S100家族蛋白與腎癌關(guān)系的研究進(jìn)展

陳思逸，來(lái)茂德

(中國(guó)藥科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床藥學(xué)學(xué)院，南京211198)

腎細(xì)胞癌(renal cell carcinoma,RCC)簡(jiǎn)稱(chēng)為腎癌，起源于腎實(shí)質(zhì)泌尿小管上皮系統(tǒng)，是泌尿系統(tǒng)中最常見(jiàn)和致死率最高的一種惡性腫瘤。目前RCC發(fā)病率占全球所有腫瘤的2.2%，其中轉(zhuǎn)移性腎癌的患者5年生存率低于10%，全球每年因RCC全球造成的死亡人數(shù)超過(guò)175 000[1]。

根據(jù)病理組織學(xué)特征的不同，RCC可分為：透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌(clear cell renal carcinoma,ccRCC)、乳頭狀腎細(xì)胞癌(papillary renal cell carcinoma,pRCC)和嫌色細(xì)胞腎細(xì)胞癌(chromophobe renal cell carcinoma,chRCC)。其中ccRCC是最常見(jiàn)的亞型，約占所有病例的70%。臨床上不同的RCC亞型預(yù)后不同，ccRCC的存活率最低，轉(zhuǎn)移潛能最高。其次是pRCC和chRCC，它們通常惡性程度較低。目前早期腎癌通過(guò)手術(shù)切除以后預(yù)后良好。晚期腎癌沒(méi)有明確的最佳治療方案，患者預(yù)后差。腎癌對(duì)放射和化療有很大抵抗力，靶向治療效果也有限。近年免疫治療對(duì)部分患者有較好的療效，但大多數(shù)晚期腎癌還是沒(méi)有很好的治療方案。發(fā)現(xiàn)新的靶點(diǎn)，發(fā)展新的治療方法仍將是晚期腎癌研究的重點(diǎn)之一。

S100蛋白家族由20多個(gè)成員組成，相對(duì)分子質(zhì)量在10～12 kD。S100家族蛋白是鈣離子結(jié)合蛋白，屬于EF-手型基序超家族。每個(gè)S100蛋白都有兩個(gè)具有EF手型結(jié)構(gòu)的鈣離子結(jié)合區(qū)域(α螺旋-環(huán)-α螺旋)，其中靠近C端的鈣離子結(jié)合區(qū)域與鈣離子具有高親和性，而靠近N端的鈣離子結(jié)合區(qū)域具有S100家族自身的特異性，這兩者之間的中間鉸鏈區(qū)以及C末端延伸區(qū)由于在不同成員間各有差異，因此負(fù)責(zé)它們的特異性生物學(xué)特性(圖1)。S100蛋白參與細(xì)胞內(nèi)的增殖、分化、凋亡、鈣穩(wěn)態(tài)、能量代謝、遷移等功能的調(diào)節(jié)[2]。

1 S100家族蛋白與腎癌

大多數(shù)S100基因(S100A)定位于人類(lèi)染色體的1q21區(qū)域，在腫瘤組織中此區(qū)的基因頻繁重組，從而引起S100基因表達(dá)的失控。S100蛋白表達(dá)的失調(diào)與許多惡性腫瘤有關(guān)(表1)。隨著S100蛋白在腫瘤中的研究增多，其在RCC中的功能也逐漸受到關(guān)注。本文將主要對(duì)S100家族各成員在RCC中的表達(dá)改變和作用進(jìn)行詳細(xì)的闡述和分析。

