早期三陰性乳腺癌治療模式及新輔助治療研究進(jìn)展

修萌，張頻

0 引言

三陰性乳腺癌（triple-negative breast cancer,TNBC）定義為不表達(dá)雌激素受體（estrogen receptor,ER）、孕激素受體（progesterone receptor,PR）及人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2,HER2）的乳腺癌[1]。2010年，美國臨床腫瘤學(xué)會/美國病理學(xué)會（ASCO/CAP）專家組將激素受體陰性定義為免疫組織化學(xué)（IHC）檢測染色腫瘤細(xì)胞小于1%[2]。本文介紹了TNBC的臨床及分子特征、常規(guī)治療模式及輔助化療方案選擇、先化療后手術(shù)的治療模式探索及新輔助治療研究進(jìn)展，以期為臨床實踐及研究提供參考。

1 TNBC臨床及分子特征

TNBC約占全部乳腺癌的15%～20%，黑色人種、絕經(jīng)前及肥胖女性發(fā)病率高。相較其他類型乳腺癌，TNBC通過影像學(xué)檢查確診的概率低，通常為組織學(xué)分級較高的浸潤性導(dǎo)管癌，表現(xiàn)出更強(qiáng)的侵襲性，易早期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，預(yù)后較差。有研究顯示TNBC遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險約于發(fā)病后3年達(dá)到頂峰，5年內(nèi)發(fā)生臟器轉(zhuǎn)移的風(fēng)險為其他類型乳腺癌的4倍，更易發(fā)生腦、肺轉(zhuǎn)移，5年內(nèi)死亡風(fēng)險亦明顯高于其他類型乳腺癌[3-4]。由此可見，改善TNBC患者的預(yù)后仍是乳腺癌治療所面臨的挑戰(zhàn)。

TNBC具有明顯的異質(zhì)性，治療的敏感度和預(yù)后存在差異。Lehmann等[5]根據(jù)基因表達(dá)不同將其分為6個亞型：基底細(xì)胞樣亞型（BL1、BL2）、間質(zhì)型（M）、間質(zhì)干細(xì)胞型（MSL）、Luminal雄激素型（LAR）、免疫調(diào)節(jié)型（IM）?；准?xì)胞樣亞型約占70%～80%，以染色體重組率高、基因穩(wěn)定性差、易發(fā)生BRCA 1/2突變?yōu)樘卣鳎黄渲蠦L1型細(xì)胞周期、DNA損傷相關(guān)基因表達(dá)豐富，對化療尤其是DNA破壞性藥物敏感；BL2型通常生長因子受體過表達(dá)，可能對化療敏感度差。M和MSL亞型富含上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）機(jī)制相關(guān)通路，通常存在PIK3CA突變，酪氨酸激酶抑制劑、PIK3/mTOR抑制劑可能有效。LAR亞型表達(dá)雄激素受體（AR），對AR拮抗劑敏感，預(yù)后相對較好。IM亞型多表達(dá)免疫細(xì)胞加工相關(guān)基因，被認(rèn)為是最具免疫治療價值的亞型。發(fā)表于Nature雜志的一項研究[6]報道了TNBC的基因譜差異顯著，研究者對104例TNBC患者進(jìn)行基因測序發(fā)現(xiàn)，其存在廣泛且連續(xù)的基因進(jìn)化過程，每個患者存在少則幾個、多達(dá)成百上千個可編碼的體細(xì)胞突變，RNA測序發(fā)現(xiàn)約36%的基因突變可表達(dá)，其中TP53、PIK3CA、PTEN突變?nèi)哉贾鲗?dǎo)地位，該研究進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了TNBC的異質(zhì)性和復(fù)雜性。

