食管癌研究關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題的認(rèn)識(shí)和思考

王立東，韓文莉，宋昕，趙學(xué)科，胡守佳，王盼盼，楊苗苗

0 引言

2019年6月，國(guó)家癌癥中心和鄭州大學(xué)等在林州舉辦河南林縣食管癌高發(fā)現(xiàn)場(chǎng)防治研究六十年慶典暨腫瘤防治高峰論壇，旨在弘揚(yáng)和傳承河南三代食管癌研究學(xué)者的愛(ài)國(guó)、敬業(yè)、求實(shí)、創(chuàng)新、協(xié)作、獻(xiàn)身的科學(xué)精神，總結(jié)和進(jìn)一步推廣60年食管癌防治經(jīng)驗(yàn)，緊密?chē)@黨中央“健康中國(guó)2030”規(guī)劃綱要精神，加強(qiáng)和提高中國(guó)高發(fā)區(qū)食管癌防治研究水平，并對(duì)中國(guó)腫瘤防治起到引領(lǐng)和示范作用。2019年11月，國(guó)家科技部批準(zhǔn)以鄭州大學(xué)為依托單位，建設(shè)“省部共建食管癌防治國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室”，將對(duì)食管癌防治研究起到重要推動(dòng)作用。本文基于河南食管癌防治60年和筆者從事食管癌變機(jī)制及防治34年研究實(shí)踐和認(rèn)識(shí)，重點(diǎn)闡述對(duì)中國(guó)人食管癌發(fā)生和發(fā)展的獨(dú)特性、關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題、重要研究方向等的理解和思考，為食管癌防治研究同道提供參考。

1 中國(guó)人食管癌獨(dú)特性的認(rèn)識(shí)和思考

與西方國(guó)家相比，中國(guó)人食管癌的發(fā)生和發(fā)展有許多顯著的獨(dú)特性，主要表現(xiàn)在：

1.1 組織學(xué)類型和組織學(xué)發(fā)生模式

中國(guó)人食管癌95%以上為鱗狀細(xì)胞癌，而食管腺癌僅占1.5%。即使在占比很少的食管腺癌中，一半以上發(fā)生在食管的中段和上段，甚至頸段，并以混合型腺鱗癌為主（＞50%），與西方國(guó)家80%以上為食管腺癌、幾乎均發(fā)生在食管下段、單純腺癌為主等特征反差顯著[2]。中國(guó)人食管上皮癌變的極早期變化是鱗狀上皮增生異常，形態(tài)學(xué)上表現(xiàn)為基底細(xì)胞過(guò)度增生、不典型增生和原位癌，這些病變被認(rèn)為是重要的食管癌前病變，并進(jìn)一步發(fā)展為早期食管鱗狀細(xì)胞癌。此外，食管固有腺各級(jí)導(dǎo)管上皮增生，進(jìn)一步發(fā)展成不典型增生和早期癌，是中國(guó)人食管腺癌發(fā)生的主要組織學(xué)模式[3]。與此相反，西方人群是在食管鱗狀上皮被柱狀上皮所取代（腸上皮化生，又稱Barrett食管）的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步經(jīng)不典型增生發(fā)展成早期食管腺癌[4]。

綜上，中西方食管癌在發(fā)病模式和機(jī)制、主要危險(xiǎn)因素和防治等方面存在巨大差異，導(dǎo)致中西方關(guān)注的科學(xué)問(wèn)題和研究思路也明顯不同，研究成果相互借鑒和共享困難，因此攻克食管癌是中國(guó)學(xué)者的責(zé)任和挑戰(zhàn)。筆者課題組利用食管內(nèi)鏡和黏膜活檢等方法，從1985年開(kāi)始對(duì)河南食管癌高發(fā)區(qū)35歲以上無(wú)癥狀居民進(jìn)行早期癌篩查，并對(duì)癌前病變患者進(jìn)行長(zhǎng)達(dá)34年的隨訪。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：食管癌前病變存在明顯的雙向發(fā)展不穩(wěn)定特性，45%的不典型增生患者在34年隨訪過(guò)程中發(fā)展成早期浸潤(rùn)癌，從不典型增生到早期浸潤(rùn)癌的間隔最長(zhǎng)時(shí)間是30年。更為驚奇的是，筆者發(fā)現(xiàn)也有一定比例的原位癌患者在30年隨訪中未進(jìn)一步發(fā)展，甚至經(jīng)過(guò)15次色素內(nèi)鏡黏膜活檢（間隔1～2年/連續(xù)20年內(nèi)鏡隨訪），再未發(fā)現(xiàn)原位癌病灶。很顯然，食管癌前病變的存在，為食管癌的Ⅱ級(jí)預(yù)防（干預(yù)阻斷）研究提供了重要科學(xué)基礎(chǔ)，也為高危人群的界定提供了重要客觀指標(biāo)；同時(shí)，這種前瞻性隨訪所積累的食管癌變多階段演進(jìn)生物樣本庫(kù)和臨床信息為進(jìn)一步闡明食管癌變的分子機(jī)制，甄別導(dǎo)致食管癌前病變進(jìn)展的關(guān)鍵分子標(biāo)志物提供了重要條件和依據(jù)。