圖1 S100家族蛋白的結(jié)構(gòu)域示意圖

表1S100家族成員的染色體定位以及與腫瘤的關(guān)系

基因染色體定位在腫瘤中的表達(dá)、作用以及預(yù)后S100A11q21卵巢癌(↑,+,√)、肝癌(↑,+)、腎癌(↑,+)、乳腺癌(↓,√)、黑素瘤(↑)、口腔癌(↓)、食管癌(↓)S100A21q21結(jié)直腸癌(↑,+,×),非小細(xì)胞肺癌(↑/↓,+,×)、胰腺癌(↑,×),卵巢癌(↑,×)、口腔癌(↑/↓,-)、淋巴瘤(↑)、甲狀腺癌(↑)、黑素瘤(↑/↓)、食管癌(↑/↓)、胃癌(↑/↓)、前列腺癌(↓)、乳腺癌(↓)、膀胱癌(↓)、頭頸癌(↓)、腎癌(↓)S100A31q21結(jié)直腸癌(↑,+)、肝癌(↑,+)、前列腺癌(↑,+)、胃癌(↑,×)、卵巢癌(↑,√)、乳腺癌(↓,-)、黑色素瘤(↑)、口腔癌(↓)S100A41q21黑色素瘤(↑,+,×)、結(jié)直腸癌(↑,+,×)、非小細(xì)胞肺癌(↑,+,×)、胃癌(↑,+,×)、胰腺癌(↑,+,×)、肝細(xì)胞癌(↑,+,×)、膀胱癌(↑,+,×)、腎癌(↑,+,×)、食管癌(↑/↓,+,×)、神經(jīng)母細(xì)胞瘤(+,×)、膽囊癌(+,×)、乳腺癌(+,√/×)、口腔癌(↑/↓)、卵巢癌(↑)S100A51q21卵巢癌(↑,√)、胃癌(↑,×)、腦膜瘤(√)S100A61q21結(jié)直腸癌(↑,+,×)、胃癌(↑,+,×)、肝細(xì)胞癌(↑,+,×)、胰腺癌(↑,+,×)、腎癌(↑,+,×)、黑色素瘤(↑,+,×)、卵巢癌(↑,√)、卵巢癌(↑,√/×)、甲狀腺癌(↑,×)、口腔癌(↑)、乳腺癌(√)S100A71q21卵巢癌(↑,×)、胃癌(↑,×)、乳腺癌(+/-,×)、黑素瘤(↑)、口腔癌(↑)、食管癌(↑)S100A81q21腎癌(↑,+)、胃癌(↑,√),卵巢癌(↑,√)、乳腺癌(↑,×)、肝癌(↑)、黑素瘤(↑)、結(jié)腸癌(↑)、口腔癌(↑/↓)S100A91q21腎癌(↑,+)、胃癌(↑,√)、乳腺癌(↑,×)、結(jié)腸癌(↑)、肝癌(↑)、卵巢癌(↑)、黑素瘤(↑)、口腔癌(↑/↓)S100A101q21甲狀腺癌(↑,+)、腎癌(↑,+)、卵巢癌(↑,×)、黑素瘤(↑)、胃癌(↑)、口腔癌(↑/↓)、食管癌(↓)S100A111q21乳腺癌(↑,+,×)、肺癌(↑,+,×)、、胰腺癌(↑,+,×)、前列腺癌(↑,+,×)、腎癌(↑,+,×)、膀胱癌(↓,-,√)、喉癌(↑,+)、結(jié)直腸癌(↑,+)、胃癌(↑,×)、黑色素瘤(↑)、卵巢癌(↑)、口腔癌(↓)、食管癌(↓)S100A121q21腎癌(↑,+,×)、卵巢癌(↑)、口腔癌(↑)、食管癌(↓)S100A131q21黑色素瘤(↑,+)、星形細(xì)胞膠質(zhì)瘤(↑,+)、肺癌(↑,+)、卵巢癌(↑,√)、胃癌(↑,×)、口腔癌(↓)S100A141q21乳腺癌(↑,×)、卵巢癌(↑)、黑色素瘤(↑)、口腔癌(↓)、食管癌(↓)S100A151q21肺癌(↑,+,×)S100A161q21卵巢癌(↑,×)、膀胱癌(↑),肺癌(↑),甲狀腺癌(↑),胰腺癌(↑)、乳腺癌(↑)、口腔癌(↓)S100B21q22卵巢癌(↑)、黑色素瘤(↑)、胃癌(√)S100P4p16腎癌(↑,-,√)、膀胱癌(↑,+)、乳腺癌(↑,×)、胃癌(↓,×)前列腺癌(↑)、胰腺癌(↑)、子宮內(nèi)膜癌(↑)、卵巢癌(↑)、黑素瘤(↑)、口腔癌(↑)S100GXp22卵巢癌(↑,√)、胃癌(↑,×)S100Z5q13胃癌(↑,×)、卵巢癌(↑)、口腔癌(↓)