2 TNBC常規(guī)治療模式及輔助化療方案的選擇

2019年NCCN指南對可手術(shù)乳腺癌（T1～3,N0～1,M0期）常規(guī)的治療模式推薦為先手術(shù)，術(shù)后根據(jù)復(fù)發(fā)風(fēng)險，給予輔助化療和（或）放療。2019年NCCN指南推薦腫瘤pT1c及以上或淋巴結(jié)陽性（至少1個轉(zhuǎn)移灶＞2 mm）的TNBC患者應(yīng)行輔助化療，pT1b或pN1mi可考慮輔助化療，pT1apN0不需輔助化療[7]。2017年St.Gallen專家共識[8]認(rèn)為除pT1apN0外，TNBC患者均應(yīng)行輔助化療。

目前尚沒有針對TNBC患者輔助化療的臨床研究報告，指南推薦以蒽環(huán)類、紫杉類藥物為基礎(chǔ)的化療方案，如A/EC-P/T（A：多柔比星，E：表柔比星，C：環(huán)磷酰胺，P：紫杉醇，T：多西他賽）、A/EC、TC、TAC等[7]。CALGB 9344研究[9]結(jié)果顯示四個周期的AC方案化療后，再序貫四個周期的P方案化療可以改善淋巴結(jié)陽性乳腺癌患者的預(yù)后，5年無病生存率（disease-free survival,DFS）由65%提高至70%，5年總生存率（overall survival,OS）由77%提高至80%，亞組分析顯示激素受體（hormone receptor,HR）陰性患者獲益更明顯，HR陰性和陽性患者接受AC-P對比AC方案化療，復(fù)發(fā)風(fēng)險比分別為0.72（95%CI:0.59～0.86）和0.91（95%CI:0.78～1.07）。提示蒽環(huán)類和紫杉類藥物在輔助化療中的重要地位，對復(fù)發(fā)風(fēng)險較高的TNBC患者，應(yīng)選擇兩者聯(lián)合的化療方案。

CALGB 9741研究[10]探討了AC-P、A-P-C劑量密集化療在淋巴結(jié)陽性乳腺癌輔助治療中的作用，即在用藥劑量不變的情況下，通過縮短用藥時間、增加劑量強(qiáng)度，以有效控制癌細(xì)胞的再生長。結(jié)果顯示，與傳統(tǒng)3周方案相比，2周密集化療可降低復(fù)發(fā)（RR=0.74,P=0.010）和死亡風(fēng)險（RR=0.69,P=0.013），4年DFS顯著提高（82%vs.75%,P=0.01）；HR陰性患者比HR陽性患者更能從中獲益，相對復(fù)發(fā)風(fēng)險分別降低32%、19%。另有Meta分析[11]納入10個臨床試驗的11 989例乳腺癌患者，結(jié)果同樣顯示劑量密集化療較傳統(tǒng)化療能夠提高患者的DFS和OS，且HR陰性患者獲益更大。

2017年St.Gallen專家組[8]推薦含蒽環(huán)類和紫杉類藥物的輔助化療用于治療Ⅱ、Ⅲ期TNBC患者；2019年中國抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委會專家團(tuán)[12]認(rèn)為TNBC患者的優(yōu)選輔助化療方案是含蒽環(huán)類和紫杉類的劑量密集方案。

TNBC經(jīng)常規(guī)模式治療后仍有30%～40%患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。國內(nèi)針對不同年齡組TNBC患者的回顧性研究顯示[13-14]，≤35歲和≥60歲TNBC患者經(jīng)常規(guī)輔助治療后的5年DFS分別為59.7%、68.0%，5年OS分別為72.9%、83.2%。由于TNBC的異質(zhì)性及輔助化療缺乏可觀察病灶，治療存在盲目性，不能早期識別預(yù)后較好或較差的患者來進(jìn)行個體化干預(yù)。因此，探索更優(yōu)的治療模式，降低復(fù)發(fā)風(fēng)險、提高遠(yuǎn)期生存，具有重要的臨床意義。

3 TNBC患者先化療后手術(shù)的治療模式

TNBC患者對初始化療敏感，新輔助化療達(dá)病理完全緩解（pathological complete response,pCR）者預(yù)后顯著改善，其5、10年無復(fù)發(fā)生存率（relapse-free survival,RFS）可達(dá)89%、86%，而存在明顯殘余病灶者預(yù)后不良，5、10年RFS小于62%、55%[15-16]。可見，新輔助化療除降期、保乳外，還具有評估藥物敏感度、獲取預(yù)后相關(guān)信息等優(yōu)勢，2017年St.Gallen專家共識[8]贊成Ⅱ～Ⅲ期TNBC患者可優(yōu)選新輔助化療。

