降脂活血片聯(lián)合瑞舒伐他汀鈣片治療癥狀性顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄的療效觀察

黃年平，向建軍，黃信全，張前燕，姚 艷

癥狀性顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄(symptomatic intracranial atherosclerotic stenosis，sICAS)是指由于動脈粥樣硬化導(dǎo)致顱內(nèi)動脈狹窄，引起相應(yīng)區(qū)域發(fā)生缺血性卒中或短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)，是世界范圍內(nèi)腦卒中發(fā)病的重要原因[1]。部分病人因不宜或各種原因拒絕接受支架植入術(shù)、球囊血管成形術(shù)等，采用藥物保守治療者居多，常用抗血小板藥物及他汀類藥物。本研究應(yīng)用我院自制中成藥降脂活血片聯(lián)合瑞舒伐他汀鈣片強(qiáng)化降脂治療sICAS病人，有效降低了癥狀再發(fā)率，提高了臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2015年3月—2018年3月恩施州民族醫(yī)院sICAS病人98例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，各49例。觀察組，男29例，女20例；年齡41～85(61.0±6.4)歲；腦梗死35例，TIA 14例；合并高血壓45例，合并糖尿病14例。對照組，男27例，女22例；年齡40～86(62.0±5.9)歲；腦梗死37例，TIA 12例；合并高血壓44例，合并糖尿病16例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①近3個月內(nèi)有腦梗死或TIA；②按TOSAT標(biāo)準(zhǔn)屬大動脈粥樣硬化，計算機(jī)斷層掃描血管造影(CTA)或磁共振血管成像(MRA)提示單側(cè)顱內(nèi)動脈狹窄≥50%；③臨床判斷TIA或腦梗死與顱內(nèi)動脈狹窄相關(guān)；④同側(cè)頸內(nèi)動脈狹窄程度<50%；⑤合并血脂異常及頸動脈斑塊；⑥病人同意并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①心源性腦梗死、腔隙性腦梗死、病因不明的腦梗死病人；②存在非動脈粥樣硬化性血管病變，如血管炎、煙霧病、動脈夾層、腦出血等；③合并惡性腫瘤疾病；④接受支架植入術(shù)、球囊血管成形術(shù)等手術(shù)者；⑤存在磁共振掃描禁忌證，對他汀類及造影劑藥物過敏或者有禁忌證的病人；⑥肝腎功能不全者；⑦哮喘、消化性潰瘍、出血性疾病者；⑧病情危重需入住重癥監(jiān)護(hù)室(ICU)者。

1.3 治療方法 兩組病人均在第1個月內(nèi)行雙抗治療(阿司匹林腸溶片0.1 g/d與氫氯吡格雷片75 mg/d)，1個月后改單抗治療，高血壓、糖尿病病人進(jìn)行相應(yīng)的降壓降糖治療。兩組均口服瑞舒伐他汀鈣片(魯南貝特制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20080240)，每晚10 mg，4周后加量為每晚20 mg。觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用本院自制中成藥降脂活血片(由何首烏、枸杞子、黃芪、丹參、川芎、茵陳、山楂、鹽澤瀉、決明子、竹節(jié)參、紅花、粉葛等組成，鄂藥制字Z20090110)，每次6片，每日3次，口服。兩組均治療6個月。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 血脂檢測 治療前后抽取肘靜脈血，采用美國貝克曼·庫爾特全自動生化儀檢測總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)值。

1.4.2 頸動脈粥樣斑塊評估 治療前后采用美國Voluson E8型彩色超聲診斷儀，探頭頻率為4～10 MHz，對頸總動脈內(nèi)膜中層厚度進(jìn)行測定，超過1.1 mm即定義為斑塊，雙側(cè)頸總動脈最大斑塊橫切面積即為斑塊面積。

1.4.3 磁共振灌注成像(PWI)評估 治療前后使用GE公司光纖360 1.5 T磁共振儀，采用梯度回波-回波平面成像序列掃描。于肘靜脈使用高壓注射器以4 mL/s快速團(tuán)注順磁性對比劑Gd-DTPA(拜耳，國藥準(zhǔn)字J20080065)0.2 mL/kg，注射完畢后使用20 mL生理鹽水沖管。使用工作站的去卷積灌注軟件進(jìn)行后處理，以病變血管相關(guān)的大小和形狀基本一致的3個點作為感興趣區(qū)，得到平均通過時間(MTT)、達(dá)峰時間(TTP)、腦血容量(CBV)、腦血流量(CBF)值，取3個點的平均值。再通過鏡像方法在對側(cè)相應(yīng)位置設(shè)立對照區(qū)。將病變側(cè)各平均值除以對照側(cè)各相應(yīng)平均值，得到相對平均通過時間(rMTT)、相對達(dá)峰時間(rTTP)、相對腦血容量(rCBV)和相對腦血流量(rCBF)。