注：↑：在腫瘤中表達(dá)上調(diào)；↓：在腫瘤中表達(dá)下調(diào)；+：促癌作用；-:抑癌作用；√：蛋白高表達(dá)的患者預(yù)后好；×：蛋白高表達(dá)的患者預(yù)后差

1.1 S100A1

S100A1蛋白由94個(gè)氨基酸組成，相對(duì)分子質(zhì)量為10.55 kD。廣泛分布于心臟、腦、骨骼肌、主動(dòng)脈、脾、腸、腎、膀胱、子宮、脂肪等組織中，但在心肌組織中表達(dá)最高。S100A1在正常腎組織中無(wú)表達(dá)，但在ccRCC組織和RCC細(xì)胞系中有表達(dá)。之后Conner等[3]通過(guò)分子遺傳學(xué)和免疫組織化學(xué)方法證實(shí)了S100A1在腎嗜酸性細(xì)胞瘤(RO)中高表達(dá)，在chRCC中表達(dá)極低，在ccRCC和pRCC中也存在高表達(dá)但介于RO和chRCC兩者之間[4]。Rocca等[5]在對(duì)9例正常腎組織和22例腎癌組織的RT-qPCR實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)與之前研究矛盾的結(jié)果，S100A1在pRCC中表達(dá)最高，在RO中的表達(dá)僅次于pRCC，在ccRCC和chRCC中表達(dá)極低。進(jìn)一步免疫組化確定了S100A1蛋白染色的強(qiáng)度和范圍，與chRCC相比，S100A1在RO中的表達(dá)更強(qiáng)、更彌散[6]。S100A1對(duì)RO的鑒別具有特異性,但Kuroda等[7]發(fā)現(xiàn)了具有嗜酸性細(xì)胞特性的pRCC，S100A1表達(dá)也很高，與在RO中的表達(dá)無(wú)明顯差異。以上研究結(jié)果表明，S100A1在腎細(xì)胞癌中表達(dá)增高，但各組織學(xué)類(lèi)型有差異。總的結(jié)果是在pRCC和RO中高表達(dá)，病理學(xué)上可作為鑒別診斷的標(biāo)記。

此外，腎細(xì)胞癌的分化程度、浸潤(rùn)、預(yù)后都與S100A1的表達(dá)水平密切相關(guān)。陽(yáng)建福等[8]發(fā)現(xiàn)S100A1與RCC的臨床分期密切相關(guān)，它在RCC中的表達(dá)隨著腫瘤分期的增加顯著上調(diào)。Kato等[9]通過(guò)放射免疫法研究發(fā)現(xiàn)與正常人對(duì)照相比，S100A1蛋白水平在腎癌患者血中顯著升高，且在患者血中的S100A1蛋白濃度與相對(duì)的臨床治療的變化是平行的：手術(shù)切除腫瘤后，患者血中S100A1蛋白濃度下降；當(dāng)腫瘤復(fù)發(fā)時(shí)，患者血中的S100A1蛋白濃度再次升高。S100A1有望成為判斷腎細(xì)胞癌惡性程度和預(yù)后的指標(biāo)，也可用于臨床腎癌治療后腫瘤復(fù)發(fā)的檢測(cè)指標(biāo)。

1.2 S100A2與腎癌

S100A2編碼97個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì)，相對(duì)分子質(zhì)量為10.99 kD。在皮膚、腸道及肺組織中表達(dá)高，在腎臟、膀胱等組織中中等表達(dá)。在腎癌中有關(guān)S100A2的研究甚少。有研究通過(guò)比較46對(duì)癌組織與癌旁組織樣品中S100A2的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)S100A2在腎透明細(xì)胞癌組織中表達(dá)顯著下調(diào)；免疫組化的染色結(jié)果同樣顯示S100A2只在癌旁組織的腎小管上皮細(xì)胞表達(dá)，而在腫瘤中的表達(dá)極低，且體外細(xì)胞功能實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：S100A2可能抑制腎透明細(xì)胞癌細(xì)胞的增殖能力。因此推測(cè)S100A2的低表達(dá)可能與腎透明細(xì)胞癌的發(fā)生有關(guān)[10]。

