小鼠模型中，給藥劑量為10 mg/kg時(shí)，細(xì)菌負(fù)荷減少90%以上，而在慢性小鼠模型中，給藥劑量分別為0.4，2以及10 mg/kg時(shí)，在4周后細(xì)菌負(fù)荷均減少90%以上[38]。此外，特雷貝克在小鼠急性毒性模型中顯示出良好的藥代動力學(xué)性質(zhì)以及安全性。

圖6特雷貝克(telacebec)的發(fā)現(xiàn)

3 靶向蛋白質(zhì)合成

3.1 舒特唑利德(sutezolid，PNU-100480)

舒特唑利德是利奈唑胺的類似物，目前處于臨床Ⅱ期研究中，作用機(jī)制是通過阻斷翻譯來抑制蛋白質(zhì)的合成。其發(fā)現(xiàn)起源于杜邦公司發(fā)現(xiàn)的唑烷酮類抗菌劑DuP 721，它對Mtb有很好的活性(MIC=1.25～4 μg/mL)，但安全性研究中在100 mg/kg 的劑量下其表現(xiàn)出對大鼠致命的毒性。Upjohn公司發(fā)現(xiàn)引入哌嗪部分可以得到活性保持的化合物5，而將哌嗪中的氮原子替換為不同價(jià)態(tài)的硫得到衍生物6(圖7)，其中硫嗎啉類化合物舒特唑利德的抗結(jié)核活性較好(MIC≤0.125 μg/mL)[39]。Williams等[40]認(rèn)為在小鼠模型中它比利奈唑胺更有效。其與現(xiàn)有的抗結(jié)核藥物沒有交叉耐藥性，聯(lián)合使用時(shí)可以顯著增加殺菌活性，表明其具有縮短結(jié)核化療時(shí)間的潛力[41]。在Ⅰ期臨床試驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)舒特唑利德高效安全，耐受性良好，劑量高達(dá)1 200 mg/d，最長使用14 d，或600 mg，每日兩次，最長使用28 d[42-43]。

圖7舒特唑利德(sutezolid)的發(fā)現(xiàn)

3.2 TBI-223

3.3 GSK 3036656(GSK 656，GSK 070)

GSK 3036656屬于氧雜硼雜環(huán)類化合物，目前處于臨床Ⅱ期研究。GSK3036656通過靶向LeuRS抑制蛋白質(zhì)的合成，LeuRS屬于Ⅰ類氨酰-tRNA合成酶(AARS)，而AARS是所有細(xì)胞中蛋白質(zhì)合成所必需的酶家族。

首先針對Mtb H37Rv菌株篩選了含20種苯并氧雜硼酸酯的化合物庫，得到了MIC為1 μg/mL的AN3016和1.8 μg/mL的AN3017，接著將3位氨基甲基和7位乙氧基同時(shí)引入結(jié)構(gòu)中得到化合物7(MIC =0.26 μg/mL)，再在4位引入鹵原子后得到活性更好的化合物8(MIC=0.02 μg/mL)。但化合物8因抑制哺乳動物細(xì)胞質(zhì)LeuRS而存在潛在毒性問題，進(jìn)一步優(yōu)化其選擇性得到了GSK 3036656(圖8)。它對LeuRS的IC50為0.20 μmol/L，對Mtb H37Rv菌株的MIC為0.08 μmol/L[44]。Tenero等[45]首次在人體對GSK 3036656進(jìn)行了評估，結(jié)果顯示，單次給藥和重復(fù)給藥都有較高的安全性、良好的耐受性以及較好的藥代動力學(xué)性質(zhì)。

圖8GSK 3036656的發(fā)現(xiàn)

4 結(jié)語與展望

除了靶向Mtb之外，近年來研究人員越來越關(guān)注宿主導(dǎo)向的治療藥物，這是因?yàn)榻Y(jié)核病的肺損傷是普遍性的、永久性的。臨床結(jié)果表明，患有結(jié)核病的患者失去了三分之一的1 s用力呼氣量，治療結(jié)束后僅恢復(fù)了一小部分[46]；另一項(xiàng)長期研究報(bào)道，在結(jié)核病被治愈16年內(nèi)，71名患者中有48名(68%)患者肺功能異常[47]。而宿主導(dǎo)向的治療藥物可以通過促進(jìn)自噬、抗微生物肽的產(chǎn)生、巨噬細(xì)胞效應(yīng)以及減輕肺部炎癥和基質(zhì)破環(huán)來縮短治療時(shí)間、預(yù)防耐藥和減少肺損傷[48]。

耐藥問題給結(jié)核病治療帶來了巨大挑戰(zhàn)，即使是上市不久的新藥也有耐藥現(xiàn)象的報(bào)道。盡管目前多個(gè)藥物(表1)以及聯(lián)合用藥方案正處于不同階段的臨床研究中，但是考慮到新藥研發(fā)的難度較大，未來仍需要繼續(xù)加大投入，尋找新靶點(diǎn)并開發(fā)新作用機(jī)制藥物來改善治療方案，以期縮短治療時(shí)間，提高治愈率和避免肺損傷。

表1臨床上的抗結(jié)核新藥

藥 物結(jié)構(gòu)類別 靶點(diǎn)/作用機(jī)制臨床試驗(yàn)階段 參考文獻(xiàn)德拉馬尼硝基咪唑抑制分枝菌酸合成EMA上市[6-10]普托馬尼硝基咪唑抑制蛋白質(zhì)和細(xì)胞壁脂質(zhì)的合成US FDA上市[11-18]SQ109乙二胺MmpL3Phase II[19-22]BTZ-043苯并噻嗪酮DprE1Phase I[23-26]馬考齊酮苯并噻嗪酮DprE1Phase II[27-30]OPC-167832二氫喹諾酮衍生物DprE1Phase I[31]TBA-7371氮雜吲哚DprE1Phase I[32]貝達(dá)喹啉二芳基喹啉類ATP合酶US FDA上市[35-36]特雷貝克咪唑并吡啶酰胺QcrBPhase II[37-38]舒特唑利德唑烷酮抑制蛋白質(zhì)合成Phase II[39-43]TBI-223唑烷酮抑制蛋白質(zhì)合成Phase I[31]GSK 3036656氧雜硼雜環(huán)LeuRSPhase II[44-45]