交泰丸加減聯(lián)合烏靈膠囊治療失眠伴焦慮狀態(tài)的臨床研究

徐薇薇，吳 爽，周冬蕊，陳丹丹，劉蕊嘉，朱陵群

失眠是一種常見(jiàn)的睡眠障礙性疾病，主要表現(xiàn)為頻繁而持續(xù)的入睡困難和(或)睡眠維持困難或早醒，導(dǎo)致病人睡眠感不滿意，其可孤立存在，也可與精神障礙、軀體疾病或物質(zhì)濫用共病，多伴有覺(jué)醒時(shí)日間功能損害[1]。長(zhǎng)期失眠的病人往往伴有焦慮，而失眠也是焦慮病人最常見(jiàn)的臨床癥狀。一項(xiàng)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，門(mén)診失眠癥病人焦慮發(fā)生率為53.0%[2]。失眠是焦慮癥、抑郁癥、酗酒等疾病發(fā)病的重要預(yù)測(cè)因素[3]。有研究顯示，與非失眠癥病人相比，失眠癥病人發(fā)生焦慮癥的風(fēng)險(xiǎn)更高，而具有焦慮癥狀的病人失眠復(fù)發(fā)率也顯著高于非焦慮癥病人[4]。有研究表明對(duì)焦慮的治療可以有效改善共病失眠癥狀，但是對(duì)睡眠時(shí)間方面可能無(wú)效，因此，對(duì)兩者進(jìn)行共同干預(yù)非常必要[5]。本研究應(yīng)用交泰丸加減聯(lián)合烏靈膠囊治療失眠伴焦慮狀態(tài)，取得了較好的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年9月—2018年9月于北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門(mén)醫(yī)院腦病科門(mén)診、北京市懷柔安佳醫(yī)院精神科門(mén)診就診的失眠病人62例，隨機(jī)分為治療組與對(duì)照組。治療組31例，其中男14例，女17例；年齡30～68(48.52±9.77)歲；對(duì)照組31例，其中男12例，女19例；年齡41～73(52.87±8.47)歲。兩組基線資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①年齡25～75歲；②符合睡眠障礙國(guó)際分類第三版(ICSD-3)失眠癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)；③符合《中醫(yī)內(nèi)科常見(jiàn)病診療指南》中“不寐”診斷標(biāo)準(zhǔn)，且辨證為心腎不交證；④匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表(PSQI)測(cè)評(píng)總分≥7分；⑤焦慮自評(píng)量表(SAS)評(píng)分≥50分，但尚未達(dá)到焦慮癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)；⑥自愿加入并簽訂知情同意書(shū)者。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①最近1個(gè)月內(nèi)使用過(guò)抗抑郁、抗精神分裂癥、抗焦慮等精神藥物者；②合并其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾病者；③哺乳期、妊娠期婦女；④對(duì)苯二氮卓類藥物過(guò)敏及對(duì)中草藥過(guò)敏的病人。

1.4 脫落或剔除標(biāo)準(zhǔn) ①未按要求服藥，影響療效評(píng)價(jià)；②資料不全影響最終療效與安全性判斷者；③試驗(yàn)期間同時(shí)使用其他同類藥物，或參加其他臨床觀察者；④病人自然失訪，無(wú)法繼續(xù)跟蹤隨訪者。

1.5 方法

1.5.1 對(duì)照組 睡前30 min服用艾司唑侖片1 mg，如睡眠無(wú)明顯改善則增加劑量到2 mg。

1.5.2 治療組 服用中藥顆粒交泰丸加減，藥物組成：黃連6 g，肉桂3 g，炒酸棗仁20 g，首烏藤30 g。若抑郁明顯者，加柴胡15 g、合歡皮12 g；若易怒、易驚明顯者，加生龍骨30 g、生牡蠣30 g；若口干、口苦明顯者，加炒梔子12 g、天花粉12 g；若潮熱盜汗明顯者，加知母10 g、熟地15 g。200 mL溫水沖服，早晚各1次。同時(shí)服用烏靈膠囊(浙江佐力藥業(yè)股份有限公司)，每次3粒(0.99 g)，每日3次。治療組與對(duì)照組服藥療程均為28 d。

