重癥急性胰腺炎的營養(yǎng)治療

李健雄， 顏建建， 高志強(qiáng)， 劉 華， 盧震輝

（1.寧夏醫(yī)科大學(xué)，銀川 750004； 2.寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院肝膽外科，銀川 750004）

重癥急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）是一種高分解、高代謝狀態(tài)的疾病，發(fā)病期間機(jī)體蛋白質(zhì)消耗過多及攝入不足，易造成患者嚴(yán)重的負(fù)氮平衡，出現(xiàn)營養(yǎng)不良，若不及時(shí)營養(yǎng)干預(yù)會(huì)加重患者全身及局部并發(fā)癥，最終導(dǎo)致多器官功能衰竭綜合征（MODS），死亡率較高。SAP 營養(yǎng)治療模式一直是關(guān)注的熱點(diǎn)，傳統(tǒng)理念認(rèn)為，SAP患者入院后即保持完全禁食狀態(tài)，直至臨床癥狀消失及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果達(dá)到正常才可恢復(fù)飲食。雖然完全腸外營養(yǎng)（parenteral nutrition，PN）治療使胰腺達(dá)到了休息的目的，但長期的腸道休息和腸黏膜萎縮會(huì)損害腸道屏障功能，使腸道通透性增加、菌群移位，導(dǎo)致繼發(fā)感染，引起一系列全身及局部并發(fā)癥的加重，病人預(yù)后較差[1]。腸內(nèi)營養(yǎng)（enteral nutrition，EN）可避免這種情況的發(fā)生。SAP 的死亡主要發(fā)生在兩個(gè)不同的階段： 初期階段（1～2 周內(nèi)），患者常合并全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS），可能發(fā)展為多個(gè)器官衰竭，此為第一個(gè)死亡高峰；后期（4 周后），胰腺及胰周壞死合并感染，繼發(fā)全身感染，引起感染性休克，此期為第二個(gè)死亡高峰[2]。Roberts 等[3]認(rèn)為，早期EN 可維持SAP 患者腸道屏障的完整性，降低腸道通透性，下調(diào)全身炎癥反應(yīng)，維持腸道菌群平衡，減少全身并發(fā)癥的發(fā)生。因此，早期的EN 介入尤為重要。為了讓胰腺領(lǐng)域臨床醫(yī)生能夠更好地了解SAP 行EN 治療的最新進(jìn)展，本文總結(jié)了EN 在胰腺炎領(lǐng)域的相關(guān)研究，對最新治療方案作一概述。

1 SAP 發(fā)病的生理、病理學(xué)機(jī)制

1.1 SAP 代謝反應(yīng)

胰腺主要由胰島和腺泡組成，胰島主要分泌胰島素、胰高血糖素和生長抑素等激素，調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)分泌。腺泡負(fù)責(zé)分泌胰液，主要包括消化酶和碳酸氫鹽，主司外分泌消化作用。SAP 與典型的SIRS 代謝模式有關(guān)，一方面，這種極端的炎癥反應(yīng)會(huì)損害上述兩種內(nèi)、外分泌功能，使酶的合成或釋放受損導(dǎo)致消化不良，可能會(huì)使已有營養(yǎng)不良的SAP 患者病情加重。另一方面，SAP 患者合并膿毒癥會(huì)出現(xiàn)蛋白質(zhì)分解代謝升高、炎癥反應(yīng)明顯、血糖代謝紊亂，病情變得復(fù)雜，蛋白質(zhì)代謝進(jìn)一步增強(qiáng)，加重負(fù)氮平衡[4]。

