穩(wěn)消Ⅲ號方治療腦小血管病致認知功能障礙的療效觀察

孟勝喜，霍清萍，王 兵，彭文波，王宇新，梁 芳，汪天湛，張洪艷，余忠海，彭學豐，曹健美，李文濤

腦小血管病(cerebral small vessel disease，CSVD)是指腦內(nèi)直徑<200 μm的小動脈、微動脈、毛細血管、微靜脈、小靜脈發(fā)生病變引起的一系列病理學、影像學、臨床癥狀、體征等表現(xiàn)的綜合征。病人的腦小血管發(fā)生玻璃樣變、纖維素樣壞死、小動脈硬化等病理改變，腦組織則可發(fā)生腦微出血(CMB)、腦白質(zhì)疏松(WML)、血管周圍間隙增寬(EPVS)等病理改變。我國腦小血管病病人中，以高血壓性腦小血管病為代表的散發(fā)性腦小血管病為主。腦小血管病病人可單獨或同時出現(xiàn)小微動脈閉塞性腔隙性腦梗死和小動脈破裂造成的腦實質(zhì)出血，也是導致血管性認知功能損害的重要原因。多項薈萃分析結果顯示，腦小血管病與認知功能損害發(fā)生有關[1-2]。目前，腦小血管病所致的認知功能障礙尚無特效治療藥物，其治療的困難性及病程后期的不可逆性嚴重影響病人的生活質(zhì)量，加重社會及家庭的經(jīng)濟負擔。因此，尋找有效的方法改善腦小血管病所致的認知功能障礙，延緩疾病發(fā)展進程是目前研究的熱點。中醫(yī)藥在治療腦小血管病致認知功能障礙方面有其獨特優(yōu)勢，但該方面的研究尚處于探索階段。中藥復方穩(wěn)消Ⅲ號方是本課題組長期治療腦小血管病致認知功能障礙的臨床經(jīng)驗方[3-6]。本研究采用中藥復方穩(wěn)消Ⅲ號方治療腦小血管病致認知功能障礙取得了顯著的臨床療效?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2015年7月—2017年7月上海交通大學附屬第六人民醫(yī)院中醫(yī)科門診及住院符合納入標準的78例腦小血管病致認知功能障礙病人，其中男43例，女35例；年齡41～68(64.27±6.72)歲。病人均簽署知情同意書。采用隨機數(shù)字表法分為治療組和對照組。治療組39例，其中男22例，女17例；年齡(64.35±6.86)歲。對照組39例，其中男21例，女18例；年齡(63.74±6.57)歲。兩組年齡、性別、受教育時間、伴發(fā)疾病等情況比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。詳見表1。本研究方案已經(jīng)通過我院倫理委員會審核批準。

表1 兩組臨床資料比較

注：兩組各項比較，P>0.05。

1.2 診斷標準 參照《腦小血管病診治專家共識》[7]中腦小血管病的診斷標準及Rock-wood血管性認知功能障礙的診斷標準[8]。

1.3 納入標準 ①臨床表現(xiàn)：無癥狀性腔隙性腦梗死、腦微出血和部分白質(zhì)疏松、各類腔隙綜合征和血管性認知功能障礙；影像學表現(xiàn)為腔隙性梗死、腔隙或腦白質(zhì)病變、血管周圍間隙擴大或腦微出血；②經(jīng)頭顱磁共振成像(MRI)檢查未發(fā)現(xiàn)腦大血管病變或顱內(nèi)腫瘤；③年齡50～80歲；④蒙特利爾認知評估量表(MoCA)評分10～<26分；⑤自愿參加研究并簽署知情同意書。

1.4 排除標準 ①既往有淀粉樣血管病型、其他遺傳性疾病相關性小血管病、炎癥和免疫介導的腦小血管病；血管炎、靜脈膠原病、其他小血管病病史；心房顫動等嚴重心律失常、帕金森病、大血管病變所致的腦卒中、心源性卒中；及其他影響智能相關疾病；②嚴重肝腎功能不全者；③過敏體質(zhì)或對多種藥物過敏者；④合并其他嚴重疾病者，如惡性腫瘤、重度營養(yǎng)不良、精神障礙等；⑤年齡<50歲或>80歲；⑥MoCA量表評分>26分；⑦漢密爾頓抑郁量表(HAMD)評分≥17分；⑧不符合中醫(yī)診斷標準。