近年，西方國(guó)家將Barrett食管腺上皮和鱗狀上皮不典型增生重新命名為食管上皮內(nèi)瘤變，并依據(jù)不典型增生的程度，將上皮內(nèi)瘤變分為高級(jí)別（重度不典型增生）和低級(jí)別（輕度和中度不典型增生）[5]，并以此作為臨床內(nèi)鏡下治療的主要依據(jù)。中國(guó)學(xué)者60年前就將食管脫落細(xì)胞依據(jù)細(xì)胞形態(tài)分為單純?cè)錾?、輕度異型增生、重度異型增生和近癌等類型[6]，隨后依據(jù)食管鱗狀上皮增生異常的程度，將上皮增生病變命名為基底細(xì)胞過(guò)度增生，輕度、中度和重度不典型增生和原位癌，這些命名已被國(guó)內(nèi)外學(xué)者所接受。甚至在西方學(xué)者英文論文中，將這些名稱用英文和中文漢語(yǔ)拼音同時(shí)標(biāo)注[7]。此外，按照中國(guó)人的儒家傳統(tǒng)文化，“上皮內(nèi)瘤變”容易誤解成“腫瘤已形成”，較“癌前病變”“不典型增生”更容易造成患者的恐慌和誤解。食管癌前病變是指具有進(jìn)一步發(fā)展成癌潛能的食管上皮病變，并不是癌，更不能肯定都能發(fā)展成癌。筆者認(rèn)為，中國(guó)老一代食管癌研究學(xué)者的命名更適合中國(guó)人食管鱗狀上皮癌變的真實(shí)情況，更能體現(xiàn)中國(guó)食管癌研究的歷史和文化傳承。中國(guó)學(xué)者60年高發(fā)現(xiàn)場(chǎng)研究成果應(yīng)該得到尊重。

1.2 高發(fā)病率和死亡率、顯著的地域性分布差異和明顯的家族聚集現(xiàn)象

全世界每年新發(fā)食管癌患者約50萬(wàn)例，一半以上發(fā)生在中國(guó)[8]。在中國(guó)，近半數(shù)發(fā)生在河南、河北和山西三省交界的太行山地區(qū)，其中河南林縣是世界上食管癌發(fā)病率和死亡率最高的地區(qū)[9-10]，比西方國(guó)家高百倍[1]。食管癌預(yù)后極差，中晚期食管癌患者5年生存率僅20%左右[11]。目前尚缺乏精準(zhǔn)早期發(fā)現(xiàn)指標(biāo)、有效的預(yù)防措施和靶向治療方法。顯著的地域性分布差異，導(dǎo)致界限明顯的高、低發(fā)區(qū)，強(qiáng)烈提示環(huán)境因素在食管癌發(fā)生中起重要作用。林縣地區(qū)家庭飼養(yǎng)的雞也患食管癌，進(jìn)一步提示環(huán)境因素的重要性[12]。此外，中國(guó)食管癌患者有明顯家族聚集現(xiàn)象[13]，近半數(shù)患者呈陽(yáng)性食管癌家族史，提示遺傳因素在食管癌發(fā)生中的作用不可忽視。近年發(fā)現(xiàn)的中國(guó)人食管癌易感基因和致病驅(qū)動(dòng)基因變異提示“環(huán)境-遺傳-基因互作”可能是食管癌發(fā)生的重要機(jī)制之一[2]。與此相反，西方人群食管癌無(wú)明顯地域性分布差異和家族聚集發(fā)生的特征。