1.2 腸道菌群移位和免疫功能的改變

SAP 患者的腸黏膜通透性會(huì)明顯增加，腸道屏障功能受損致細(xì)菌移位。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明輕度和重度胰腺炎均可誘導(dǎo)細(xì)菌移位到胰腺組織[5]。長期禁食的SAP 患者，腸內(nèi)缺乏營養(yǎng)會(huì)損傷腸上皮細(xì)胞，進(jìn)而改變腸道黏膜微環(huán)境、免疫系統(tǒng)及其通透性，增加菌群移位的風(fēng)險(xiǎn)性[6-7]。另外，目前關(guān)于休克的“自身消化”理論[8]，提出了胰酶在休克時(shí)全身炎癥反應(yīng)發(fā)生和發(fā)展過程中的作用，其潛在機(jī)制包括腸黏膜屏障的破壞；正常情況下胰腺酶流經(jīng)天然腸腔內(nèi)，如果黏膜屏障被破壞，胰腺消化酶可能逸入腸壁進(jìn)入體循環(huán)，這種酶產(chǎn)生的降解產(chǎn)物等多種炎癥介質(zhì)流入體循環(huán)，損害細(xì)胞功能并導(dǎo)致周圍器官衰竭?？傊?，長時(shí)間的完全腸外營養(yǎng)有時(shí)可能是必需的，但它會(huì)使腸道進(jìn)入營養(yǎng)缺乏的狀態(tài)，導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用，如腸道淋巴組織萎縮和黏膜通透性增高，細(xì)菌移位及腸道菌群發(fā)生顯著變化，加重全身炎癥反應(yīng)。受損的腸道屏障功能也允許胰腺蛋白酶和其他炎癥物質(zhì)移位并參與器官衰竭，結(jié)果使免疫功能喪失，潛在的多器官衰竭和感染性并發(fā)癥發(fā)生率增加[9]。

2 SAP 的營養(yǎng)治療

2.1 腸內(nèi)營養(yǎng)（EN）與腸外營養(yǎng)（PN）

腸內(nèi)和腸外營養(yǎng)支持對人體胰腺分泌和代謝的影響是眾所周知的。經(jīng)口進(jìn)食會(huì)刺激胃泌素、淀粉酶、脂肪酶、胰蛋白酶以及促胰液素和膽囊收縮素的分泌，而PN 則不會(huì)引起上述反應(yīng)。既往SAP 患者入院后為了最小化胰腺的刺激分泌，一般會(huì)對其保持禁食，完全予以PN 支持。研究[10-12]表明，早期實(shí)施EN 可維持腸道屏障功能和調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，降低炎癥級聯(lián)反應(yīng)，改善免疫功能，減少SAP 早期并發(fā)癥，降低患者死亡率。Kotani 等[13]研究發(fā)現(xiàn)，EN 可降低腸系膜淋巴結(jié)的細(xì)菌移位，降低血漿內(nèi)毒素的水平。同時(shí)，EN 還能維持絨毛高度和腸系膜淋巴結(jié)、脾臟和周圍血液中的CD4/CD8，有維持腸道免疫功能的作用。Shen 等[14]認(rèn)為，SAP 患者的EN 支持治療在維持腸道完整性方面較PN 更有益處，任何時(shí)候都可明顯降低患者血漿內(nèi)毒素的水平。相反，PN 損害代謝反應(yīng)，增加血漿胰島素和葡萄糖，這些作用可能加速應(yīng)激的代謝反應(yīng)，加重蛋白質(zhì)分解代謝和胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)。此外，PN 使腸道處于休息狀態(tài)，影響其吸收和屏障功能，加速了繼發(fā)感染和膿毒癥的發(fā)生。因此，應(yīng)根據(jù)SAP 患者的營養(yǎng)狀況及病情嚴(yán)重程度為每個(gè)病人量身定制營養(yǎng)療法，如果病人可耐受腸內(nèi)營養(yǎng)，首選EN。