1.5 脫落病例標準 ①出現(xiàn)過敏反應或嚴重不良事件，根據(jù)醫(yī)生判斷應停止研究者；②研究中病人發(fā)生其他并發(fā)癥和特殊生理變化，不宜繼續(xù)接受研究者；③病人依從性差。病人出現(xiàn)以上情況由研究者決定退出。

1.6 自行退出情況 ①無論何種原因，病人不愿意或不可能繼續(xù)進行臨床研究，向主管醫(yī)生提出退出研究要求而中止研究者；②病人雖未明確提出退出研究，但不再接受用藥及檢測而失訪者。

1.7 方法 兩組均給予健康宣教與指導，包括戒煙、控制體重、合理飲食、加強運動、限制飲酒等，并給予內(nèi)科基礎干預措施實施與管理，包括血壓管理、調(diào)脂、抗血小板治療。治療組給予穩(wěn)消Ⅲ號方免煎顆粒(相當于含生藥肉蓯蓉10 g、地龍5 g、丹參10 g、郁金10 g、益智仁10 g)1袋，每日1次。對照組給予安慰劑免煎顆粒1袋，每日1次。兩組療程均為24周。免煎顆粒均由江蘇江陰天江藥業(yè)有限公司提供。

1.8 觀察指標

1.8.1 主要療效指標 由兩名經(jīng)培訓后有經(jīng)驗的主治醫(yī)師以上臨床醫(yī)師對所有病人進行治療前后MoCA[9]、MMSE、ADL評分，評價病人認知功能和自理能力。

1.8.2 次要療效指標 ①生化指標：血清總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)；②踝臂指數(shù)(ABI)[10]。

2 結 果

2.1 兩組治療前后MoCA評分比較 治療前，兩組MoCA中空間執(zhí)行力、語言能力、命名、抽象思維、注意力、延遲回憶、定向力評分及總分比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；與治療前比較，治療后治療組MoCA中空間執(zhí)行力、語言能力、命名、抽象思維、注意力、延遲回憶、定向力評分及總分均升高，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，對照組除總分外其他各項評分均較治療前升高(P<0.05)。治療后，治療組MoCA中空間執(zhí)行力、語言能力、命名、抽象思維、注意力、延遲回憶、定向力評分及總分均較對照組升高，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳見表2。

組別例數(shù)時間 空間執(zhí)行力 語言能力 命名 抽象思維治療組39治療前 1.83±0.32 0.97±0.31 1.23±0.51 0.83±0.12治療后 5.39±1.37①② 5.73±1.24①② 5.43±1.15①② 1.96±0.34①②對照組39治療前 1.81±0.29 0.98±0.33 1.22±0.43 0.81±0.13治療后 2.36±0.45① 3.05±1.02① 3.53±0.96① 1.02±0.24①組別時間 注意力 延遲回憶 定向力 總分治療組治療前 3.03±0.67 0.92±0.40 2.51±0.31 16.72±4.21治療后 5.98±1.24①② 4.09±0.52①② 5.20±0.81①② 22.58±5.37①②對照組治療前 3.02±0.71 0.91±0.34 2.42±0.46 16.35±3.98治療后 4.05±0.82① 1.25±0.46① 3.35±0.84① 17.26±4.16

與本組治療前比較，①P<0.05；與對照組治療后比較，②P<0.05。

2.2 兩組治療前后MMSE評分比較 治療前，兩組MMSE中時間定向、地點定向、即刻記憶、注意計算、短程記憶、物體命名、語言復述、閱讀理解、語言理解、言語表達、圖形描述評分及總分比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，治療組MMSE中各項目評分及總分較治療前均明顯升高(P<0.05)，對照組MMSE各項目評分及總分提高，除物體命名外差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療組MMSE中時間定向、即刻記憶、注意計算、短程記憶、語言復述、閱讀理解、語言理解、言語表達、圖形描述評分及總分均明顯高于對照組(P<0.05)。詳見表3。