筆者研究小組對(duì)同卵雙胞胎食管癌和癌前病變患者研究發(fā)現(xiàn)，同卵雙胞胎成員同時(shí)發(fā)生食管癌和癌前病變者占27%（雙發(fā)），而單發(fā)者占73%，提示環(huán)境因素對(duì)食管癌發(fā)生的影響高于遺傳因素[14]。筆者課題組歷20余年所積累的50萬(wàn)例食管癌和賁門(mén)癌隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，中國(guó)人食管癌90%以上來(lái)自農(nóng)村和山區(qū)，這些特點(diǎn)與西方明顯不同[15]。中國(guó)食管癌被認(rèn)為是“窮病”，瘦人多見(jiàn)；相對(duì)而言，西方人群食管癌以胖人為主，是“富病”[2]；無(wú)癥狀高危人群監(jiān)測(cè)和干預(yù)及早期癌篩查是降低食管癌發(fā)病率和死亡率的關(guān)鍵[16]。

1.3 食管癌致病危險(xiǎn)因素

與西方國(guó)家肥胖、煙酒等導(dǎo)致反流性食管炎，進(jìn)一步發(fā)展成Barrett食管和食管腺癌的致病危險(xiǎn)因素不同，河南林縣食管癌高發(fā)現(xiàn)場(chǎng)和實(shí)驗(yàn)室研究發(fā)現(xiàn)亞硝胺暴露（酸菜等食物中過(guò)量的亞硝酸鹽等亞硝胺類前體物可在體內(nèi)外與胺反應(yīng)生成亞硝胺）、維生素（如核黃素、維生素A酸、葉酸等）和微量元素（鋅、硒等）缺乏、霉菌毒素、HPV病毒感染和牙齦卟啉單胞菌（PG）感染[17]是中國(guó)人食管癌主要致病危險(xiǎn)因素；提出了防霉、去胺等防控措施，有效降低了食管癌發(fā)生率。1972年，周恩來(lái)總理指示：“林縣食管癌防治點(diǎn)要堅(jiān)持辦好，像林縣這樣的點(diǎn)全國(guó)應(yīng)多辦幾個(gè)”[18]。隨后，林縣食管癌研究成果被作為林縣模式，廣泛用于中國(guó)其他食管高發(fā)區(qū)現(xiàn)場(chǎng)（陜?cè)ザ跚貛X、鄂豫皖大別山、川北、閩粵和蘇北高發(fā)區(qū)）以及胃癌、肝癌等高發(fā)現(xiàn)場(chǎng)防治研究并取得明顯效果。近年來(lái)，由于易感基因的發(fā)現(xiàn)，食管癌的遺傳危險(xiǎn)因素受到重視。筆者課題組首次發(fā)現(xiàn)食管癌易感基因PLCE1和C20orf54，揭示食管癌環(huán)境和遺傳因素交互作用的分子基礎(chǔ)，為界定食管癌高危人群提供又一重要客觀指標(biāo)，同時(shí)還為食管癌個(gè)體化預(yù)防提供了新的思路和研究方向[19]。

綜上，中西方食管癌致病危險(xiǎn)因素存在巨大差異，闡明這些致病危險(xiǎn)因素及其作用機(jī)制是實(shí)施食管癌Ⅰ級(jí)預(yù)防和個(gè)體化預(yù)防的關(guān)鍵。食管癌Ⅰ級(jí)預(yù)防需要政府的大力投入和指導(dǎo)。農(nóng)村食管癌高發(fā)的特點(diǎn)與因病致貧和因病返貧密切相關(guān)，這正是國(guó)家關(guān)注的健康中國(guó)的核心內(nèi)容之一，相信有黨和政府的重視和投入，食管癌Ⅰ級(jí)預(yù)防會(huì)有重要突破。

2 食管癌自然發(fā)生和發(fā)展過(guò)程及關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題的認(rèn)識(shí)和思考

