鐵皮石斛配合糖皮質(zhì)激素對(duì)狼瘡腎炎患者免疫功能及療效的影響

肖 麗， 郭金婷， 王增玲

（山東省日照市莒縣人民醫(yī)院腎內(nèi)科，日照 276500）

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是一種多器官多系統(tǒng)受累的自身免疫性疾病[1]，在疾病發(fā)展過程中約60%患者會(huì)出現(xiàn)狼瘡腎炎（lupus nephritis，LN），且LN 是嚴(yán)重的并發(fā)癥之一[2]，臨床上主要表現(xiàn)為蛋白尿、鏡下血尿、水腫、高血壓，嚴(yán)重者發(fā)生腎功能不全[1]。有研究顯示[3]，盡早地對(duì)LN 進(jìn)行干預(yù)和治療對(duì)SLE的轉(zhuǎn)歸和預(yù)后有積極的作用。糖皮質(zhì)激素是治療該疾病的主要藥物之一，但依舊存在療效不確定的問題[1]，當(dāng)前在使用激素和免疫抑制劑的同時(shí)輔以中藥是治療該疾病的一個(gè)熱點(diǎn)[4]。鐵皮石斛具有滋陰補(bǔ)腎、潤(rùn)肺生津的作用，且已被證實(shí)有明顯的抗氧化、抗凋亡、降低血糖、免疫調(diào)節(jié)、抗腫瘤及抗衰老等藥理作用[5]。本研究通過鐵皮石斛配合糖皮質(zhì)激素治療LN，觀察其對(duì)LN 患者的療效及免疫功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我科2014 年3 月—2019 年4 月收治的LN 患者120 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國(guó)系統(tǒng)性紅斑狼瘡診斷與治療指南（2011 版）》的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[6]，且中醫(yī)辨證均為肝腎陰虛型。排除標(biāo)準(zhǔn)：妊娠或哺乳期婦女；合并嚴(yán)重臟器功能疾病或嚴(yán)重感染性疾病者；患有其他可導(dǎo)致腎臟損傷疾病者；精神障礙患者；3 個(gè)月內(nèi)服用過免疫抑制劑者；對(duì)治療藥物過敏者。依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將患者隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組（60 例）和對(duì)照組（60 例），對(duì)照組：男21 例，女39 例，年齡（39.21±4.08）歲，病程（48.32±5.74）個(gè)月；實(shí)驗(yàn)組：男23 例，女37 例，年齡（38.96±3.68）歲，病程（48.56±5.51）個(gè)月。兩組患者性別、年齡、病程差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05），具有可比性。所有患者均簽署知情同意書。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過。

1.2 治療方法

對(duì)照組患者均根據(jù)2010 年美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)提出的修訂分類標(biāo)準(zhǔn)[3]，對(duì)患者系統(tǒng)性紅斑狼瘡活動(dòng)指數(shù)（SLEDAI）進(jìn)行評(píng)分，對(duì)5 分≤SLEDAI≤9 分范圍內(nèi)的患者給予0.5 mg·（kg·d）-1的甲基潑尼松龍，對(duì)于10 分≤SLEDAI≤14 分范圍內(nèi)的患者給予1.0 mg·（kg·d）-1的甲基潑尼松龍[7]。該激素使用劑量可以根據(jù)患者的病情及發(fā)展情況酌情進(jìn)行調(diào)整減量。此外，患者每月進(jìn)行1 次環(huán)磷酰胺靜脈注射，劑量為（0.5～1.0）g+500 mL 5%葡萄糖溶液，持續(xù)治療3 個(gè)月后根據(jù)病情逐漸調(diào)整、增加注射間隔直至停藥。實(shí)驗(yàn)組患者在對(duì)照組患者治療基礎(chǔ)上給予鐵皮石斛。鐵皮石斛膏為開水沖服治療，4 g/次，2 次/d。兩組患者均連續(xù)治療觀察4 個(gè)月。

