阿奇霉素聯(lián)合特布他林序貫療法對兒童肺炎支原體肺炎的療效觀察

崔新煥， 趙建祎， 馬 利， 修欣欣， 翟 穎

（1.霸州市第二醫(yī)院兒科，霸州 065700； 2.霸州市第二醫(yī)院檢驗科，霸州 065700）

肺炎支原體肺炎（mycoplasma pneumoniae pneumonia，MPP）是兒童常見的呼吸道感染性疾病，近年來發(fā)病率明顯增加，并呈現(xiàn)低齡化趨勢[1]。由于其早期癥狀不典型，病情不易控制，不僅誘發(fā)肺支氣管損害，還可引起肺外多系統(tǒng)的病變，甚至危及生命。MPP 主要病原體為肺炎支原體（mycoplasma pneumoniae，MP），MP 是一種細胞壁缺失的原核微生物，對抑制細胞壁合成的抗生素不敏感，故應選擇能夠阻礙MP 蛋白質(zhì)及核酸合成的藥物治療。阿奇霉素是一種大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，具有消除半衰期長、生物利用度高的特點[2]，現(xiàn)已廣泛應用于兒童MPP 的治療，但對于病情較重的患兒，阿奇霉素單用的療效仍難以保證[3]。特布他林為β2 腎上腺素能受體激動劑，可舒張支氣管平滑肌，并降低氣道炎性反應水平，緩解臨床癥狀[4]。鑒于目前阿奇霉素聯(lián)合特布他林治療兒童MPP 的研究較為缺乏，而降鈣素原（procalcitonin，PCT）可較為客觀和特異性地反映病情變化，本研究擬探討阿奇霉素聯(lián)合特布他林序貫治療兒童MPP 的療效及對PCT 水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016 年3 月—2018 年8 月本院MPP患兒108 例，所有患兒均根據(jù)臨床癥狀、胸部X線表現(xiàn)、實驗室檢查確診，并符合MPP 相關(guān)診斷標準[5]。納入標準： ①年齡≤16 歲者；②初發(fā)MPP肺炎者；③無過敏史及基礎疾病者；④患者家屬對治療方案知情并簽署知情同意書。排除標準：①重癥或難治性支原體肺炎者；②近期（3 個月內(nèi)）使用糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑者；③合并其他感染疾病者；④對本研究所用藥物過敏或禁忌以及對治療的依從性較差，不能完成整個療程的患兒。按照數(shù)字表法將符合納入標準和排除標準的患兒隨機分為實驗組與對照組，每組54 例。實驗組：男28 例、女26 例；年齡6 個月～11 歲，平均（5.36±1.96）歲；病程1 ～6 d，平均（3.26±1.40）d；典型癥狀及體征包括：發(fā)熱49 例、咳嗽50 例、肺部啰音40 例。對照組：男29 例、女25例，年齡8 個月～12 歲，平均（5.84±1.71）歲；病程1～7 d，平均（3.93±1.64）d；典型癥狀及體征包括：發(fā)熱50 例、咳嗽46 例、肺部啰音38 例。兩組患兒在性別、年齡、病程、臨床癥狀及體征等一般資料方面比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)本院醫(yī)學倫理委員會審核同意。

1.2 方法

兩組患兒入院后均給予降溫、止咳、祛痰，保持呼吸道通暢等常規(guī)對癥治療，在對癥治療的基礎上，對照組給予阿奇霉素治療：首先以阿奇霉素注射液（山西亞寶藥業(yè)，批號：20150916，規(guī)格：2 mL∶0.1 g）10 mg·（kg·d）-1靜滴，連續(xù)給藥5 d后停藥4 d，之后改為阿奇霉素顆粒（?？谄媪χ扑?，批號：20150320，規(guī)格：0.1 g/袋）10 mg·（kg·d）-1，連續(xù)治療5 d[6]。實驗組在阿奇霉素治療（同對照組）的同時加用硫酸特布他林注射液[7]（成都華宇制藥，批號20101231，規(guī)格1 mL∶0.25 mg）2.5 mg，以5 mL 生理鹽水稀釋后霧化吸入，2 次/d（早晚各1 次），停藥時機與對照組同步。