2.1 食管癌自然發(fā)生和發(fā)展過(guò)程

闡明食管癌自然發(fā)生史依賴于對(duì)無(wú)癥狀健康人群長(zhǎng)期隊(duì)列隨訪和重復(fù)食管內(nèi)鏡和黏膜活檢等病理學(xué)檢查。筆者課題組從1985年開(kāi)始連續(xù)對(duì)高發(fā)區(qū)農(nóng)村35歲以上5.4萬(wàn)健康人群進(jìn)行食管內(nèi)鏡和黏膜活檢病理學(xué)檢查及食管拉網(wǎng)細(xì)胞學(xué)檢查，并長(zhǎng)期隨訪。對(duì)部分不典型增生人群11年[20]、15年[21]和30年三個(gè)階段的隨訪結(jié)果分析發(fā)現(xiàn)，從內(nèi)鏡檢查和細(xì)胞學(xué)檢查入組開(kāi)始，最長(zhǎng)30年發(fā)展成食管早期癌，最短1.5年發(fā)展成食管早期癌，平均8年發(fā)展成食管早期癌。但30年后，仍有55%的不典型增生人群沒(méi)有進(jìn)一步發(fā)展，甚至一部分不典型增生的人群在隨訪期間內(nèi)鏡和黏膜活檢病理復(fù)查未再見(jiàn)到不典型增生病灶。在這些隨訪期間內(nèi)鏡復(fù)查發(fā)現(xiàn)的早期癌患者幾乎均無(wú)特異癥狀，見(jiàn)圖1，食管上皮細(xì)胞增生過(guò)度是這些人群的極早期最突出的病理改變，特別是食管黏膜乳頭區(qū)增生的細(xì)胞[22]。維生素缺乏，特別是核黃素，與食管早期癌發(fā)生關(guān)系明顯，而吸煙、飲酒關(guān)系不密切。經(jīng)隨訪復(fù)查發(fā)現(xiàn)的食管早期癌患者，多數(shù)經(jīng)手術(shù)治療預(yù)后良好，但也有部分食管早期癌患者術(shù)后很快發(fā)生大器官轉(zhuǎn)移去世。這些長(zhǎng)期隨訪結(jié)果提示食管癌發(fā)生和發(fā)展的復(fù)雜性，許多臨床現(xiàn)象單純從病理形態(tài)變化難以解釋。

2.2 食管癌關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題

如前所述，食管上皮不典型增生具有很高的癌變率（45%），并被確定為重度癌前病變，這些人群是食管癌高風(fēng)險(xiǎn)（高危）人群。篩查和甄別高危人群和無(wú)癥狀早期癌患者是食管癌研究中早期發(fā)現(xiàn)的主要內(nèi)容。早期發(fā)現(xiàn)是降低食管癌發(fā)病率和死亡率的關(guān)鍵。闡明形態(tài)學(xué)相似的不典型增生發(fā)生不同轉(zhuǎn)歸的機(jī)制，進(jìn)而建立高危人群診斷和防治技術(shù)體系，是目前食管癌研究亟待解決的關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題。很顯然，單純從形態(tài)學(xué)角度難以揭示不典型增生的不同轉(zhuǎn)歸機(jī)制。分子差異可能是闡明這一問(wèn)題的重要方法。闡明食管上皮癌變多階段演進(jìn)的分子機(jī)制，正是建立分子分型體系，實(shí)施高危人群精準(zhǔn)診斷和防治的基礎(chǔ)。目前尚無(wú)規(guī)范化的食管癌高危人群預(yù)警篩查早期發(fā)現(xiàn)和防治指南。建立高危人群客觀評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)是實(shí)施食管癌精準(zhǔn)防治的關(guān)鍵。傳統(tǒng)上，高發(fā)區(qū)、40歲以上、男性、吸煙、飲酒和家族史陽(yáng)性的無(wú)癥狀人群被籠統(tǒng)界定為“高?；蚋唢L(fēng)險(xiǎn)人群”，也是早期食管癌主要篩查對(duì)象。由于色素內(nèi)鏡和活檢病理及內(nèi)鏡下治療技術(shù)的快速推廣應(yīng)用，傳統(tǒng)的食管拉網(wǎng)脫落細(xì)胞學(xué)早期發(fā)現(xiàn)篩查手段已完全被色素內(nèi)鏡所取代。但是，需要特別指出的是，內(nèi)鏡檢查需要有經(jīng)驗(yàn)的專業(yè)人員、復(fù)雜的設(shè)備和程序，并且檢查過(guò)程中的微創(chuàng)和不適不容易被大眾接受、特別是高成本和低效率，例如常規(guī)高發(fā)區(qū)內(nèi)鏡篩查上述“高危人群”，食管早期癌的發(fā)現(xiàn)率僅2%左右，癌前病變10%左右，約90%的無(wú)癥狀“高危人群”均為“陪伴檢查”等，這些局限性限制了內(nèi)鏡在無(wú)癥狀高危人群食管癌預(yù)警篩查和早期發(fā)現(xiàn)中的推廣應(yīng)用。因此，基于“環(huán)境-遺傳-基因互作”食管癌變機(jī)制的新模式，建立界定高危人群的分子分型標(biāo)準(zhǔn)，確定用于預(yù)警篩查、早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷和個(gè)體化防治的分子靶標(biāo)，利用一滴血檢測(cè)這些分子標(biāo)簽，確定高危人群，然后對(duì)這些高危人群進(jìn)行色素內(nèi)鏡和活檢病理檢查，將極大提高食管早期癌和癌前病變患者的檢出率，從而為最終降低食管癌發(fā)病率和死亡率提供重要技術(shù)支撐。筆者課題組2010年首次發(fā)現(xiàn)國(guó)人食管鱗癌易感基因PLCE1和C20orf54[23]，2012年發(fā)現(xiàn)國(guó)人食管鱗癌致病基因NOTCH1[24]，隨后又發(fā)現(xiàn)數(shù)個(gè)易感基因和致病基因[25-27]。利用這些發(fā)現(xiàn)，結(jié)合上述思路，筆者課題組對(duì)食管癌高發(fā)區(qū)無(wú)癥狀1.1萬(wàn)例居民進(jìn)行外周血易感基因位點(diǎn)、自身抗體等檢測(cè)[28-29]，確定660例高危人群，然后對(duì)這些高危人群進(jìn)行色素內(nèi)鏡和黏膜活檢病理檢查，發(fā)現(xiàn)234例食管癌患者，較傳統(tǒng)無(wú)癥狀人群內(nèi)鏡篩查食管早期癌的2%發(fā)現(xiàn)率（234/1.1萬(wàn)）提高了近14倍（234/660）。越來(lái)越多的組學(xué)（包括基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、表觀組學(xué)等）研究結(jié)果正在不斷豐富“環(huán)境-遺傳-基因互作”食管癌變機(jī)制的新模式。這些研究為進(jìn)一步建立和完善規(guī)范化食管癌高危人群預(yù)警篩查早期發(fā)現(xiàn)和防治指南奠定重要基礎(chǔ)。