1.3 觀察治療

1.3.1 療效評(píng)價(jià) 對(duì)患者治療前后的SLEDAI評(píng)分進(jìn)行記錄并進(jìn)行療效評(píng)定[3]，療效依次分為完全緩解、部分緩解和未緩解，有效率（%）=（完全緩解+部分緩解）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 血、尿中有關(guān)指標(biāo)的檢測(cè) 所有患者均在接受治療前及治療4 個(gè)月后進(jìn)行抽血留尿。分別測(cè)量患者的24 h 尿蛋白、尿素氮（BUN）及生肌酐清除率（Ccr）。通過ELISA 法檢查患者血清中補(bǔ)體C3、C4 以及C1q 的表達(dá)情況，應(yīng)用流式細(xì)胞儀檢測(cè)患者血清中CD3+、CD4+以及CD8+細(xì)胞數(shù)目。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P≤0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后24 h 尿蛋白、BUN、Ccr水平及SLEDAI 評(píng)分比較

兩組患者在治療前24 h 尿蛋白、BUN、Ccr及SLEDAI 評(píng)分差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05），治療后兩組患者24 h 尿蛋白、BUN 和SLEDAI 評(píng)分低于治療前，Ccr 高于治療前（P均＜0.05），并且治療后實(shí)驗(yàn)組24 h 尿蛋白、BUN 和SLEDAI 評(píng)分低于對(duì)照組，Ccr 高于對(duì)照組（P均＜0.05）。見表1。

2.2 兩組患者治療有效率比較

實(shí)驗(yàn)組患者的總有效率高于對(duì)照組（P＜0.05）。見表2。

2.3 兩組患者治療前后補(bǔ)體C3、C4 及C1q 比較

兩組患者治療前C3、C4 及C1q 水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05），治療后C3、C4 以及C1q 水平均較治療前升高，且治療后實(shí)驗(yàn)組C3、C4、C1q 水平高于對(duì)照組（P均＜0.05）。見圖1。

2.4 兩組患者治療前后CD3+、CD4+及CD8+比較

兩組患者治療前CD3+、CD4+及CD8+細(xì)胞數(shù)目差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05），與治療前比較，治療后兩組患者CD4+細(xì)胞數(shù)目增多，CD8+細(xì)胞數(shù)目減少，且治療后實(shí)驗(yàn)組CD8+細(xì)胞數(shù)目少于對(duì)照組（P均＜0.05）。見圖2。

3 討論

表1 兩組患者治療前后24 h 尿蛋白、BUN、Ccr 水平及SLEDAI 評(píng)分比較（±s）

表1 兩組患者治療前后24 h 尿蛋白、BUN、Ccr 水平及SLEDAI 評(píng)分比較（±s）

與同組治療前比較※P＜0.05；與對(duì)照組比較*P＜0.05

時(shí)間 24 h 尿蛋白/g BUN/（mmol·L-1） Ccr/（mL·min-1） SLEDAI/分治療前 4.26±0.51 15.44±2.08 54.81±5.22 12.47±1.83治療后 2.76±0.29※ 7.83±0.86※ 76.23±8.05※ 6.03±0.72※治療前 4.24±0.48 16.31±2.59 56.24±6.07 12.52±1.96治療后 1.54±0.21※* 5.31±0.44※* 91.86±9.98※* 4.19±0.38※*組別對(duì)照組實(shí)驗(yàn)組n 60 60

表2 兩組患者治療有效率比較［例（%）］

LN 是SLE 較為常見且最為嚴(yán)重的損害之一，當(dāng)前治療主要以激素和免疫抑制劑治療為主[1]。從西醫(yī)角度看，LN 屬于自身免疫系統(tǒng)性疾病[3]。從中醫(yī)角度看，LN 的病機(jī)為肝腎陰虛，該疾病血瘀為表象，腎虛為根本，所以對(duì)于LN 的中醫(yī)辨證應(yīng)以補(bǔ)腎以及活血化瘀為思路[8]。《神農(nóng)本草經(jīng)》寫到鐵皮石斛：“補(bǔ)五臟虛勞羸瘦，強(qiáng)陰，久服厚腸胃”，其是一類具有滋陰補(bǔ)腎的中藥，同時(shí)還有活血化瘀的功效。當(dāng)前對(duì)于鐵皮石斛的研究已經(jīng)證實(shí)有抗氧化、抗凋亡、降低血糖、免疫調(diào)節(jié)、抗腫瘤、以及抗衰老等作用[5]。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，鐵皮石斛可以誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞RAW264.7 向M2 極化，促使其分泌抑炎因子，幫助機(jī)體進(jìn)行修復(fù)，抑制RAW264.7 向M1 極化[9]，此研究證實(shí)鐵皮石斛對(duì)于調(diào)節(jié)機(jī)體免疫平衡具有一定的作用。