1.3 S100A4與腎癌

S100A4表達(dá)的蛋白由101個(gè)氨基酸組成，相對(duì)分子質(zhì)量為11.73 kD。在人的多種正常組織，如肺、甲狀腺、乳腺、結(jié)腸以及腎臟中均無(wú)S100A4蛋白表達(dá)。有研究報(bào)道，S100A4在多數(shù)腎癌組織樣品中有表達(dá)增高的現(xiàn)象，同時(shí)S100A4在不同分型的腎細(xì)胞癌中的表達(dá)也存在差異。Wang等[11]在研究中發(fā)現(xiàn)S100A4在ccRCC和pRCC組織中的轉(zhuǎn)錄水平高于相對(duì)的癌旁正常組織，而S100A4在chRCC和RO組織中的轉(zhuǎn)錄水平反而低于匹配的癌旁正常組織。免疫組化染色結(jié)果顯示S100A4在13例chRCC和22例pRCC中表達(dá)的陽(yáng)性率分別為62%和59%，顯著高于155例ccRCC和13例RO中的11%和17%陽(yáng)性率。

目前認(rèn)為S100A4是惡性腫瘤轉(zhuǎn)移的標(biāo)志物。有研究報(bào)道，S100A4的表達(dá)與ccRCC患者腫瘤惡性程度有關(guān)，腫瘤分級(jí)越高，ccRCC患者組織樣本中的S100A4的表達(dá)上調(diào)越顯著[12]。且S100A4的差異表達(dá)與ccRCC患者的轉(zhuǎn)移、預(yù)后明顯相關(guān)。周海寬等[13]發(fā)現(xiàn)與未發(fā)生轉(zhuǎn)移的患者相比，發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的ccRCC患者腫瘤組織中的S100A4表達(dá)顯著上調(diào)。與此同時(shí)，發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者血液中S100A4表達(dá)也發(fā)生上調(diào)。S100A4表達(dá)異常上調(diào)的ccRCC患者通常伴隨著較差的預(yù)后[12]。然而有學(xué)者有相反的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)在腎癌的肺轉(zhuǎn)移時(shí)，大多數(shù)腎癌患者的肺轉(zhuǎn)移病灶中S100A4表達(dá)低，且轉(zhuǎn)移病灶中的S100A4表達(dá)高低與患者的預(yù)后無(wú)關(guān)[14]。上述研究的矛盾結(jié)果表明目前S100A4的臨床價(jià)值還不明確，有待更多的研究。

S100A4對(duì)于腎癌發(fā)生發(fā)展機(jī)制的研究有一些進(jìn)展，但尚不明確。Yang等[12]研究發(fā)現(xiàn)在ccRCC患者的血漿中S100A4與VEGF正相關(guān)，S100A4可能通過(guò)刺激血管生成誘導(dǎo)腎癌進(jìn)展。陳晨等[15]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)S100A4和E-cad(上皮細(xì)胞鈣黏蛋白)在腎透明細(xì)胞癌中蛋白表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，S100A4蛋白可能通過(guò)抑制E-cad的表達(dá)來(lái)發(fā)揮其促癌的作用。

1.4 S100A6與腎癌

S100A6由90個(gè)氨基酸組成的蛋白質(zhì)，相對(duì)分子質(zhì)量約為10.18 kD。S100A6在人體內(nèi)分布廣泛，在骨髓、肺、脾、扁桃體、睪丸中高表達(dá)，在皮膚、淋巴結(jié)、腸、胃、膀胱中表達(dá)較低。

S100A6與ccRCC患者的臨床分期和分級(jí)相關(guān)。Lyu等[16]發(fā)現(xiàn)，與正常組織相比，S100A6在ccRCC組織中顯著表達(dá)上調(diào)，在ccRCC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移組織中的表達(dá)高于原發(fā)癌組織，有顯著性差異。且細(xì)胞學(xué)實(shí)驗(yàn)得到了驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)敲低S100A6能抑制透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌細(xì)胞的增殖與侵襲遷移，而反之過(guò)表達(dá)S100A6則能起到促進(jìn)作用。S100A6的表達(dá)隨著ccRCC腫瘤分級(jí)的增加顯著上調(diào)。

有文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)在120個(gè)無(wú)轉(zhuǎn)移的T1～T2期ccRCC患者中，S100A6高表達(dá)的ccRCC患者預(yù)后更差，與低表達(dá)S100A6的ccRCC患者相比有顯著差異[17]。S100A6可作為局部T1～T2期ccRCC復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)后標(biāo)志物，也可用于腫瘤組織的術(shù)后病理學(xué)檢測(cè)。