2.3 食管癌主要研究方向

圖1 長(zhǎng)期隨訪典型患者信息Figure 1 Information of typical patients in long-term follow-up

食管癌變自然發(fā)生和發(fā)展大致可分為三個(gè)遞進(jìn)研究階段：（1）病因?qū)W研究：重點(diǎn)闡明導(dǎo)致食管癌發(fā)生的關(guān)鍵致病因素及其作用機(jī)制；（2）食管上皮癌變多階段演進(jìn)的分子機(jī)制研究：食管癌細(xì)胞是在致病因素持續(xù)作用下，由增生旺盛的食管上皮細(xì)胞經(jīng)各級(jí)癌前病變發(fā)展而來(lái)。闡明這一階段組織細(xì)胞形態(tài)和關(guān)鍵分子變化及相互關(guān)系，揭示導(dǎo)致良性增生上皮細(xì)胞（可控）發(fā)展成惡性增生的癌細(xì)胞（相對(duì)失去機(jī)體控制）的關(guān)鍵分子機(jī)制和分子事件，是發(fā)病機(jī)制研究的主要內(nèi)容；（3）臨床診療研究：主要研究?jī)?nèi)容是發(fā)現(xiàn)針對(duì)食管癌患者高特異性、不良反應(yīng)小和療效穩(wěn)定的治療手段和方法。病因?qū)W研究的臨床價(jià)值在于為食管癌的Ⅰ級(jí)（病因?qū)W預(yù)防）和Ⅱ級(jí)預(yù)防（發(fā)病學(xué)預(yù)防，主要是指食管癌前病變的干預(yù)阻斷研究）提供重要的預(yù)防思路和方法，同時(shí)也為驗(yàn)證食管癌發(fā)病機(jī)制理論提供重要驗(yàn)證依據(jù)，反之亦然。分子病理學(xué)研究不僅闡明食管癌變關(guān)鍵分子事件，更重要的是為食管癌高危人群篩查和早期發(fā)現(xiàn)提供重要的客觀指標(biāo)和標(biāo)準(zhǔn)。與此同時(shí)，癌變分子機(jī)制的闡明和關(guān)鍵分子事件的確立也為食管癌的靶向治療提供了重要理論依據(jù)和創(chuàng)新思路。在盡量保障生活質(zhì)量的前提下，提高患者生存時(shí)間是食管癌臨床治療的最終目標(biāo)，見(jiàn)圖2?；谑彻馨┌l(fā)生自然規(guī)律和關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題，結(jié)合60年食管癌高發(fā)現(xiàn)場(chǎng)防治研究經(jīng)驗(yàn)，筆者認(rèn)為食管癌研究重點(diǎn)應(yīng)放在三個(gè)既相對(duì)獨(dú)立又有一定關(guān)聯(lián)的研究方向上，即，“方向一”：食管癌病因與干預(yù)；“方向二”：食管癌分子分型和早期發(fā)現(xiàn)；“方向三”：食管癌靶向藥物研究和生物治療。這三個(gè)方向的研究突出了食管癌早期預(yù)防、高危人群預(yù)警篩查、早期發(fā)現(xiàn)和精準(zhǔn)防治的關(guān)鍵鏈條環(huán)節(jié)，對(duì)實(shí)現(xiàn)早防、早診和早治，降低食管癌發(fā)病率和死亡率具有重要意義。三個(gè)方向分屬食管癌自然發(fā)生和轉(zhuǎn)歸的三個(gè)階段：“方向一”主要針對(duì)正常人群進(jìn)行群體和個(gè)體化預(yù)防；“方向二”旨在建立食管癌分子分型，進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)高危人群預(yù)警篩查和早期發(fā)現(xiàn)；“方向三”重點(diǎn)研究和開(kāi)發(fā)食管癌患者精準(zhǔn)靶向藥物和生物治療。“方向二”的研究在三個(gè)方向中承上啟下，所確定的食管癌變多階段演進(jìn)，特別是癌變?cè)缙诙嗑S組學(xué)特征譜和癌前病變進(jìn)展相關(guān)的分子標(biāo)志，一方面為“方向一”進(jìn)一步甄別食管癌關(guān)鍵致病危險(xiǎn)因素和作用機(jī)制研究提供新的研究思路和方向，同時(shí)還為“方向三”的靶向治療和生物治療提供新的候選靶標(biāo)；“方向二”利用分子分型所確立的高危人群為“方向一”實(shí)施Ⅰ級(jí)預(yù)防（病因）的主要對(duì)象選擇提供了重要依據(jù)。另外“方向三”所發(fā)現(xiàn)的食管癌靶向藥物、新抗原及由此建立的疫苗系統(tǒng)極有可能用于“方向一”的食管癌預(yù)防研究。簡(jiǎn)而言之，“方向一”重點(diǎn)在于高發(fā)區(qū)正常人群的預(yù)防，“方向二”著重早期癌和癌前病變患者的早期發(fā)現(xiàn)，二者是實(shí)現(xiàn)早防、早診、早治的關(guān)鍵，“方向三”著重對(duì)食管癌患者的精準(zhǔn)治療，見(jiàn)圖3。