1.3 觀察指標

①兩組治療14 d 后進行臨床療效評估。顯效：發(fā)熱消退，咳嗽及肺部啰音消失，影像學表現(xiàn)正常；有效：發(fā)熱消退，咳嗽及肺部啰音基本消失，影像學表現(xiàn)明顯好轉(zhuǎn)；無效：臨床癥狀體征、影像學表現(xiàn)無好轉(zhuǎn)甚至加重?？傆行剩?）=顯效率+有效率。②記錄兩組發(fā)熱、咳嗽、肺部啰音等癥狀體征消失時間、住院時間。③比較兩組治療前后第1 秒用力呼氣量（FEV1）、用力肺活量（FVC）、呼氣峰流速（PEF）、嗜酸性粒細胞（EOS）、白細胞介素-2（IL-2）、白細胞介素-4（IL-4）及PCT 水平變化情況。⑤統(tǒng)計兩組治療期間不良反應發(fā)生率。出院標準：啰音消失，發(fā)熱、咳嗽等癥狀消失。

1.4 統(tǒng)計學方法

數(shù)據(jù)應用SPSS 19. 0 軟件進行統(tǒng)計學分析，計數(shù)資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；計量資料符合正態(tài)分布以均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗，偏態(tài)分布以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）［M（QR）］表示，對數(shù)轉(zhuǎn)換后采用U檢驗，P≤0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較

實驗組治療總有效率為92.59%，高于對照組的77.78%（P＜0.05）。見表1。

2.2 兩組癥狀體征及住院時間比較

實驗組退熱時間、咳嗽和肺部啰音的消失時間及住院時間均短于對照組（P均＜0.05）。見表2。

2.3 兩組治療前后肺功能指標比較

兩組治療前FEV1、FEV1/FVC、PEF 比較差異均無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05），兩組治療14 d后FEV1、FEV1/FVC、PEF 均增高（P均＜0.05），實驗組治療14 d 后FEV1、FEV1/FVC、PEF 高于對照組（P均＜0.05）。見表3。

2.4 兩組治療前后炎性反應指標比較

兩組治療前EOS、IL-2 和IL-4 水平比較差異均無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05），兩組治療14d 后EOS 及IL-2 下降、IL-4 增高（P均＜0.05），實驗組治療后14 d EOS、IL-2 低于對照組，IL-4 高于對照組（P均＜0.05）。見表4。

2.5 兩組治療期間PCT 水平的動態(tài)變化比較

兩組治療前PCT 水平比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），治療后PCT 水平均有下降（P均＜0.05），實驗組治療3、7 和14 d 后PCT 水平均低于對照組（P均＜0.05）。見表5。

表1 兩組療效比較［例（%）］

表2 兩組癥狀體征及住院時間比較（±s，d）

表2 兩組癥狀體征及住院時間比較（±s，d）

與對照組比較aP＜0.05

組別 n 退熱時間 咳嗽消失時間 肺部啰音消失時間 住院時間對照組 54 4.13±1.16 11.32±2.19 6.68±2.27 12.39±2.07實驗組 54 3.79±1.35a 8.27±2.13a 5.09±1.51a 9.16±1.81a

表3 兩組治療前后肺功能指標比較（±s）

表3 兩組治療前后肺功能指標比較（±s）

與同組治療前比較aP＜0.05；與同時間點對照組比較bP＜0.05

組別 n FEV1/L FEV1/FVC/% PEF /（L·min-1）治療前 治療14 d 后 治療前 治療14 d 后 治療前 治療14 d 后對照組 54 1.49±0.36 2.38±0.46a 62.08±2.36 67.54±2.70a 77.09±3.10 86.26±4.50a實驗組 54 1.53±0.29 2.87±0.53ab 60.97±2.40 76.23±2.89ab 76.45±3.09 93.81±5.09ab

表4 兩組治療前后炎性反應指標比較

表5 兩組治療期間PCT 水平的動態(tài)變化比較（±s，μg·L-1）

表5 兩組治療期間PCT 水平的動態(tài)變化比較（±s，μg·L-1）

與同組治療前比較aP＜0.05；與同時間點對照組比較bP＜0.05

組別 n 治療前 治療3 d 后 治療7 d 后 治療14 d 后對照組 54 23.9±3.5 20.6±2.8a 14.4±2.6a 6.3±1.7a實驗組 54 24.3±3.6 16.5±2.9ab 10.3±2.1ab 2.9±0.5ab

2.6 兩組不良反應發(fā)生率比較

實驗組治療期間發(fā)生惡心5 例、腹瀉1 例、頭暈1 例；對照組發(fā)生惡心3 例、胃腸脹氣1例，皮疹1 例。兩組不良反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。兩組均未發(fā)生嚴重不良反應。

