江蘇省揚(yáng)州地區(qū)確診新型冠狀病毒肺炎患者的中西醫(yī)結(jié)合臨床診治和效果評(píng)價(jià)

朱 淼, 呂清泉, 顧明華, 陳永昶, 王 靖,黃自強(qiáng), 焦虹霞, 朱 紅, 林 華

(1. 揚(yáng)州大學(xué)附屬蘇北人民醫(yī)院, 江蘇 揚(yáng)州, 225001; 2. 江蘇省揚(yáng)州市傳染病醫(yī)院, 江蘇 揚(yáng)州, 225002;3. 江蘇省揚(yáng)州市中醫(yī)院, 江蘇 揚(yáng)州, 225009)

根據(jù)表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽、突發(fā)呼吸困難、疾病進(jìn)展快以及“人傳人”的爆發(fā)性流行病學(xué)特征，國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)(國(guó)家衛(wèi)健委)和世界衛(wèi)生組織(WHO)根據(jù)感染的病毒學(xué)依據(jù)，將其命名為新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)。2020年1月21日，江蘇省揚(yáng)州市發(fā)現(xiàn)首例COVID-19病例，此后半個(gè)月內(nèi)患病人數(shù)逐漸增多，截至2020年3月9日，共確診23例COVID-19, 無癥狀冠狀病毒感染患者14例(核酸陽(yáng)性)，疑似44例(核酸陰性)。本研究對(duì)揚(yáng)州市傳染病院確診的23例COVID-19病例的臨床資料進(jìn)行總結(jié)，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 COVID-19診斷及分型標(biāo)準(zhǔn)

所有病例的診斷均執(zhí)行國(guó)家衛(wèi)健委頒發(fā)的《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)》[1]為主要標(biāo)準(zhǔn)，并參照不同時(shí)期的各個(gè)試行版本。

1.2 病例資料

全部資料來源于本市傳染病院2020年1月21日—2020年2月29日收治的23例COVID-19確診住院患者，其中男10例，女13例，年齡23～72歲，平均(50.0±13.0)歲; 21例有接觸史(91.3%); 7例為家族聚集發(fā)病(30.4%), 其中3例為兄弟及配偶間聚餐后傳染, 2例為母女間傳染, 2例為舅侄間傳染; 疾病潛伏期平均5 d; 診斷為普通型22例(95.7%)，重型1例(4.3%), 重型病例接受無創(chuàng)呼吸機(jī)給氧通氣治療。全部病例均治愈，住院治療時(shí)間9～27 d, 平均住院時(shí)間18.3 d, 咽拭子核酸檢測(cè)2次陰性后出院(采樣間隔時(shí)間不少于24 h), 出院后居家隔離14 d, 定期來院復(fù)診。14例無癥狀感染者中，除1例嬰幼兒外，均按照確診病例予以抗病毒藥物治療。

1.3 實(shí)驗(yàn)室及器械檢查

入院后所有病例均予以血常規(guī)、血?dú)夥治觥⑸瘷z查。所有病例均接受至少3次咽拭子核酸檢查，部分病例予以肛拭子核酸檢查，以及至少3次胸部CT檢查。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用IBM SPSS Statistics 25.0進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析，治療前后療效評(píng)價(jià)采用配對(duì)t檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 COVID-19的流行病學(xué)特征

本組23例COVID-19確診住院患者流行病學(xué)資料見表1, 其中以1月下旬確診入院人數(shù)最多, 2月14日起確診病例數(shù)逐漸下降，發(fā)病患者以中年人群為主，職業(yè)分布方面以農(nóng)民為主。

表1 23例COVID-19患者流行病學(xué)資料

2.2 COVID-19癥狀表現(xiàn)

23例患者中, 18例有咳嗽、發(fā)熱癥狀(78.3%), 以干咳為主; 6例有咳痰癥狀(26.1%), 咳白黏痰; 6例伴胸悶氣喘(26.1%); 2例有消化道癥狀(8.7%)，表現(xiàn)為腹瀉、解黃色水樣便、嘔吐胃內(nèi)容物等; 1例可聞及肺部濕啰音，大部分患者肺部體征不明顯。