2.2 SAP 的營養(yǎng)支持

SAP 高代謝和炎癥高反應(yīng)的特點(diǎn)導(dǎo)致了患者營養(yǎng)狀態(tài)的迅速惡化、熱量需求增加、蛋白質(zhì)迅速流失，因此，對SAP 患者應(yīng)加強(qiáng)營養(yǎng)治療。如果不及時(shí)改善會(huì)引起患者進(jìn)行性營養(yǎng)不良和負(fù)氮平衡，會(huì)增加早期死亡率，而且住院時(shí)間長，整體預(yù)后越差[15-16]。相關(guān)國際指南[17-18]均指出，SAP 應(yīng)及時(shí)給予腸內(nèi)營養(yǎng)支持，即使有瘺、腹水和假性囊腫等并發(fā)癥，EN 也要優(yōu)于PN。EN 唯一的禁忌證應(yīng)該是長時(shí)間的麻痹性腸梗，即使在這種情況下，歐洲腸外和腸內(nèi)營養(yǎng)學(xué)會(huì)（ESPEN）指南仍建議將PN 結(jié)合微量元素輸注或?qū)⒃鰪?qiáng)免疫的飲食持續(xù)（10～30 mL·h-1）滴注至空腸[19]，這有益于腸功能恢復(fù)。南京軍區(qū)總醫(yī)院今年來一直致力于SAP 的腸內(nèi)營養(yǎng)治療[20-23]研究，提倡對SAS患者盡早行EN，但這一治療模式尚未在臨床得到普及，未能使SAP 患者廣泛受益。有Meta 分析結(jié)果顯示，EN 較PN 可明顯降低SAP 患者發(fā)生全身及局部感染并發(fā)癥、MODS、手術(shù)干預(yù)率、死亡率的風(fēng)險(xiǎn)[24-26]。那么EN 應(yīng)該被認(rèn)為是SAP 患者營養(yǎng)支持的治療標(biāo)準(zhǔn)，及時(shí)合理的EN 支持是非常有必要的。

2.3 營養(yǎng)路徑的選擇

對SAP 患者的營養(yǎng)治療，營養(yǎng)路徑主要包括PN 及EN 路徑，EN 的遞送途徑臨床應(yīng)用較多的是鼻胃管及鼻腸管。結(jié)合SAP 患者的病理生理機(jī)制，EN 路徑首選建議鼻空腸營養(yǎng)管。胰酶分泌時(shí)相包括頭相、胃相和腸相，其中腸相占70%～80%，涉及的兩個(gè)主要消化道激素分別是促胰液素和縮膽囊素。促胰液素是由胃酸及脂肪分解產(chǎn)物脂肪酸刺激位于十二指腸腸黏膜的S 細(xì)胞釋放，縮膽囊素由蛋白質(zhì)及脂肪的分解產(chǎn)物氨基酸和脂肪酸刺激位于近段小腸腸黏膜的I 細(xì)胞釋放。為了避免胰腺刺激，EN 的部位越過刺激胰酶分泌的主要部位即可避免頭、胃、腸三相的胰腺分泌刺激。通過鼻空腸管輸送腸內(nèi)營養(yǎng)制劑可以盡量減少胰腺刺激，達(dá)到胰腺休息的目的，也可避免口服耐受較差的情況，同時(shí)，合并有胃輸出端梗阻的患者，將管路放置于梗阻段遠(yuǎn)端更符合生理要求。一般空腸營養(yǎng)管放置到屈氏韌帶以下30 cm處，被認(rèn)為是最小甚至可忽略的刺激，不會(huì)加重病情，國內(nèi)外相關(guān)研究也證實(shí)了這一觀點(diǎn)[2，27]。然而，Eatock 等[28]將50 例患者隨機(jī)分為鼻胃管組及鼻腸管組，治療后兩組間APACHE II 評分（急性生理功能和慢性健康狀況評分Ⅱ）、C 反應(yīng)蛋白、血流動(dòng)力學(xué)、對鎮(zhèn)痛的需求等方面差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，認(rèn)為放置鼻胃管更簡單、便宜，值得在SAP 患者的腸內(nèi)營養(yǎng)中推廣使用，但該研究臨床樣本量較小，結(jié)果質(zhì)量較低，其安全性及有效性仍然需多中心、大樣本的研究進(jìn)一步證實(shí)。