項目 治療組(n=39) 治療前治療后 對照組(n=39) 治療前治療后時間定向4.16±0.774.75±1.07①②4.21±0.854.23±1.02地點定向4.66±0.274.98±0.29 ①4.63±0.254.72±0.24即刻記憶2.65±0.343.14±0.07①②2.53±0.322.71±0.03注意計算3.53±1.244.88±0.68①②3.50±1.183.72±0.53短程記憶1.12±0.352.73±0.89①②1.11±0.391.38±0.50物體命名1.76±0.322.53±0.02①1.78±0.342.46±0.03①語言復述1.02±0.021.96±0.03①②1.03±0.011.08±0.04閱讀理解1.03±0.031.79±0.03①②1.02±0.021.09±0.03語言理解1.68±1.123.13±0.09①②1.70±1.111.92±0.03言語表達0.45±0.130.90±0.06①②0.46±0.120.53±0.11圖形描述0.45±0.061.06±0.07①②0.46±0.050.65±0.07總分 23.11±2.74 29.65±1.31①②23.14±2.80 25.23±1.22

與本組治療前比較，①P<0.05；與對照組治療后比較，②P<0.05。

2.3 兩組治療前后ADL評分比較 治療前，兩組ADL評分比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；與治療前比較，治療后兩組ADL評分均明顯升高(P<0.05)；與對照組比較，治療后治療組ADL評分明顯升高(P<0.05)。詳見表4。

2.4 兩組治療前后血脂水平比較 治療前，兩組TC、TG、LDL-C及HDL-C水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。與治療前比較，治療后治療組TC、TG、LDL-C水平均明顯降低(P<0.05)，HDL-C水平明顯升高(P<0.05)；對照組TC、TG降低(P<0.05)。與對照組治療后比較，治療組TC、TG、LDL-C明顯降低(P<0.05)。詳見表5。

表4 兩組治療前后ADL評分比較(±s) 單位：分

與本組治療前比較，①P<0.05；與對照組治療后比較，②P<0.05。

表5 兩組治療前后血脂水平比較(±s) 單位：mmol/L

與本組治療前比較，①P<0.05；與對照組治療后比較，②P<0.05。

2.5 兩組治療前后ABI比較 治療前，兩組ABI比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；與治療前比較，治療后兩組ABI明顯升高(P<0.05)；與對照組比較，治療組治療后ABI明顯升高(P<0.05)。詳見表6。

組別例數(shù)時間ABI治療組39治療前1.091±0.072治療后1.194±0.079①②對照組39治療前1.095±0.081治療后1.139±0.086①

與本組治療前比較，①P<0.05；與對照組治療后比較，②P<0.05。

2.6 兩組不良反應發(fā)生情況比較 在治療期間，治療組有1例病人出現(xiàn)上腹部不適、惡心，對照組有1例病人出現(xiàn)腹脹、口干及便秘癥狀，經(jīng)對癥處理后癥狀消失。兩組治療后及隨訪結束后血、尿、便常規(guī)，肝腎功能及心電圖檢查均未見明顯異常。

3 討 論

隨著我國老齡化社會進程的加速及飲食結構等因素的影響，腦小血管病的患病率逐漸上升，其導致的認知功能障礙發(fā)病率亦逐年上升。腦小血管病導致的認知功能障礙危害不容忽視，50%的血管性癡呆由腦小血管病所引起，約33%的阿爾茨海默病合并有腦小血管病[11]。目前，西醫(yī)治療腦小血管病所致的認知功能障礙多以抗癡呆藥物及對癥治療為主，但同時往往伴隨一些不良反應[12]。中醫(yī)辨證及整體論治相結合的診治思想及中藥毒副作用小的特點，在治療腦小血管病致認知功能障礙中具有獨特的優(yōu)勢。