本研究發(fā)現(xiàn)鐵皮石斛配合糖皮質(zhì)激素治療LN 可以提高療效，改善患者癥狀。從中醫(yī)診候使用鐵皮石斛對(duì)于LN 是完全對(duì)癥的，且已經(jīng)得到實(shí)驗(yàn)證實(shí)。從西醫(yī)角度，鐵皮石斛治療LN 可能是通過改善患者免疫功能來實(shí)現(xiàn)的。LN 患者會(huì)出現(xiàn)低補(bǔ)體血癥，患者C3、C4 以及C1q 會(huì)出現(xiàn)明顯下降，補(bǔ)體的缺陷參與了機(jī)體的損傷[10]。C3、C4 及C1q 在補(bǔ)體經(jīng)典激活途徑中均起到了重要作用，C3 補(bǔ)體同時(shí)還對(duì)補(bǔ)體旁路激活途徑也有著重要作用[11]。而LN 患者體內(nèi)會(huì)出現(xiàn)大量的免疫復(fù)合物，其與補(bǔ)體結(jié)合造成補(bǔ)體的大量消耗，而補(bǔ)體大量的消耗又會(huì)導(dǎo)致免疫復(fù)合物被清除減少和細(xì)胞凋亡減少，這會(huì)進(jìn)一步加重體內(nèi)核酸的釋放，從而產(chǎn)生更多的抗核抗體，抗核抗體又會(huì)使體內(nèi)產(chǎn)生更多的免疫復(fù)合物[12]，如此惡性循環(huán)使得患者的病情越來越嚴(yán)重。本研究發(fā)現(xiàn)在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上輔以鐵皮石斛可以顯著提高患者的C3、C4 以及C1q 水平，改善患者免疫功能。鄭擎等[13]使用DNA 免疫吸附聯(lián)合糖皮質(zhì)激素環(huán)磷酰胺治療LN，發(fā)現(xiàn)該療法可降低患者血清中IgA、IgG、IgM，提高C3 及C4 含量。這與本研究結(jié)果相符合，但是使用本研究治療方案更經(jīng)濟(jì)。也有學(xué)者[14]使用冬蟲夏草治療LN，發(fā)現(xiàn)冬蟲夏草也可提高患者血清C3 及C4 含量。人體自身免疫系統(tǒng)疾病發(fā)病的一個(gè)主要原因?yàn)門 細(xì)胞亞群的失衡導(dǎo)致的對(duì)B 細(xì)胞的失控[15]。LN 患者外周血中CD4+細(xì)胞數(shù)會(huì)降低，而CD8+細(xì)胞數(shù)則不會(huì)出現(xiàn)明顯變化或有升高，而CD4+/CD8+比例則會(huì)下降[16]，這會(huì)導(dǎo)致機(jī)體體液免疫功能增強(qiáng)，B 細(xì)胞含量明顯上升，進(jìn)一步產(chǎn)生大量抗體[17]，加重病情。本研究結(jié)果顯示，患者CD4+細(xì)胞數(shù)增多，而CD8+細(xì)胞數(shù)減少，兩者比例會(huì)得到糾正，進(jìn)而改善了患者的免疫功能。

綜上所述，鐵皮石斛配合糖皮質(zhì)激素治療LN 可以提高療效，改善患者癥狀，而這一作用可能是通過提高機(jī)體補(bǔ)體C3、C4 以及C1q 含量，調(diào)整CD4+/CD8+比例而改善患者免疫功能實(shí)現(xiàn)的。同時(shí)，鐵皮石斛作為一種臨床上具有多種用途的中藥，為治療LN 提供了新的思路。