1.6 觀察指標(biāo) ①采用PSQI問(wèn)卷對(duì)病人的睡眠質(zhì)量、入睡時(shí)間、睡眠時(shí)間、睡眠效率、睡眠障礙、催眠藥物、日間功能障礙7 項(xiàng)進(jìn)行評(píng)分，每項(xiàng)分為 0分、1分、2分、3 分，最高得分21分，得分越高，表示睡眠質(zhì)量越差；②采用 SAS 量表對(duì)病人焦慮癥狀進(jìn)行評(píng)分，SAS 量表包括20個(gè)項(xiàng)目，每個(gè)項(xiàng)目得分1～4 分，總計(jì)80分，將所得總分×1.25 得到標(biāo)準(zhǔn)分；③根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》擬定中醫(yī)證候積分量表，評(píng)估病人中醫(yī)證候改善程度；④觀察兩組病人服藥期間的不良反應(yīng)。分別于入組當(dāng)天、治療第14天、第28天進(jìn)行上述量表評(píng)估并記錄。

1.7 臨床療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》失眠癥療效標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行臨床療效評(píng)價(jià)。痊愈：睡眠時(shí)間恢復(fù)正常或夜間睡眠時(shí)間6 h以上，睡眠深沉，醒后精力充沛；顯效：睡眠明顯好轉(zhuǎn)，睡眠時(shí)間增加3 h以上，睡眠深度增加；有效：癥狀減輕，睡眠時(shí)間增加不足3 h；無(wú)效：治療后睡眠無(wú)明顯改善。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后PSQI評(píng)分比較 治療前，兩組PSQI評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療第14天、第28天，兩組PSQI評(píng)分均較治療前明顯改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療第14天，治療組PSQI評(píng)分改善程度與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療第28天，治療組PSQI評(píng)分改善程度與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表1。

表1 兩組治療前后PSQI評(píng)分比較(±s) 單位：分

與本組治療前比較，①P<0.05。

2.2 兩組治療前后SAS評(píng)分比較 治療前，兩組SAS評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療第14天、第28天，兩組SAS評(píng)分均較治療前明顯改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療第14天、第28天，治療組SAS評(píng)分改善程度與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后SAS評(píng)分比較(±s) 單位：分

與本組治療前比較，①P<0.05。

2.3 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較 治療前，兩組中醫(yī)證候積分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療第14天、第28天，兩組中醫(yī)證候積分均較治療前明顯改善(P<0.05)；治療第28天，治療組中醫(yī)證候積分改善程度與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較(±s) 單位：分

與本組治療前比較，①P<0.05。

2.4 臨床療效 治療組總有效率為83.9%，對(duì)照組為74.2%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見(jiàn)表4。

表4 兩組臨床療效比較

與對(duì)照組比較，①P>0.05。

2.5 不良反應(yīng) 兩組病人均于治療28 d后檢查血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、心電圖，未發(fā)現(xiàn)異常。

3 討 論

失眠在中醫(yī)學(xué)中歸屬于“不寐”范疇，病因主要包括外邪侵襲、情志失調(diào)、病后體虛、勞逸失度、飲食不節(jié)等[6]，病機(jī)以陰陽(yáng)失交、營(yíng)衛(wèi)失和、臟腑失衡為主。其證型較為復(fù)雜，韓鐵軍等[7]通過(guò)對(duì)失眠的證型標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行研究，認(rèn)為失眠證型主要包括陰虛火旺型、心脾兩虛型、肝郁化火型、痰熱內(nèi)擾型、心膽氣虛型及混合證型等。失眠病位主要在心，與肝腎關(guān)系密切。心與腎之間的陰陽(yáng)、水火、精神動(dòng)態(tài)平衡失調(diào)，可表現(xiàn)為腎陰虧于下而心火亢于上的陰虛火旺，或腎陽(yáng)虛與心陽(yáng)虛互為因果的心腎陽(yáng)虛，或腎精與心神失調(diào)、精虧神逸，此即為心腎不交型失眠。