Lyu等[16]發(fā)現(xiàn)S100A6通過(guò)影響細(xì)胞周期和抑制CXCL14誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，促進(jìn)ccRCC腫瘤細(xì)胞的增殖。還通過(guò)微陣列和生物信息學(xué)分析發(fā)現(xiàn)了S100A6促進(jìn)ccRCC腫瘤轉(zhuǎn)移與HMGA1，HMGA2和FGF家族等與轉(zhuǎn)移相關(guān)的基因有關(guān)，但具體機(jī)制仍需要進(jìn)一步研究[17]。

1.5 S100A8和S100A9與腎癌

S100A8基因編碼的蛋白由93個(gè)氨基酸組成，相對(duì)分子質(zhì)量10.84 kD。S100A9由113個(gè)氨基酸組成，相對(duì)分子質(zhì)量為13.24 kD。由于S100A8-S100A9異二聚體結(jié)構(gòu)中S100A9的羧基端末尾有個(gè)更長(zhǎng)的α螺旋，與其他S100蛋白在體內(nèi)外趨于形成同源二聚體不同，S100A8和S100A9更易于形成結(jié)構(gòu)更穩(wěn)定的異二聚體[18]。S100A8和S100A9均在人體口腔黏膜、皮膚、子宮頸、食道、脾、扁桃體、骨髓、淋巴結(jié)中廣泛分布。

在近幾年腎癌的研究都證明，S100A8和S100A9的表達(dá)在RCC中上調(diào)[19]。Ebbing等[20]發(fā)現(xiàn)與健康對(duì)照相比，RCC患者的尿液中S100A8-S100A9異二聚體復(fù)合物蛋白的濃度增加，免疫組化染色結(jié)果卻顯示僅在RCC組織的毛細(xì)血管中觀察到有散在的S100A8-S100A9表達(dá)。Hemmerlein等[21]曾在RCC中觀察到S100A8和S100A9與巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)有關(guān)。結(jié)合上述研究結(jié)果，RCC的腫瘤細(xì)胞中可能不存在S100A8-S100A9，RCC中S100A8-S100A9的表達(dá)是由血管中的白細(xì)胞表達(dá)的。

S100A8和S100A9與RCC進(jìn)展相關(guān)。隨著RCC的TNM分期升高，S100A8和S100A9蛋白在RCC中的表達(dá)水平顯著上升[19]。Zhang等[22]發(fā)現(xiàn)不同腫瘤T分期的RCC患者血清中，S100A8和S100A9表達(dá)的變化也是如此。

Mirza等[23]進(jìn)行分析全基因組表達(dá)時(shí)發(fā)現(xiàn)：S100A8在腎癌和正常組織中的基因表達(dá)具有顯著性差異。之后通過(guò)差異表達(dá)基因的通路分析，預(yù)測(cè)出了在腎癌中被干擾的信號(hào)通路，如動(dòng)脈粥樣硬化信號(hào)傳導(dǎo)、LXR/RXR激活等。在這些經(jīng)典的信號(hào)途徑中都有S100A8的參與。因此S100A8作為腎癌中的重要蛋白被用于分子對(duì)接研究來(lái)預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)藥物靶標(biāo)與所選藥物分子的潛在相互作用。由于S100A8在介導(dǎo)促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移的炎癥途徑中發(fā)揮重要作用，Mirza等[24]研究者首先選用4種已知的消炎藥即阿司匹林、塞來(lái)昔布、地塞米松和雙氯芬酸與S100A8的三維結(jié)構(gòu)進(jìn)行了一系列分子對(duì)接分析，發(fā)現(xiàn)4種藥物都能在S100A8蛋白的配體結(jié)合域中結(jié)合。基于它們的大小、立體化學(xué)和結(jié)構(gòu)差異，藥物配體在與蛋白質(zhì)靶分子的結(jié)合中表現(xiàn)出不同的強(qiáng)度，雙氯芬酸、塞來(lái)昔布和阿司匹林的結(jié)合自由能和Ki最高，地塞米松最低。因此阿司匹林、塞來(lái)昔布、地塞米松和雙氯芬酸都有望與S100A8結(jié)合，從而可能抑制腎癌的下游信號(hào)傳導(dǎo)[24]。最后又將S100A8與3種抗腫瘤藥物恩扎他汀(enzastaurin)、吉非替尼(gefitinib)、米哚妥林(midostaurin)進(jìn)行一系列分子對(duì)接，同樣發(fā)現(xiàn)3種藥物分子都能結(jié)合S100A8蛋白，其中midostaurin表現(xiàn)出了良好的結(jié)合特性和最有利的對(duì)接結(jié)果[23]。綜上所述，基于分子對(duì)接的結(jié)果揭示了S100A8具有成為腎癌抗腫瘤藥物靶標(biāo)的潛力，而阿司匹林、塞來(lái)昔布、雙氯芬酸以及midostaurin是S100A8的有效抑制劑，可作為治療RCC的潛在抗腫瘤藥物進(jìn)一步研究。