1.4.4 癥狀再發(fā)率 隨訪 6個月，觀察病人再發(fā)腦梗死或TIA癥狀再發(fā)率。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后血脂水平比較 治療前兩組TC、TG、LDL-C、HDL-C比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后觀察組TC、TG、LDL-C較對照組下降(P<0.05)，HDL-C較對照組升高(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組治療前后血脂水平比較(±s) 單位：mmol/L

與本組治療前比較，①P<0.05；與對照組治療后比較，②P<0.05。

2.2 兩組治療前后頸動脈內(nèi)膜中層厚度與斑塊面積比較 治療前兩組頸動脈內(nèi)膜中層厚度和斑塊面積比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組頸動脈內(nèi)膜中層厚度和斑塊面積均較治療前降低，且觀察組明顯低于對照組(P<0.05)。詳見表2。

組別 例數(shù) 頸動脈內(nèi)膜中層厚度(mm) 治療前 治療后 斑塊面積(mm2) 治療前 治療后觀察組 49 1.75±0.350.98±0.16①② 28.15±5.0217.42±3.28①②對照組 49 1.72±0.32 1.30±0.25①27.89±4.8421.84±4.26①

與本組治療前比較，①P<0.05；與對照組治療后比較，②P<0.05。

2.3 兩組治療前后狹窄血管供血區(qū)磁共振灌注參數(shù)比較 兩組治療前rCBF、rCBV、rMTT、rTTP比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后觀察組rCBF、rCBV較對照組明顯升高(P<0.05)，rMTT、rTTP較對照組降低(P<0.05)。詳見表3。

組別例數(shù)時間 rCBF[mL/(min·100 g)] rCBV(mL/100 g)rMTT(s)rTTP(s) 觀察組49 治療前 0.70±0.16 0.77±0.081.30±0.12 1.25±0.05 治療后0.86±0.15①②0.89±0.05①②1.18±0.10①②1.15±0.12①②對照組49 治療前 0.72±0.020.78±0.061.29±0.141.24±0.16 治療后0.79±0.12①0.84±0.07①1.23±0.11① 1.19±0.08

與本組治療前比較，①P<0.05；與對照組治療后比較，②P<0.05。

2.4 隨訪6個月兩組癥狀再發(fā)率比較 治療開始隨訪6個月，觀察組癥狀再發(fā)率為4.08%(2例)，對照組癥狀再發(fā)率為16.33%(8例)，組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.01，P<0.05)。

2.5 不良反應(yīng) 治療過程中觀察組1例病人出現(xiàn)肝功能輕度異常，對照組3例病人出現(xiàn)肝功能輕度異常，經(jīng)護(hù)肝對癥治療后恢復(fù)正常。所有病人復(fù)查心肌酶譜均正常。

3 討 論

sICAS是腦梗死和TIA復(fù)發(fā)的高危因素，其發(fā)病機(jī)制與狹窄部位斑塊不穩(wěn)定導(dǎo)致血栓形成或脫落、狹窄動脈遠(yuǎn)端血流動力性障礙、狹窄部位穿支血管閉塞有關(guān)[2]。由于腦血流量狀況的不同，導(dǎo)致動脈粥樣硬化性狹窄程度相似的病人預(yù)后可能不同[3]。目前盡管抗血小板和抗血栓藥物治療已被廣泛應(yīng)用于治療sICAS病人，但兩年內(nèi)腦卒中發(fā)生率仍高達(dá)38.2%[4]。動脈粥樣硬化重要的危險因素之一是脂蛋白代謝紊亂[5]，TC、LDL-C升高及HDL-C降低與顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄密切相關(guān)[6]。急性缺血性腦血管病的基本病因是腦供血動脈狹窄或閉塞引起的腦組織低灌注。PWI是反映腦血流動力學(xué)的功能成像，可發(fā)現(xiàn)異常腦血流灌注，反映腦缺血狀況。MTT、TTP、CBV及CBF可實時準(zhǔn)確地反映缺血區(qū)域的血流動力學(xué)狀態(tài)。從一開始注射體外對比劑后到達(dá)時間-信號強(qiáng)度曲線從最高峰值下降至一半時所需的時間是MTT，值越大代表對比劑通過毛細(xì)血管所需的時間越長；從對比劑開始出現(xiàn)到對比劑的濃度達(dá)到時間-信號強(qiáng)度曲線上峰值所需的時間是TTP，值越大意味著最大對比劑團(tuán)峰值到達(dá)腦組織的時間越晚[7]。各種原因?qū)е碌哪X血管狹窄，引起缺血區(qū)域毛細(xì)血管低灌注時則MTT、TTP延長[8]。有文獻(xiàn)認(rèn)為MTT、TTP、CBV及CBF這些參數(shù)易受對比劑的用量、注射速率、心排血量及全身血容量等因素影響，不能在不同個體之間比較，目前大多使用患側(cè)與對側(cè)相對應(yīng)部位的半定量研究[9]。因此，使用rMTT、rTTP、rCBV及rCBF能更加準(zhǔn)確的反應(yīng)缺血區(qū)域的血流動力學(xué)狀態(tài)。