NSABP B-18、B-27研究[17]顯示，可手術(shù)乳腺癌患者接受相同方案新輔助或輔助化療的DFS和OS無顯著差異，受年代的限制，研究未進(jìn)行分子亞型的分析。2018年EBCTCG發(fā)表的Meta分析[18]顯示，早期乳腺癌患者接受相同方案新輔助或輔助化療，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險、乳腺癌相關(guān)死亡率相似；新輔助化療可以提高保乳率，但局部復(fù)發(fā)風(fēng)險也會升高，然而，Meta分析納入的部分早期研究存在局部治療不規(guī)范、分子分型信息不完善等問題。一項針對美國MD Anderson癌癥中心接受BRCA基因檢測患者的隊列研究[19]，對319例Ⅰ～Ⅱ期TNBC患者進(jìn)行配對（其中ⅠA期占35%、淋巴結(jié)陰性者占62.9%），結(jié)果顯示接受蒽環(huán)、紫杉類新輔助化療或輔助化療，DFS、OS無顯著差異，且與BRCA基因狀態(tài)無關(guān)。

可見，選擇先化療后手術(shù)的治療模式，單純的化療時間提前不能改善患者生存，但可以獲取預(yù)后信息（達(dá)pCR者預(yù)后改善）。基于新輔助治療的平臺，探索TNBC優(yōu)化的新輔助化療方案，提高pCR率，是改善患者預(yù)后的有效途徑。同時，對預(yù)后不良（非pCR）的患者，后續(xù)強(qiáng)化輔助治療，可進(jìn)一步降低復(fù)發(fā)風(fēng)險、改善預(yù)后[20]。

4 TNBC新輔助治療研究進(jìn)展

目前國內(nèi)外指南對TNBC新輔助治療方案無特殊推薦，通常選擇蒽環(huán)類聯(lián)合紫杉類為基礎(chǔ)的化療?，F(xiàn)有針對TNBC患者的研究數(shù)據(jù)多為亞組分析結(jié)果，TNBC患者接受蒽環(huán)類聯(lián)合紫杉類新輔助化療的pCR率為28%～35%，優(yōu)于僅含蒽環(huán)類方案（pCR率約20%）或紫杉類單藥化療（pCR率約12%）[16,21]。

4.1 鉑類單藥及聯(lián)合化療的研究

卡鉑、順鉑是細(xì)胞毒藥物，可使DNA雙鏈斷裂進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞死亡，對存在DNA修復(fù)障礙的腫瘤作用突出。乳腺癌易感基因（BRCA）在維護(hù)DNA雙鏈結(jié)構(gòu)中發(fā)揮重要作用，BRCA突變（缺失或失活）導(dǎo)致DNA修復(fù)機(jī)制受損。因15.6%的TNBC存在BRCA1突變，國內(nèi)外的研究者開始探索鉑類藥物在TNBC新輔助化療中的作用[22-23]。

4.1.1 順鉑單藥 一項小樣本研究[24]納入了28例Ⅱ～Ⅲ期TNBC患者，其中2例存在BRCA1突變，予順鉑單藥（75 mg/m2，21天為1周期，共4周期）新輔助化療，全組pCR率為22%；另一項研究[25]納入了107例Ⅰ～Ⅲ期BRCA1突變的TNBC患者，順鉑單藥方案新輔助化療的pCR率達(dá)61%，提示BRCA 1突變的TNBC對順鉑高度敏感。