1.6 S100A10與腎癌

S100A10蛋白是由相對(duì)分子質(zhì)量為11.21 kD的兩個(gè)亞基組成的二聚體蛋白。人體內(nèi)S100A10蛋白在口腔黏膜、胎盤(pán)、子宮頸、腎臟、淋巴結(jié)等組織中廣泛分布，其中在肺、前列腺中高表達(dá)。S100A10/annexin II(膜聯(lián)蛋白Ⅱ)復(fù)合物常定位于腫瘤細(xì)胞外膜從而激活纖溶酶原形成纖溶酶，敲降S100A10的腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)出細(xì)胞外基質(zhì)的降解和侵襲能力的抑制[25]。

Domoto等[26]研究發(fā)現(xiàn)，與正常組織相比，S100A10在RCC組織中的表達(dá)顯著上調(diào)。且在對(duì)47例腎癌組織樣本的研究中發(fā)現(xiàn)，腫瘤分期和分級(jí)越高，S100A10在RCC中的表達(dá)也隨之上調(diào)。并且在對(duì)TUHR14TKB 和RCC10RGB9這兩種腎癌細(xì)胞系的研究中發(fā)現(xiàn)，S100A10和annexin II在細(xì)胞膜上形成復(fù)合物。因此推測(cè)在RCC中S100A10表達(dá)高能促進(jìn)細(xì)胞轉(zhuǎn)移且與不良預(yù)后有關(guān)。

1.7 S100A11與腎癌

S100A11蛋白含有105個(gè)氨基酸，相對(duì)分子質(zhì)量為11.74 kD，在子宮、陰道、肺、鼻咽、支氣管、胎盤(pán)、膀胱、腎上腺等多種組織中廣泛表達(dá)。

S100A11在RCC組織中表達(dá)增高。Na等[27]通過(guò)在4例pRCC組織樣本中進(jìn)行免疫組化染色發(fā)現(xiàn)，與癌旁正常組織相比，S100A11在pRCC組織中表達(dá)上調(diào)。Gabril等[28]在88例ccRCC的免疫組化結(jié)果中發(fā)現(xiàn)，與正常組織相比，S100A11在ccRCC組織中的表達(dá)顯著上調(diào)。

S100A11還與ccRCC腫瘤的臨床分期和預(yù)后有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)隨著ccRCC腫瘤分級(jí)和分期越高，S100A11在ccRCC組織中的表達(dá)較原發(fā)癌顯著上調(diào)。與S100A11低表達(dá)的ccRCC患者相比，S100A11高表達(dá)的患者的預(yù)后更差[28]。S100A11可作為選擇性檢測(cè)ccRCC和pRCC的生物標(biāo)志物，是 ccRCC的潛在預(yù)后標(biāo)志物。Liu等[29]通過(guò)細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在體內(nèi)外敲低S100A11能抑制腎癌細(xì)胞的增殖，遷移和侵襲，并提出S100A11在腎癌中的作用機(jī)制可能與EGFR/AKT信號(hào)通路和E-鈣黏蛋白相關(guān)。