交泰丸最初來(lái)源于《韓氏醫(yī)通》，但其中并未提及交泰丸之名，清代王世雄在《四科簡(jiǎn)要》中首次提道：“生川連五錢(qián)，肉桂心五分，研細(xì)，白蜜丸，空心淡鹽湯下，治心腎不交，怔忡無(wú)寐，名交泰丸”。盡管交泰丸治療心腎不交型失眠廣為熟知，但心腎不交本身需根據(jù)陰陽(yáng)虛實(shí)分為多種類型，如“心火旺、腎陰虛”“心火旺、腎陽(yáng)虛”“心氣虛、腎陰虛”“心氣虛、腎陽(yáng)虛”等，各個(gè)類型所用治法方藥有所差別，如黃連阿膠湯主要針對(duì)以心火旺、腎陰虛為主的心腎不交型失眠[8]，天王補(bǔ)心丹主要用于心氣虛、腎陰虛之心腎不交型失眠。而交泰丸則主要適用于心火旺、腎陽(yáng)虛之心腎不交型失眠。方中黃連苦寒，入心經(jīng)，降心火；肉桂辛熱，入腎經(jīng)，暖水臟，寒熱并用，水火既濟(jì)，君相歸位，心神安定。失眠的發(fā)病機(jī)制眾多，其中下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamic-pituitaryadrenal-axis，HPA)軸的過(guò)度活躍被認(rèn)為是引起失眠的重要生理學(xué)基礎(chǔ)，有研究表明應(yīng)用交泰丸干預(yù)3 d后即可以使失眠大鼠HPA軸活躍度顯著下降，其機(jī)制可能是通過(guò)DNA去甲基化以及組蛋白乙?；缺碛^遺傳修飾恢復(fù)機(jī)體的內(nèi)穩(wěn)態(tài)，進(jìn)而調(diào)節(jié)HPA軸激素水平治療心腎不交型失眠[9]。亦有研究顯示,交泰丸能夠通過(guò)干預(yù)機(jī)體神經(jīng)遞質(zhì)和腸道菌群代謝紊亂對(duì)失眠起干預(yù)作用[10]。本研究根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)在交泰丸原方基礎(chǔ)上加炒酸棗仁、首烏藤養(yǎng)心安神；若抑郁明顯者，加柴胡、合歡皮疏肝解郁；若易怒、易驚明顯者，加生龍骨、生牡蠣重鎮(zhèn)潛陽(yáng)；若口干、口苦明顯者，加炒梔子、天花粉清熱生津；若潮熱盜汗明顯者，加知母、熟地滋陰降火。

烏靈膠囊中所含成分烏靈菌是真菌烏靈參經(jīng)深層發(fā)酵而得到的菌絲體干燥粉末，其內(nèi)含腺苷、多糖、甾醇類及氨基酸等，有研究表明，烏靈菌粉可能增加中樞內(nèi)的谷氨酸(GIu)、γ氨基丁酸(GABA)含量，進(jìn)而達(dá)到鎮(zhèn)靜作用[11]，臨床可用于治療失眠、焦慮、抑郁、神經(jīng)官能癥等。邢效如等[12]應(yīng)用烏靈膠囊聯(lián)合帕羅西汀等其他抗焦慮抑郁藥物治療廣泛性焦慮障礙，效果顯著。李劍虹[13]應(yīng)用烏靈膠囊合并度洛西汀治療焦慮障礙，結(jié)果顯示，兩者聯(lián)用比單用度洛西汀治療起效快。亦有用烏靈膠囊和艾司唑侖分別治療失眠，結(jié)果表明兩者均能改善失眠病人的癥狀，提高病人睡眠質(zhì)量，降低PSQI評(píng)分，且烏靈膠囊總體治療效果不劣于艾司唑侖，不良反應(yīng)少，安全性高[14]。本研究采用交泰丸與烏靈膠囊聯(lián)合治療失眠伴焦慮狀態(tài)，與艾司唑侖比較，其SAS評(píng)分得到明顯改善。治療第14天，兩組PSQI評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，考慮可能和烏靈膠囊與中藥起效較慢有關(guān)[15]。艾司唑侖是一種常用的苯二氮卓類鎮(zhèn)靜催眠藥，其對(duì)失眠的治療效果是公認(rèn)的，缺點(diǎn)在于其易形成依賴及次晨清醒后宿醉反應(yīng)等副作用[16]；治療第28天，治療組PSQI評(píng)分改善程度優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，提示在臨床應(yīng)用時(shí)，需適當(dāng)延長(zhǎng)烏靈膠囊與交泰丸的用藥療程。

交泰丸加減聯(lián)合烏靈膠囊治療失眠伴焦慮狀態(tài)與單用艾司唑侖相比，臨床療效未見(jiàn)顯著差異，但PSQI、SAS評(píng)分、中醫(yī)證候積分的改善程度均較艾司唑侖更明顯。