4.1.2 卡鉑聯(lián)合蒽環(huán)和紫杉類方案 在蒽環(huán)和紫杉類方案中加入卡鉑，可提高TNBC患者新輔助化療pCR率，見表1。GeparSixto 66研究[26-27]是含卡鉑方案新輔助化療的Ⅱ期臨床隨機(jī)對照試驗（RCT），在紫杉醇、多柔比星脂質(zhì)體和貝伐珠單抗聯(lián)合的基礎(chǔ)上增加卡鉑，結(jié)果顯示TNBC亞組pCR率由36.9%提高至53.2%，中位隨訪35月的DFS亦顯著提高（76.1%vs.85.8%）。CALGB 40603研究[28-29]是針對TNBC的Ⅱ期RCT，在紫杉醇聯(lián)合或不聯(lián)合貝伐珠單抗的基礎(chǔ)上增加卡鉑，后序貫AC方案，pCR率由41%提高至54%，但中位隨訪39月的結(jié)果未見生存獲益。以上兩項研究均在化療中加入了貝伐珠單抗，四藥聯(lián)合或序貫治療雖然提高了pCR率，但血液學(xué)不良反應(yīng)也明顯增加，生存獲益不確定。

GeparOcto 84研究[30]是在GeparSixto 66研究基礎(chǔ)上設(shè)計的Ⅲ期RCT，對比了紫杉醇、多柔比星脂質(zhì)體、卡鉑三藥聯(lián)合方案與表柔比星、紫杉醇、環(huán)磷酰胺三藥序貫方案新輔助化療的有效性和安全性，結(jié)果顯示TNBC亞組（403例）的pCR率相似，分別為51.7%、48.5%（P=0.584），兩組不良反應(yīng)均較重[31]。

表1 卡鉑聯(lián)合蒽環(huán)和紫杉類新輔助化療治療三陰性乳腺癌患者的主要隨機(jī)對照試驗Table 1 Major randomized controlled trials of platinum combined with anthracycline and taxane based neoadjuvant chemotherapy for TNBC

2018年發(fā)表的Meta分析[32]納入了9項Ⅱ～Ⅲ期含鉑方案新輔助化療的RCT，共2 109例TNBC患者，其中7項為蒽環(huán)和紫杉類化療的基礎(chǔ)上增加了卡鉑，結(jié)果顯示含鉑方案可提高TNBC新輔助化療pCR率（52.1%vs.37.0%,P＜0.001），但無明顯生存獲益，同時3～4級血液學(xué)毒性顯著增加（3～4級中性粒細(xì)胞減少：53.1%vs.23.2%,P=0.002；3～4級貧血：10.8%vs.0.4%,P＜0.001；3～4級血小板減少：11.0%vs.1.0%,P＜0.001）。

可見，對未經(jīng)選擇的TNBC患者，在蒽環(huán)和紫杉類新輔助化療中增加卡鉑，可提高pCR率，但不良反應(yīng)也明顯增加，生存未見改善，因而臨床應(yīng)用受限。

4.1.3 卡鉑聯(lián)合紫杉類方案 所示早期的Ⅱ期臨床試驗見表2[33-35]，納入的TNBC患者數(shù)較少，pCR率為33.3%～67.0%，耐受性較好。一項針對局部晚期TNBC患者的Ⅱ期臨床研究[36]，選擇卡鉑聯(lián)合紫杉醇（PCb）3周方案新輔助化療，31例患者的pCR率為40.7%。在此基礎(chǔ)上開展的Ⅱ期RCT研究[37]證實PCb方案新輔助化療優(yōu)于常規(guī)的表柔比星聯(lián)合紫杉醇（EP）方案，pCR率顯著提高（38.6%vs.14.0%,P=0.014），5年RFS亦顯著改善（77.6%vs.56.2%,P=0.043）；安全性方面，含卡鉑方案血小板減少事件增加，但總體耐受較好。之后針對TNBC的WSG-ADAPT-TN Ⅲ期RCT[38]選擇卡鉑聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇新輔助化療，pCR率達(dá)45.9%，明顯優(yōu)于吉西他濱聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇方案（pCR率為28.7%，P=0.002），3年無事件生存率（event-free survival,EFS）相似。