2.4 EN 制劑的選擇

各種腸內(nèi)營養(yǎng)物質(zhì)已經(jīng)被研究，以確定其對免疫反應(yīng)、炎癥和疾病結(jié)局的影響。腸內(nèi)配方包括元素配方、半元素配方和標(biāo)準(zhǔn)聚合物配方[29]，其在蛋白質(zhì)和脂肪含量上有所不同。元素配方含有氨基酸、單糖和非常低的脂肪。半元素配方包含不同鏈長度的多肽、單糖、葡萄糖聚合物、淀粉和中鏈甘油三酯。標(biāo)準(zhǔn)聚合物配方包含完整的蛋白質(zhì)、復(fù)雜的碳水化合物和長鏈甘油三酯。元素和半元素配方在急性胰腺炎的許多試驗(yàn)中得到了廣泛的應(yīng)用，因?yàn)樗鼈兙哂斜染酆衔锔玫匚仗匦訹30]。Petrov 等[31]報(bào)道，與半元素配方EN 制劑相比，使用標(biāo)準(zhǔn)聚合物配方并不會(huì)顯著增加攝入的風(fēng)險(xiǎn)，包括耐受性、感染并發(fā)癥或死亡等。ESPEN 指南[27]推薦以肽為基礎(chǔ)的配方，即使在可耐受標(biāo)準(zhǔn)配方的情況下。然而，臨床病人會(huì)出現(xiàn)對EN 制劑的不耐受癥狀，常見的癥狀如腹痛、腹脹、腹瀉、惡心、嘔吐等。如果治療過程中出現(xiàn)上述反應(yīng)，可根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)并分析這些癥狀的潛在原因，及時(shí)調(diào)整EN 配方及輸液速度，從而改善其耐受性。

2.5 最佳EN 干預(yù)時(shí)間

目前啟動(dòng)EN 的最佳時(shí)機(jī)仍有爭議，但炎癥反應(yīng)與SAP 相關(guān)的級聯(lián)反應(yīng)在72 h 達(dá)到高峰，因此被認(rèn)為是任何治療干預(yù)的窗口[32-33]。一項(xiàng)對SAP 患者的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)[34]，患者在入院3 d內(nèi)開始EN，胰腺和胰腺外感染顯著減少。多數(shù)研究將早期EN 定義為出現(xiàn)在24～48 h 內(nèi)，這些研究表明[35-36]，急性胰腺炎患者在72 h 或更長時(shí)間后腸道通透性明顯增加，這說明其發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，而較差的結(jié)果與一系列因素有關(guān)，到那時(shí)這些因素已經(jīng)變得活躍和不可控制。這一發(fā)現(xiàn)解釋了為什么在24～48 h 內(nèi)開始EN 治療可以改善患者的預(yù)后，以及為什么晚些時(shí)候開始EN 治療可能沒有那么有益?，F(xiàn)行國外營養(yǎng)實(shí)踐指南支持在入院后24～48 h 內(nèi)在SAP 中盡早開始EN[16]，國內(nèi)相關(guān)指南提出盡早實(shí)施EN，但尚無給出明確干預(yù)時(shí)機(jī)[2]，有待進(jìn)一步高質(zhì)量的研究提供證據(jù)。

總之，SAP 是一種以全身性炎癥為特征的膿毒癥樣綜合征，患者均存在著一致的營養(yǎng)不良風(fēng)險(xiǎn)。長期禁食使腸道處于缺乏營養(yǎng)的狀態(tài)，破壞了腸道屏障功能，有利于腸道菌群和炎癥介質(zhì)的移位，導(dǎo)致敗血癥和器官衰竭?；谧C據(jù)的數(shù)據(jù)和國際治療指南證實(shí)了早期EN 在SAP 中的絕對必要性。所以，應(yīng)盡早評估SAP 患者的嚴(yán)重程度后予以營養(yǎng)干預(yù)，SAP 患者爭取在入院后24～48 h 內(nèi)通過放置鼻空腸營養(yǎng)管開始EN 支持，腸內(nèi)制劑應(yīng)該首選半元素配方，標(biāo)準(zhǔn)聚合物配方同樣安全有效。