2.3 COVID-19治療前后的相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)變化

所有患者入院時(shí)查CT均顯示靠近胸膜處多發(fā)磨玻璃影的特異性改變伴間質(zhì)增厚。治療48 h后復(fù)查胸部CT，有3例進(jìn)展加重(13.0%), 5例變化不明顯(21.7%), 炎性改變吸收好轉(zhuǎn)15例(65.2%)。入院時(shí)，患者平均氧合指數(shù)(201.7±8.6) mmHg; 治療48 h后，患者平均氧合指數(shù)(263.0±12.2) mmHg。所有COVID-19患者平均咽拭子核酸檢測(cè)陽(yáng)性時(shí)間為(2.1±0.4) d, 治療后咽拭子核酸檢測(cè)轉(zhuǎn)陰時(shí)間為5～23 d, 平均(11.6±0.8) d。典型病例：男, 58歲, CT表現(xiàn)為兩肺多發(fā)磨玻璃影，胸膜下受累為主，伴有血管增粗及間質(zhì)增厚，無胸腔積液。治療10 d后，患者胸部CT表現(xiàn)較治療前明顯好轉(zhuǎn)，見圖1。

入院時(shí)

治療后10 d

圖1 患者治療前后胸部CT表現(xiàn)

所有患者平均白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)水平、中性粒細(xì)胞(NE)水平至出院時(shí)無顯著變化; 16例(69.6%)淋巴細(xì)胞(LY)絕對(duì)值<1.1×109/L, 平均(0.9±0.1)×109/L, 治療后淋巴細(xì)胞數(shù)明顯上升，平均(1.3±0.1)×109/L; 2例肝功能異常者治療后好轉(zhuǎn); 19例(82.6%)出院時(shí)甘油三酯(TG)高于正常水平, 5例(21.7%)膽固醇(T-CHOL)高于正常水平。所有病例治療后C反應(yīng)蛋白(CRP)均較入院時(shí)顯著下降(P<0.05)。見表2。

表2 COVID-19患者治療前后血液相關(guān)指標(biāo)變化

WBC: 白細(xì)胞計(jì)數(shù); NE: 中性粒細(xì)胞; LY: 淋巴細(xì)胞; PLT: 血小板; TG: 甘油三酯; T-CHOL: 膽固醇; CRP: C反應(yīng)蛋白。

與入院時(shí)比較, *P<0.05。

2.4 COVID-19治療情況

所有病例執(zhí)行新型冠狀病毒肺炎診療方案(第三～七版)，予以α-干擾素霧化、洛匹那韋/利托那韋口服抗病毒聯(lián)合莫西沙星廣譜抗感染治療。對(duì)洛匹那韋/利托那韋不能耐受者，改用阿比多爾治療。LY絕對(duì)值<1.1×109/L患者加用胸腺肽皮下注射，直至LY比例恢復(fù)正常后停用。8例予以激素抑制炎癥反應(yīng), 1例重型COVID-19患者予以呼吸機(jī)無創(chuàng)通氣治療。全部病例在西藥治療的基礎(chǔ)上輔以氧療及中藥治療。先期的12例患者予以中藥“熱毒靈”治療, 2例予“血必凈”治療，其后入院的患者在中醫(yī)辨證施治基礎(chǔ)上予清熱解毒、祛寒化濕、宣肺通腑、補(bǔ)肺健脾等個(gè)體化中藥湯劑口服，均獲明顯效果。所有患者出院時(shí)臨床癥狀消失, 2次核酸檢測(cè)結(jié)果陰性。

3 討 論

COVID-19自2019年12月在湖北省武漢市首先發(fā)現(xiàn)，該病表現(xiàn)為急性呼吸道癥狀，有接觸史，經(jīng)病毒學(xué)檢測(cè)證實(shí)為新型冠狀病毒感染肺炎。按照國(guó)家衛(wèi)健委和WHO制定的標(biāo)準(zhǔn), COVID-19可分為輕型、普通型、重型、危重型共4型。COVID-19傳染性極強(qiáng)，大部分患者以發(fā)熱、咳嗽為主要臨床表現(xiàn)，若不能得到有效控制，一旦進(jìn)展到重癥，多伴有呼吸困難、多臟器功能衰竭，甚至導(dǎo)致死亡。早期診斷和及時(shí)治療對(duì)COVID-19患者預(yù)后至關(guān)重要[2]。截至2020年3月9日，國(guó)內(nèi)COVID-19確診和疑似患病數(shù)明顯下降，但在境外多個(gè)國(guó)家、地區(qū)呈爆發(fā)流行趨勢(shì)[3]。