綜上，卡鉑聯(lián)合紫杉類藥物新輔助化療治療TNBC患者多為小樣本Ⅱ期臨床研究，pCR率40%左右，優(yōu)于非鉑類方案，耐受性較好，對TNBC患者生存改善尚不明確，需Ⅲ期RCT進(jìn)一步提供證據(jù)，以指導(dǎo)臨床實踐。

4.2 PARP抑制劑在新輔助治療中的研究

多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（PARP）參與細(xì)胞DNA單鏈損傷修復(fù)，對存在DNA修復(fù)障礙的腫瘤（如BRCA突變），PARP抑制劑通過“合成致死”作用抑制腫瘤生長。

一項多中心、小樣本Ⅱ期研究[40]入組了BRCA突變的HER2陰性可手術(shù)乳腺癌患者20例，其中15例為TNBC，采用PARP抑制劑他拉唑帕尼單藥新輔助治療6月，pCR率達(dá)53%。

2019年ASCO會議報道的GeparOLA Ⅱ期研究[41]，比較了奧拉帕尼或卡鉑對BRCA突變和（或）同源重組缺陷（HRD）高評分的HER2陰性早期乳腺癌新輔助治療的療效；102例患者（TNBC占72.6%、BRCA突變者占60.4%）在P-EC新輔助化療的基礎(chǔ)上隨機(jī)聯(lián)合奧拉帕尼或卡鉑，結(jié)果顯示總?cè)巳杭癟NBC亞組的pCR率均無顯著差異，分別為55.1%vs.48.6%、56%vs.59.3%；年齡＜40歲、HR陽性、HRD高評分且BRCA無突變的患者更傾向于從聯(lián)合奧拉帕尼中獲益。提示對BRCA突變或HRD高分的HER2陰性乳腺癌，PARP抑制劑與鉑類療效相當(dāng)。目前尚無PARP抑制劑與鉑類單藥比較的結(jié)果。

表2 卡鉑聯(lián)合紫杉類新輔助化療治療三陰性乳腺癌的主要前瞻性研究Table 2 Major prospective study of carboplatin combined with taxane-based neoadjuvant chemotherapy for TNBC

PARP抑制劑與鉑類聯(lián)用能否增效？I-SPY-2 trial研究[42]在標(biāo)準(zhǔn)新輔助化療（P-AC）方案中增加維利帕尼和卡鉑（V-C），TNBC亞組pCR率由26%提高至51%，其中BRCA1突變型對V-C反應(yīng)好（P=0.023）[43]。BrighTNess研究[44]是針對TNBC的Ⅲ期RCT，納入634例TNBC患者，其中15%存在BRCA突變，隨機(jī)分為三組：新輔助化療（P-AC）、化療加卡鉑、化療加維利帕尼及卡鉑，三組方案pCR率分別為31%、58%、53%，BRCA突變者pCR率分別為41%、50%、57%。提示卡鉑可提高TNBC新輔助化療pCR率，進(jìn)一步聯(lián)合PARP抑制劑無增效作用，BRCA突變者亦無明顯額外獲益。

綜上，PARP抑制劑新輔助治療BRCA突變的TNBC療效顯著，在含鉑化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用未見額外獲益?，F(xiàn)有數(shù)據(jù)多為Ⅱ期研究結(jié)果，進(jìn)一步研究仍需在生存獲益、安全性、目標(biāo)人群的選擇等方面進(jìn)行探索。

5 結(jié)語

早期TNBC常規(guī)的治療模式為先手術(shù)，術(shù)后給予輔助化療（聯(lián)合或不聯(lián)合放療），仍有30%～40%的患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，預(yù)后不良。根據(jù)TNBC的分子特征，選擇優(yōu)化的、有針對性的新輔助治療方案，提高pCR率，并對非pCR者（預(yù)后不良）強(qiáng)化后續(xù)輔助治療，以降低復(fù)發(fā)風(fēng)險，有望改善TNBC總體人群的預(yù)后。因此，先化療后手術(shù)的治療模式值得進(jìn)一步探索。根據(jù)TNBC的個體分子特征開展精準(zhǔn)治療，是今后的發(fā)展方向。