他汀類藥物屬于羥甲基戊二酰輔酶還原酶抑制劑，能夠阻斷膽固醇的生成，上調(diào)細(xì)胞表面的LDL-C受體，加速LDL-C的代謝分解，還可抑制極低密度脂蛋白膽固醇的合成，降低TC、TG，并輕度升高HDL-C。他汀類藥物還能抑制炎性反應(yīng)、抑制平滑肌細(xì)胞的增生、促進(jìn)凋亡、改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能、減少脂質(zhì)在血管內(nèi)皮層的沉積、抑制血小板聚集，從而起到穩(wěn)定斑塊及促使粥樣斑塊體積縮小，減輕血管狹窄程度的作用[5]。瑞舒伐他汀鈣片是第三代他汀類藥物，相對同類其他藥物來說降低各類血脂異常病人的LDL-C效果更顯著，對HDL-C、TG及其他脂質(zhì)組分也具有有益作用[10]。

降脂活血片是根據(jù)我院名老中醫(yī)經(jīng)典方制成，方中生首烏、枸杞子補(bǔ)肝腎；丹參、川芎、紅花、竹節(jié)參活血化瘀；草決明平肝潛陽、軟堅散結(jié)；山楂健脾和中而除痰濁；澤瀉利水滲濕、化濁降脂；茵陳清濕熱；生首烏潤腸通便。諸藥合用，共奏補(bǔ)益肝腎、健脾疏肝、祛瘀化痰之效?，F(xiàn)代藥理研究表明：山楂中的黃酮類化合物可通過促進(jìn)依折麥布在小腸內(nèi)的吸收，抑制其在肝臟中的代謝，提高肝細(xì)胞LDL-C受體的mRNA和蛋白表達(dá)水平，顯著降低血清TC及TG水平，有效防治動脈粥樣硬化的進(jìn)程[11-12]。澤瀉提取物能降低血中LDL-C，升高HDL-C，其機(jī)制可能與其干擾外源性膽固醇的吸收和內(nèi)源性膽固醇代謝有關(guān)，有效防止動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展[13]。何首烏的主要有效成分2，3，5，4′-四羥基二苯乙烯-2-0-β-D-葡糖苷能夠抑制溶血磷脂酰膽堿對血管內(nèi)皮生長因子產(chǎn)生的誘導(dǎo)作用，抑制斑塊內(nèi)血管生成，降低血管通透性，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、泡沫細(xì)胞分泌因子以及黏附因子而發(fā)揮抗動脈粥樣硬化的作用[14]。葛根素是單體黃酮化合物，能抑制二磷酸腺苷誘導(dǎo)的人及動物血小板聚集，降低全血黏度和血小板黏附率，抑制體內(nèi)血栓形成，還能阻斷β受體，擴(kuò)張周圍血管，進(jìn)而用來治療高脂血癥[15-16]。丹參主要活性成分丹參酮ⅡA可通過抗氧化、調(diào)節(jié)脂代謝和細(xì)胞凋亡、降低血液黏稠度、改善血管彈性等作用抑制動脈粥樣硬化斑塊的形成和進(jìn)展[17-18]。川芎的主要成分川芎嗪具有明顯的促纖溶、抗氧化及保持平滑肌細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能完整的作用[18]。

本研究結(jié)果顯示，對照組治療后TC、TG、LDL-C較治療前明顯下降(P<0.05)，HDL-C較治療前升高(P<0.05)，頸動脈內(nèi)膜中層厚度和斑塊面積均低于治療前(P<0.05)，說明瑞舒伐他汀鈣片強(qiáng)化降脂及抗血小板藥物等內(nèi)科基礎(chǔ)治療能夠降低血脂、調(diào)節(jié)脂蛋白代謝紊亂、穩(wěn)定斑塊及促使粥樣斑塊體積縮小。對照組治療后rCBF、rCBV較治療前明顯升高(P<0.05)，rMTT、rTTP較治療前降低(P<0.05)，表明瑞舒伐他汀鈣片及抗血小板藥物等內(nèi)科基礎(chǔ)治療能夠增加狹窄動脈供血區(qū)腦組織灌注，增加腦血流量。觀察組上述各項指標(biāo)較對照組均有不同程度改善，組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，說明降脂活血片治療sICAS病人，能夠通過調(diào)節(jié)血脂、減輕動脈粥樣硬化狹窄程度而減輕腦血管狹窄程度，從而增加狹窄動脈供血區(qū)腦組織灌注，達(dá)到增加腦血流量的目的。隨訪6個月觀察組腦梗死、TIA癥狀再發(fā)率為4.08%，低于對照組的16.33%(P<0.05)。說明合并使用降脂活血片能有效降低癥狀再發(fā)率，與提高狹窄動脈供血區(qū)腦血流灌注密切相關(guān)，提高了臨床療效，有關(guān)的機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。