1.8 S100A12與腎癌

S100A12其蛋白含有92個(gè)氨基酸，相對(duì)分子質(zhì)量為10.58 kD，在脾、骨髓和肺中表達(dá)較高。

與正常組織相比，S100A12在ccRCC和pRCC中高表達(dá)[30]。Eckel-Passow等[31]通過(guò)基因微陣列技術(shù)和RT-PCR實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)S100A12在ccRCC腫瘤組織中的表達(dá)顯著高于正常腎組織，還與肥胖因素有關(guān)。S100A12在來(lái)自肥胖和非肥胖受試者的正常腎組織中的表達(dá)無(wú)差異；但在ccRCC患者中，與非肥胖受試者相比，來(lái)自肥胖ccRCC患者的腫瘤組織中S100A12表達(dá)上調(diào)。Eckel-Passow等[31]在研究中還發(fā)現(xiàn)S100A12高表達(dá)的ccRCC患者總體生存率較低。

上調(diào)S10012能激活晚期糖基化終末產(chǎn)物受體(receptor of advanced glycation endproducts，RAGE)受體發(fā)生局部自分泌刺激，促進(jìn)核因子-κB (NF-κB) 和MAPK通路進(jìn)行信號(hào)傳導(dǎo)，從而促進(jìn)腎癌進(jìn)展[32]。

1.9 S100P與腎癌

S100P蛋白由95個(gè)氨基酸組成，相對(duì)分子質(zhì)量為10.40 kD。大量分布在胃腸道、前列腺、淋巴結(jié)、骨盆部尿道中，但在腎臟中不存在。

許華等[33]發(fā)現(xiàn)在原發(fā)性腎透明細(xì)胞癌組織中，S100P蛋白表達(dá)水平較正常組織顯著上調(diào)，而在發(fā)生其他轉(zhuǎn)移組織中的S100P表達(dá)顯著降低。腎臟的尿路上皮癌(UC)是一種是由腎盂和腎盞的尿路上皮引起的相對(duì)罕見(jiàn)的腎癌形式。有研究表明S100P蛋白在腎臟尿路上皮癌組織中的表達(dá)遠(yuǎn)高于腎癌組織，可有助于腎臟尿路上皮癌和其他腎細(xì)胞癌的鑒別[34]。

與多數(shù)S100蛋白不同，在ccRCC的高級(jí)別的腫瘤組織中，S100P的表達(dá)水平與低級(jí)別腫瘤組織相比趨于下調(diào)；在ccRCC晚期腫瘤組織中，S100P的表達(dá)水平與早期腫瘤組織相比顯著下調(diào)。故推測(cè)高表達(dá)S100P的ccRCC患者預(yù)后更好[33]。

1.10 其他S100蛋白與腎癌

其他的S100蛋白，如S100A5、S100B等在RCC中的研究報(bào)道較少。Teratani等[35]發(fā)現(xiàn)S100A5在正常腎臟組織中有表達(dá)，在RCC腫瘤組織中無(wú)表達(dá)。有研究發(fā)現(xiàn)S100B在正常組織和原發(fā)性腎癌組織的表達(dá)無(wú)顯著差異，在不同腎癌分型如透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌、顆粒細(xì)胞癌、混合細(xì)胞癌和低分化癌中的表達(dá)也無(wú)顯著性差異[8]。

2 總結(jié)與展望

S100蛋白具有廣泛的生物學(xué)活性，在RCC的進(jìn)展中起到了重要的作用。多數(shù)S100蛋白在RCC中出現(xiàn)異常表達(dá)，且與RCC的惡性程度及轉(zhuǎn)移有關(guān)，S100A1、S100A4、S100A6、S100A8、S100A9、S100A10、S100A11、S10012、S100P在RCC中表達(dá)上調(diào)，其中S100A4、S100A6、S100A11、S100A12高表達(dá)的患者預(yù)后差，具有促腫瘤作用。S100P高表達(dá)的患者預(yù)后好，可能具有抑腫瘤作用。S100A2、S100A5在RCC中表達(dá)下調(diào)，其功能尚未明確。S100A8具有成為RCC抗腫瘤藥物靶標(biāo)的潛力。