揚(yáng)州市確診的23例患者中, 90%以上患者有接觸史，故將接觸史列為診斷COVID-19的重要初篩條件。本研究有7例為家族性聚集發(fā)病，提示該病可在與患者密切接觸而未采取隔離防護(hù)措施的親屬和人群中蔓延，并出現(xiàn)醫(yī)務(wù)人員感染發(fā)病。2020年1月下旬，全國(guó)各地發(fā)病人數(shù)急劇增多，尤以武漢確診的人數(shù)達(dá)到高峰，證實(shí)了易感人群和密切接觸傳染的流行病學(xué)特征，尤其是醫(yī)務(wù)人員被感染，更提示密切接觸是該病“人與人”傳播的重要依據(jù)。在中央專家組果斷采取全部感染病例按照病情類型入院隔離和及時(shí)治療的措施下，全國(guó)發(fā)病人數(shù)于2月中旬降至低谷，有效控制了病情蔓延。研究[4]報(bào)道COVID-19以老年和男性易感，中位易感年齡為49歲，揚(yáng)州市結(jié)果與此大致相似。

本研究患者以咳嗽、發(fā)熱為最常見的首發(fā)癥狀，其特征如下: ① 以干咳為多，胸悶氣喘癥狀不常見; ② 以普通型COVID-19為主，嚴(yán)重肺部磨玻璃異常CT改變?nèi)藬?shù)不多; ③ 高齡、超高齡患者數(shù)量少; ④合并多種基礎(chǔ)病患者數(shù)量少。研究[5-6]認(rèn)為，與SARS冠狀病毒(SARS-CoV)和中東呼吸綜合征冠狀病毒(MERS-CoV)感染特征相比，COVID-19雖有很強(qiáng)的傳染性，但及時(shí)治療不但可以有效阻止病情向重癥轉(zhuǎn)化，還可降低病死率，揚(yáng)州市COVID-19有效管控證實(shí)了這一學(xué)術(shù)觀點(diǎn)。COVID-19病毒本質(zhì)上是一種單股正鏈RNA病毒，可通過飛沫、氣溶膠以及接觸而進(jìn)行傳播，經(jīng)由血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2(ACE2)為受體進(jìn)入細(xì)胞后，首要攻擊肺[7]。人體內(nèi)心肌細(xì)胞、食道、腸上皮細(xì)胞、腎臟上皮細(xì)胞均含有ACE2酶, COVID-19病毒可損害循環(huán)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)，所以部分患者合并腹瀉、嘔吐等消化道癥狀，這也是導(dǎo)致重型COVID-19患者多器官功能衰竭的原因之一[8]。本研究有2例病情穩(wěn)定后多次咽拭子核酸結(jié)果轉(zhuǎn)陰，但查肛拭子核酸結(jié)果仍呈陽(yáng)性，提示消化系統(tǒng)中病毒代謝速率遠(yuǎn)低于呼吸道中病毒代謝速率。

COVID-19病毒侵犯肺部后，由下向上通過呼吸道隨分泌物排出體外，咽部會(huì)攔截部分病毒，因此可通過咽拭子涂片獲取分泌物，采用聚合酶鏈反應(yīng)檢測(cè)法可篩查出COVID-19病毒感染的陽(yáng)性結(jié)果。但因病毒侵犯呼吸道，咽拭子取樣不能獲得下呼吸道的分泌物，因而受取材部位或取樣量的影響，咽拭子核酸檢測(cè)結(jié)果存在假陰性。