3 討論

近年來MPP 的發(fā)病率呈現(xiàn)明顯上升趨勢，在城鎮(zhèn)地區(qū)更為多見。MPP 發(fā)病年齡多見于學齡期，近年流行病學調(diào)查[8]顯示，MPP 在5 歲以下的嬰幼兒中更為多見。

一般情況下，MPP 發(fā)病較緩慢，部分肺部陽性體征不明顯，支原體感染后非常容易發(fā)展為重癥支原體肺炎。因此深入研究兒童MPP 的有效治療方法具有重要意義。

由于MP 的結(jié)構(gòu)中細胞壁缺失，因此作用于細胞壁的青霉素類、頭孢菌素類等β-內(nèi)酰胺類抗生素的療效不佳。而阿奇霉素是目前兒童MPP治療中常用的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，對MP 蛋白質(zhì)合成具有較強的抑制作用，此外阿奇霉素的消除半衰期長、生物利用率高，只需每日給藥一次即可維持有效的組織滲透濃度，從而達到良好的抑菌效果[9]。研究表明[10]，口服阿奇霉素同靜滴阿奇霉素一樣可達到較高的血藥濃度和良好的組織滲透濃度。因此口服結(jié)合靜脈給藥的序貫治療方法可降低靜脈給藥的不良反應。阿奇霉素的組織內(nèi)消除半衰期可達68 h，因此不需每日持續(xù)給藥[11]。特布他林是一種高效β2-受體激動藥，可舒張支氣管平滑肌，改善白三烯增多導致的支氣管痙攣、血管通透性的增大；同時可增強氣道纖毛清除能力，穩(wěn)定肥大細胞，促進氣道排痰和減輕水腫，避免氣道纖維化與重塑；此外還具有降低氣道高反應性，緩解氣道阻力以及改善呼吸肌功能的作用[12-13]。本研究結(jié)果顯示，實驗組在臨床療效、癥狀體征消失時間、住院時間等方面均優(yōu)于對照組，且兩組不良反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義，表明阿奇霉素序貫治療與特布他林霧化吸入具有一定的協(xié)同治療作用，能夠有效增強治療效果，同時安全性較高。治療后，實驗組肺功能指標的改善優(yōu)于對照組，分析原因，特布他林能降低血管通透性，提高纖毛清除力，減輕小氣道平滑肌痙攣，改善肺通氣功能，降低呼吸道阻力[14]，因此可改善FEV1、FEV1/FVC、PEF 等指標。β2受體主要分布于呼吸道黏膜內(nèi)。有研究[15]表明，特布他林霧化吸入起效快，30 min 即可起效，藥效可保持6 h，且副作用少。EOS、IL-2 為致炎因子，IL-4 為抗炎因子。本研究中實驗組治療后較對照組EOS、IL-2 水平下降，IL-4 水平升高?？赡苁翘夭妓挚蓴U張支氣管，抑制內(nèi)源性致痙物質(zhì)及炎癥介質(zhì)釋放，減輕機體炎癥反應，有助于維持致炎與抗炎的平衡。

PCT 是近年發(fā)現(xiàn)的主要由甲狀腺C 細胞產(chǎn)生的無激素活性的降鈣素前肽，正常生理狀態(tài)下CALC-1 基因表達的PCT 局限于甲狀腺C 細胞及肺κ細胞上，人體血清內(nèi)濃度非常低（＜0.1 ng·mL-1），但當機體感染時會誘發(fā)甲狀腺以外的多種組織表達Calc-玉和釋放PCT，導致血清PCT 濃度升高，當炎癥消退時，PCT 濃度可明顯下降，因此PCT 可較為客觀特異性地反映病情及發(fā)展變化，而傳統(tǒng)指標反映炎癥病情往往滯后[16]。Youn 等[17]研究證實，PCT 水平在患兒感染MPP 時明顯上升，且與感染的嚴重程度呈正相關(guān)。萬里晴等[18]對兩種序貫療法在兒童MPP 中的應用對比觀察中發(fā)現(xiàn)，隨著治療時間的延長和臨床表現(xiàn)的改善，血清PCT 濃度水平呈現(xiàn)不斷下降的趨勢。本研究中兩組治療前PCT 水平變化與宣愛麗等[19]的研究結(jié)果一致。實驗組治療3、7、14 d 后PCT水平均低于對照組，表明實驗組的治療方法優(yōu)于對照組，提示PCT 動態(tài)監(jiān)測在療效觀察中具有應用價值。

綜上所述，阿奇霉素聯(lián)合特布他林序貫治療兒童MPP 的效果良好，且安全性較高，特布他林應用劑量及用藥時機還有待于大樣本的深入研究。