晚期RCC的治療主要以分子靶向藥物為主(圖2)，如sorafenib、sunitinib、bevacizumab、axitinib、everolimus等，對(duì)患者的療效有限。并且長(zhǎng)期用藥患者極易產(chǎn)生耐藥。2017年在歐洲上市的tivozanib是一種最新的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-酪氨酸激酶抑制劑，在已接受過(guò)治療的晚期RCC患者的臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出了比索拉菲尼更好的療效，且耐受性更好[36]，目前用于晚期和轉(zhuǎn)移性RCC患者的一線(xiàn)治療。最近幾年，隨著免疫檢查點(diǎn)抑制劑的出現(xiàn)，開(kāi)啟了晚期RCC治療的新紀(jì)元。PD-1抑制劑nivolumab在2015年被FDA批準(zhǔn)在美國(guó)上市，2018年進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)，是第1種用于在晚期RCC患者的抗血管生成劑治療期間或治療結(jié)束后的免疫檢查點(diǎn)抑制劑。在臨床試驗(yàn)中nivolumab在晚期RCC患者中的療效要優(yōu)于依維莫司[37]，NCCN(美國(guó)國(guó)立綜合腫瘤網(wǎng)絡(luò))指南中將nivolumab列為第1類(lèi)藥物，首選治療建議。之后相繼出現(xiàn)了更多療效良好的PD-1或PD-L1抑制劑(圖2)，如ipilimumab、pembrolizumab、avelumab、atezolizumab等，為晚期RCC的免疫治療提供了更多選擇。另外，聯(lián)合用藥在晚期RCC治療中也發(fā)揮了重要作用：nivolumab與ipilimumab兩種免疫檢查點(diǎn)抑制劑的聯(lián)合用藥極大地增強(qiáng)了免疫系統(tǒng)的作用，顯著改善了晚期RCC患者的生存期，但也同時(shí)增加了免疫不良反應(yīng)的發(fā)生率，目前被用于治療未受任何治療的中、高危RCC患者[38]。Pembrolizumab+axitinib[39]和avelumab+ axitinib[40]的作為免疫檢查點(diǎn)抑制劑和抗血管生成藥物的聯(lián)合用藥，表現(xiàn)出較好療效，且具有比舒尼替尼更好的安全性，2019年被FDA批準(zhǔn)用于一線(xiàn)治療晚期RCC患者，適用于中、低危患者。另外，目前還有一組atezolizumab+bevacizumab聯(lián)合用藥的晚期腎癌Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究已經(jīng)結(jié)束，聯(lián)合用藥組表現(xiàn)出更優(yōu)于舒尼替尼組的安全性，且明顯改善了患者的無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)，而患者的總體生存期(OS)仍不確定，故未得到FDA批準(zhǔn)[41]。因此，尋找新的有效的腎癌藥物以及聯(lián)合用藥仍然是今后晚期RCC研究的方向和重點(diǎn)。然而目前關(guān)于S100在RCC中的功能及其作用機(jī)制的深入研究較少。

圖2 腎癌的臨床用藥分類(lèi)圖

S100蛋白是RAGE的主要配體，在多種腫瘤中，S100通過(guò)激活RAGE以及其下游信號(hào)通路(NF-κB、EMT等)發(fā)揮著促癌作用[42]，為了明確S100蛋白在RCC中的功能和機(jī)制，在RCC中開(kāi)展與RAGE相關(guān)的研究或可成為接下來(lái)的研究方向。另外，作為ccRCC中的最經(jīng)典的VHL/HIF信號(hào)通路，其對(duì)ccRCC的發(fā)生發(fā)展起著重要作用[43]，而S100蛋白在ccRCC中的異常表達(dá)可能與此有關(guān)，VHL/HIF信號(hào)通路調(diào)控的闡釋也應(yīng)該是未來(lái)的一個(gè)研究方向。

目前S100家族成員在RCC中的機(jī)制研究尚不全面，但隨著對(duì)S100家族的不斷探索，各成員之間蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建，以及家族成員與其他蛋白相互作用關(guān)系的明確可增進(jìn)人們對(duì)腫瘤中S100蛋白功能的認(rèn)知。同時(shí)深入探究RCC的發(fā)病機(jī)制，以及S100在信號(hào)通路中發(fā)揮的作用，會(huì)使S100蛋白在RCC中的研究獲得更大進(jìn)展。因此隨著將來(lái)對(duì)S100家族與RCC的研究不斷深入，闡明RCC發(fā)生、轉(zhuǎn)移等機(jī)制，有望為RCC治療提供新的診斷和治療靶點(diǎn)。