中醫(yī)學認為腎藏精氣，具有促進機體生長、發(fā)育、生殖，調(diào)節(jié)機體代謝和生理功能的作用，其盛衰是機體生、長、壯、老、已的根本，且腎精化髓藏骨充腦，“腦為髓?！保ダ系谋举|(zhì)即腎精虧虛。本病的主要病機是本虛標實、虛實夾雜。本虛以腎之精氣虧虛為主，標實以血瘀為主。有研究證實，補腎中藥可有效增強細胞能量代謝、膽堿能神經(jīng)細胞數(shù)量與功能和神經(jīng)營養(yǎng)因子表達，減少神經(jīng)毒素生成，改善認知功能障礙[13]。腦小血管病病人多系中年之后元氣漸衰，五臟不和，腎精氣虧損，津水日涸，髓?？仗摚X絡失養(yǎng)，腦脈瘀滯，日久臟腑功能愈損，氣血失和，痰濁內(nèi)生，痰瘀互結，虛實夾雜。故補腎化瘀為其治療大法，并應貫穿治療始終。

本研究中穩(wěn)消Ⅲ號方中肉蓯蓉有補腎壯陽、填精補髓之功，為君藥；地龍活血化瘀，祛風通絡，疏通臟腑經(jīng)絡；丹參疏通血脈，活血化瘀，清心除煩；地龍、丹參可以活血化瘀通絡，為臣藥；郁金行氣活血化痰；益智仁益腎補腎。五藥相伍，共同起到補腎益髓、化瘀通絡的作用，同時還能標本兼顧，從而使臟腑功能得到調(diào)整，血脈通暢，瘀去新生，氣化復常，痰濁得消，經(jīng)絡得通，疾病得除。

現(xiàn)代藥理學研究表明，肉蓯蓉主要成分苯乙醇苷類，可增加自由基清除酶的活性，防止脂質(zhì)過氧化作用，減輕腦萎縮，抑制細胞凋亡，起到抗衰老、改善認知功能及神經(jīng)保護的作用[14-15]；地龍的主要有效成分蚓激酶、纖溶酶、蚓膠質(zhì)酶等可降低血液黏稠度，改善微循環(huán)，既抗凝又不影響止血[16]；丹參主要成分丹參酮類改善血液循環(huán)；丹酚酸抗氧化、抗凝血、抗血栓形成、調(diào)血脂、保護內(nèi)皮細胞、清除自由基[17-18]。郁金揮發(fā)油或其主要有效成分吉馬酮可以提高細胞抗氧化能力，增加血管活性物質(zhì)前列腺素I2(PGI2)和一氧化氮(NO)等生成，減少血管收縮因子血栓素B2和內(nèi)皮素1的生成；抑制炎癥因子的釋放；抑制細胞凋亡，維持細胞的結構和功能；保護血管內(nèi)皮細胞等[19]。益智仁水提取物能顯著改善 D-半乳糖誘導的小鼠學習記憶能力減退，并能有效地提高海馬超氧化物歧化酶(SOD)活力和海馬腦蛋白含量[20]。

本研究結果顯示，治療24周后，與對照組比較，治療組MoCA各項目評分及總分均提高(P<0.05)，治療組MMSE中的時間定向、即刻記憶、注意計算、短程記憶、語言復述、閱讀理解、語言理解、言語表達、圖形描述及總分均明顯升高(P<0.05)；ADL評分升高(P<0.05)；血清TC、TG、LDL-C明顯降低(P<0.05)；ABI明顯改善(P<0.05)。治療期間，治療組1例病人出現(xiàn)惡心嘔吐，對照組1例病人出現(xiàn)腹脹、口干及便秘癥狀，經(jīng)對癥處理后癥狀消失。因此，穩(wěn)消Ⅲ號方可以顯著改善腦小血管病病人的認知功能，降低血清TG、TC、LDL-C水平，改善ABI，且安全性較高。

由于本研究的臨床樣本量相對較少，且在單中心內(nèi)完成，因此，下一步應當擴大樣本量，進行多中心循證研究，驗證其臨床療效，并對其作用機制進行進一步分析和探討。