單中心非轉(zhuǎn)移性男性乳腺癌臨床病理特征和生存分析

莫文菊，丁小文，郭振英，趙帥，丁雨欽，陳益定

0 引言

男性乳腺癌（male breast cancer,MBC）約占乳腺癌的1%，臨床少見。近年來發(fā)病率有上升趨勢，2010年Anderson等對SEER數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)男性乳腺癌的發(fā)病率已上升至1.19%[1]。由于男性乳腺癌的低發(fā)病率，在乳腺癌的大型臨床研究中通常不作為研究對象。其流行病學特征、治療策略及預后情況等目前尚缺乏隨機臨床研究，更無臨床指南或共識，治療均參照女性乳腺癌的研究結果。但越來越多的臨床回顧性研究證實男性乳腺癌有其特有的臨床病理特點及預后，如缺乏小葉結構，病理類型通常以浸潤性導管癌為主，浸潤性小葉癌罕見[2-3]，激素受體陽性率高，BRCA突變率較女性乳腺癌高等[4]。

本研究擬通過回顧性分析本中心152例非轉(zhuǎn)移性成年男性乳腺癌的臨床病理特征及診治情況，探討其預后相關因素，為臨床診治提供一定參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

收集浙江省腫瘤醫(yī)院1986年1月—2018年12月收治的男性乳腺癌患者172例，占同期總乳腺癌病例的1%。其中5例為Ⅳ期，13例因手術禁忌證或其他原因未行手術治療，2例為兒童分泌性乳腺癌，最終本研究共入組成年非轉(zhuǎn)移性男性乳腺癌手術病例152例。所有病例均有明確的病理結果和完整的病歷資料。所有分期參照AJCC分期第7版。

1.2 免疫組織化學指標及標準

所有入組乳腺癌病理及免疫組織化學資料均由病理科醫(yī)生復片。免疫組織化學指標根據(jù)2010版美國臨床腫瘤學會（American Society of Clinical Oncology,ASCO）和美國病理學家學會（College of American Pathologists,CAP）指南[5]判定：雌激素受體（estrogen receptor,ER）/孕激素受體（progesterone receptor,PR）陽性定義為≥1%腫瘤細胞核著色，陰性定義為在有陽性內(nèi)部對照的情況下＜1%的腫瘤細胞核著色。人表皮生長因子受體（human epidermal growth factor receptor 2,HER2）陽性定義為免疫組織化學檢測+++或免疫熒光檢測（fluorescence in-situ hybridization,FISH）陽性者。

1.3 前哨淋巴結顯像及活檢

采用藍染料法進行前哨淋巴結顯像。用1%亞甲藍注射液2 ml在乳暈或原發(fā)腫瘤周圍皮下或皮內(nèi)注射，10～15 min后于腋窩處沿藍染淋巴管探查前哨淋巴結，將藍染和觸診可疑的腫大、質(zhì)硬的淋巴結一并切除，術中行冰凍快速病理診斷。前哨淋巴結（sentinel lymph node,SLN）冰剩組織及腋窩非前哨淋巴結（non-sentinel lymph node,NSLN）行常規(guī)病理組織學檢測，逐層切片HE染色。

1.4 隨訪方法

通過病歷系統(tǒng)隨訪資料和電話回訪的方式進行隨訪，記錄復發(fā)轉(zhuǎn)移的時間和部位?？偵嫫冢╫verall survival,OS）定義為從手術至任何原因的死亡。無病生存時間（disease free survival,DFS）定義為手術至疾病復發(fā)（包括局部或遠處轉(zhuǎn)移）或死亡。

1.5 統(tǒng)計學方法

應用SPSS22.0軟件進行統(tǒng)計學分析，一般資料用描述性統(tǒng)計，OS和DFS均采用Kaplan-Meier法計算生存率、繪制生存曲線，并運用單因素方差分析OS和DFS的影響因素，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 人口學特征

本研究共入組152例成年男性乳腺癌，均行手術治療，中位發(fā)病年齡為58歲（24～84歲），40歲以下5例。多為單側乳腺癌，僅1例為雙側乳腺癌。首發(fā)癥狀以乳房腫塊為主，占93.4%，個別患者表現(xiàn)為乳頭溢液、局部皮膚破潰及腋窩腫物等，71.7%腫塊位于乳暈區(qū)。5例患者同時合并其他惡性腫瘤，其中2例合并肺癌，2例合并胃癌，1例合并前列腺癌。

2.2 臨床病理學特征

入組152例中，4例為原位癌（1例派杰氏病、3例導管原位癌）、浸潤性導管癌132例（86.8%）、黏液腺癌6例、髓樣癌4例、浸潤性乳頭狀瘤3例、浸潤性篩狀癌1例、分泌性癌1例和包裹性乳頭狀癌1例。腫瘤中位大小約20.0 mm（95%CI:18.0～21.0），根據(jù)AJCC分期，0期4例（2.6%）、Ⅰ期53例（34.9%）、Ⅱ期57例（37.5%）、Ⅲ期38（25.0%）、淋巴結累及率44.1%（67/152），其中淋巴結累及4個以上達50.7%（34/67）。14例（9.2%）患者伴脈管瘤栓。148例浸潤癌中，ER陽性者139例（93.9%），HER2陽性者11例（7.4%），見表1。