COVID-19患者胸部CT存在特異性影像改變，表現(xiàn)為肺部外周、胸膜下多發(fā)磨玻璃影，伴間質(zhì)增厚，少見胸腔積液[9]。尸檢結(jié)果可見肺部呈間質(zhì)性病變和肺泡腔大量黏液性滲出，形成肺泡隔血管充血及肺間質(zhì)纖維化，短時(shí)間內(nèi)就能使肺泡喪失呼吸功能，因此可在胸部CT片中觀察到間質(zhì)增厚、網(wǎng)狀影和磨玻璃樣改變等特殊影像學(xué)表現(xiàn)[1]。重癥患者肺部病態(tài)表現(xiàn)發(fā)展更為快速。在治療有效后，這一肺部病理特征即可消失。因而，胸部CT這一特征性變化可輔助咽拭子核酸結(jié)果陰性的患者診斷。

有別于其他病毒感染, COVID-19感染后LY降低為其主要特征之一。COVID-19病毒破壞了免疫系統(tǒng)，LY首先被攻擊殺傷。肺部炎性病變趨使淋巴細(xì)胞向肺等重要臟器募集，導(dǎo)致循環(huán)血液中淋巴細(xì)胞數(shù)量下降，尸檢結(jié)果亦證實(shí)肺泡隔血管淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)[1]。本研究有16例患者LY絕對(duì)值低于正常，治療后上升。LY 水平變化可作為COVID-19感染患者預(yù)后評(píng)價(jià)指標(biāo)之一。

《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)》推薦以蛋白酶抑制劑洛匹那韋/利托那韋抗病毒藥物治療，其主要成分洛匹那韋早期可用于艾滋病毒(HIV)治療，最常見不良反應(yīng)為腹瀉、惡心、高甘油三酯血癥和高膽固醇血癥，本研究19例治療后甘油三酯及膽固醇水平明顯上升，與該藥有關(guān)。α-干擾素霧化以及莫西沙星、中藥等綜合治療48 h后，患者氧合指數(shù)上升，胸部CT提示大部分炎癥吸收。本研究病例均加用了中藥治療并取得不錯(cuò)的效果。中醫(yī)[10]認(rèn)為, COVID-19屬“肺疫”，屬外邪入侵，寒濕為主，濕毒引發(fā)瘀滯，導(dǎo)致機(jī)體免疫力下降，符合正邪交鋒。陰陽(yáng)失調(diào)的“濕、毒、淤”特征。治療以清熱解毒、內(nèi)扶正、外祛邪、平衡陰陽(yáng)為宜。后期指南更新指出，在清熱解毒、祛寒化濕基礎(chǔ)上，可加以宣肺通腑、補(bǔ)肺健脾的中藥治療。本研究COVID-19患者均接受了10 d的中西藥結(jié)合抗病毒治療，多數(shù)患者于第11天咽拭子核酸檢測(cè)轉(zhuǎn)陰，提示1個(gè)療程的中西藥結(jié)合治療效果明顯。

感染新冠病毒后白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、γ干擾素(IFN-γ)等因子過度活化引發(fā)炎癥因子風(fēng)暴。研究[11]認(rèn)為糖皮質(zhì)激素在減輕肺部炎癥的同時(shí)也可能封閉免疫系統(tǒng)得正常功能，加重炎癥因子風(fēng)暴，是重癥COVID-19患者死亡的原因之一。中國(guó)專家對(duì)激素使用經(jīng)驗(yàn)為: ① 成人; ② 確診的新型冠狀病毒感染患者; ③ 發(fā)熱、咳嗽等相關(guān)感染癥狀發(fā)生 10 d 以內(nèi)，影像學(xué)證實(shí)為肺炎且快速進(jìn)展; ④ 靜息未吸氧狀態(tài)下，血氧飽和度≤93%或呼吸頻率≥ 30次/min或氧合指數(shù)≤300 mmHg。本研究8例患者早期予以小劑量、短療程的激素治療，效果明顯，未向危重型轉(zhuǎn)化。

總之, COVID-19傳染性強(qiáng)，接觸史、咳嗽及發(fā)熱癥狀、LY低下、核酸檢測(cè)陽(yáng)性、CT特征性改變等是診斷新冠肺炎的依據(jù)，中西藥結(jié)合治療效果明顯，同時(shí)封閉隔離期間應(yīng)注意加強(qiáng)患者心理支持。

(本研究得到顧健教授修改，謹(jǐn)在此表示感謝！)