2.3 治療情況

男性乳腺癌患者手術以全乳切除為主（n=149,98.0%），保乳少見（n=3,2.0%），無重建病例。2000年前大部分行傳統(tǒng)根治術，切除胸大小肌，2010年后早期患者以改良根治術為主。2014年前無論是原位癌還是浸潤性癌，常規(guī)行腋窩淋巴結清掃（axillary lymph node dissection,ALND），2014后開展前哨淋巴結（sentinel lymph node,SLN）活檢。19例SLN活檢中，4例提示轉(zhuǎn)移行ALND，15例SLN陰性中8例行常規(guī)ALND，7例免除ALND。23例局部進展期男性乳腺癌患者行新輔助治療，1例80歲ⅢB患者行新輔助內(nèi)分泌治療達PR后，再行手術，余均行新輔助化療，有效率（SD+PR+CR）達87%。術后60.5%（92/152）的患者接受了輔助化療。99例（65.1%）患者術后接受了胸壁及鎖骨上下區(qū)放療。ER/PR陽性患者除1名患者拒絕服用外，有99.3%的患者行內(nèi)分泌治療，132例（86.8%）服用他莫昔芬，5例（3.3%）服用芳香化酶抑制劑，8例（5.3%）給予戈舍瑞林聯(lián)合芳香化酶抑制劑。11例HER2陽性患者，因經(jīng)濟原因，只有4例患者聯(lián)合赫賽汀予靶向治療。入組患者具體治療情況，見表2。

表1 152例男性乳腺癌患者的臨床及病理特征Table 1 Clinical and pathological characteristics of 152 male breast cancer patients

表2 152例男性乳腺癌患者的治療情況Table 2 Treatments of 152 male breast cancer patients

2.4 生存情況

本研究排除Ⅳ期患者，Ⅰ～Ⅱ期患者占72.4%。中位隨訪時間42.7（2～179.5）月。5年總生存率為82.4%，5年無病生存率為69.9%，生存曲線見圖1。2例同側胸壁復發(fā)，4例同側腋窩復發(fā)。遠處轉(zhuǎn)移以肺轉(zhuǎn)移多見（9例），其次為骨轉(zhuǎn)移（6例），1例出現(xiàn)后腹膜轉(zhuǎn)移。對年齡、腫瘤大小，淋巴結狀態(tài)，HR/HER2狀態(tài)進行單因素生存分析，發(fā)現(xiàn)僅淋巴結轉(zhuǎn)移數(shù)與無病生存時間（P=0.012）和總生存時間（P=0.023）明顯相關，其余均無關。提示淋巴結轉(zhuǎn)移越多，累積風險越高，無病生存時間和總生存時間越短，見圖2。

3 討論

男性乳腺癌發(fā)病率較低，只占乳腺癌的1%左右。發(fā)病年齡一般較女性乳腺癌晚5～10年，歐美發(fā)病高峰年齡為68～71歲[6]，中東和東亞地區(qū)相對較早，印度57～62歲[7]，日本63歲[8]。我國女性乳腺癌（female breast cancer,FBC）的發(fā)病年齡在45～54歲[9]，本研究男性乳腺癌中位年齡為58歲，發(fā)病較女性乳腺癌遲5～8年。男性乳腺癌未引起足夠重視，沒有及時進行乳腺常規(guī)檢查，導致延遲就診。因男性乳腺腺體較少，多集中在乳暈區(qū)，就診時多表現(xiàn)為中央?yún)^(qū)腫塊，若重視一般能早期觸及就診，本研究0～Ⅱ期患者占75.0%，較女性乳腺癌易早期發(fā)現(xiàn)。同時因缺乏足夠的屏障，也易出現(xiàn)淋巴結轉(zhuǎn)移，本研究淋巴結累及率44.1%（67/152），其中4個以上淋巴結累及率達50.7%（34/67）。

圖1 總體人群的無病生存(A)和總生存(B)Kaplan-Meier生存曲線Figure 1 Disease free survival(A) and overall survival(B)Kaplan-Meier survival curves of included patients

傳統(tǒng)觀念認為根治術是男性乳腺癌的主要手術方式[6]，切除全乳、胸大小肌及腋窩淋巴結。隨著女性乳腺癌患者保乳率的增加及臨床研究的深入[10]，認為若不侵及胸肌，行保留胸大小肌的改良根治術可獲得與根治術類似的總生存和局部控制率[11]。近年來，前哨淋巴結在女性乳腺癌中廣泛開展，使用SLN技術替代ALND可減少上肢水腫等并發(fā)癥，提高生活質(zhì)量，2003年Albo等提出男性乳腺癌行SLN替代ALND也是安全的[12]，F(xiàn)entiman等[13]總結了美國2006—2014年6項男性乳腺癌行SLN的研究結果，單用美蘭或聯(lián)合核素行SLN，符合率達90%～100%，認為臨床是可行的。本研究2014—2018年共19例患者行SLN，前期因?qū)δ行許LN假陰性高的顧慮，若SLN陰性研究前期仍行ALND，隨診經(jīng)驗的累積，后期逐步替代ALND，也證明了SLN在男性乳腺癌中的安全性，減少了因ALND引起的上肢水腫及功能障礙。男乳體積小，外觀美學要求沒有女性高，故保乳比例低[14]，本研究只有3例（2.0%）行保乳術，沒有Ⅰ期重建術病例。

圖2 不同淋巴結狀態(tài)(N)患者的無病生存(A)和總生存曲線(B)Figure 2 Disease free survival(A) and overall survival(B)Kaplan-Meier survival curves of included patients with different axillary lymph node status

對于局部晚期男性乳腺癌也可行新輔助治療，包括新輔助化療和新輔助內(nèi)分泌治療，新輔助內(nèi)分泌因起效慢并沒有廣泛開展，但是對于高齡無法耐受化療者可考慮應用。本研究1例新輔助內(nèi)分泌患者即80歲局部晚期患者，新輔助治療后得到了有效的根治性手術。新輔助治療總體有效率（SD+PR+CR）達87%。新輔助及輔助化療方案均參照女性乳腺癌推薦方案。高危者常規(guī)給予輔助化療[15]，但男性乳腺癌發(fā)病年齡大，伴隨疾病多，對化療耐受性差。術后放療標準亦參照女性乳腺癌治療。

本研究男性乳腺癌ER陽性率高達93.9%。內(nèi)分泌治療在男性乳腺癌治療中占重要地位，也是唯一有別于女性乳腺癌治療的手段。目前他莫昔芬仍是男性乳腺癌標準的內(nèi)分泌治療手段[16]，它作為一線藥物的地位持續(xù)至今，治療時間為5～10年。一部分觀點認為男性乳腺癌治療類似于絕經(jīng)后乳腺癌，可常規(guī)應用芳香化酶抑制劑，但研究有限[17]。男性體內(nèi)雌激素80%來自睪丸、腎上腺等產(chǎn)生的雌激素的芳香化，余20%直接來自睪丸，由于反饋機制的存在，芳香化酶抑制劑的應用可能導致黃體生成素、卵泡刺激素增加，繼而增加芳香化作用，故單一應用芳香化酶抑制劑可能是不夠的，聯(lián)合戈舍瑞林等藥物去勢可能或獲得更好的效果[18]。本研究132例（86.8%）應用他莫昔芬，5例（3.3%）應用芳香化酶抑制劑，8例（5.3%）給予戈舍瑞林+芳香化酶抑制劑。5例單純給予芳香化酶抑制劑可能欠妥。男性乳腺癌中HER2陽性比例低，若陽性則常規(guī)給予靶向，即曲妥珠單抗治療。本研究中HER2陽性者11例（7.2%），因經(jīng)濟等原因，只有4例行曲妥珠單抗治療。至于是否可聯(lián)合帕妥珠單抗行雙靶治療，目前尚缺乏相關研究。

以往研究認為，男性乳腺癌預后較女性乳腺癌差。但男性乳腺癌發(fā)病年齡普遍晚女性乳腺癌8～10歲，若按年齡進行隊列分析，也有研究者認為[19]男性乳腺癌與女性乳腺癌預后相當。本研究結果5年總生存率為82.4%，5年無病生存率為69.9%，略高于日本報道的5年總生存率（71.1%）[8]，原因在于本研究研究對象對非轉(zhuǎn)移性男性乳腺癌。隨訪發(fā)現(xiàn)同側胸壁復發(fā)2例，同側腋窩復發(fā)4例，遠處轉(zhuǎn)移以肺轉(zhuǎn)移多見（9例），其次為骨轉(zhuǎn)移（6例）。對年齡、腫瘤大小、淋巴結狀態(tài)、HR/HER2狀態(tài)進行單因素生存分析，提示淋巴結轉(zhuǎn)移越多，累積風險越高，無病生存時間和總生存時間越短（P＜0.05）。提示淋巴結狀態(tài)是男性乳腺癌獨立的預后因素。

本研究樣本量少，時間跨度大，治療中也存在一定的缺陷。男性乳腺癌總體發(fā)病率低，目前仍沒有前瞻性隨機研究，期望通過對本中心的男性乳腺癌診治經(jīng)驗及生存情況的總結和分析，給男性乳腺癌的治療提供一定的參考。