2.4 食管癌大數(shù)據(jù)和智能醫(yī)學(xué)研究

近年來(lái)，高通量技術(shù)發(fā)展迅速，積累了基因組、表觀組及轉(zhuǎn)錄組等多種組學(xué)生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)?，F(xiàn)有生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)越來(lái)越多，包括Cancer Genome Atlas（CGA）數(shù)據(jù)庫(kù)（http://cancergenome.nih.gov）、美國(guó)國(guó)家生物技術(shù)中心數(shù)據(jù)庫(kù)（http://www.ncbi.nlm.nih.gov）、蛋白質(zhì)相互作用數(shù)據(jù)庫(kù)以及生物代謝途徑數(shù)據(jù)庫(kù)（http://dip.doe-mbi.ucla.edu/dip.）等。如此海量數(shù)據(jù)為深入了解癌癥的發(fā)生發(fā)展機(jī)制及生物學(xué)過(guò)程等提供了條件和基礎(chǔ)。生物計(jì)算是以生物技術(shù)實(shí)現(xiàn)信息處理的一個(gè)新興研究領(lǐng)域，具有分布式、離散性、算法性、可擴(kuò)展性、易讀性以及并行性等許多適合用于生物系統(tǒng)建模仿真的優(yōu)點(diǎn)，已受到生物醫(yī)學(xué)界的廣泛關(guān)注。目前，生物計(jì)算作為生物技術(shù)、計(jì)算機(jī)科學(xué)以及臨床醫(yī)學(xué)等技術(shù)的交叉研究領(lǐng)域，致力于發(fā)展高性能計(jì)算模型和算法，是探索癌癥診療研究的重要工具。

圖2 食管癌發(fā)生和發(fā)展過(guò)程及關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題Figure 2 Progression of human esophageal carcinogenesis and the related key scientific issues

圖3 食管癌主要研究方向、研究?jī)?nèi)容和突破點(diǎn)Figure 3 Main research direction,research content and breakthrough point of esophageal cancer

基于食管癌多階段演進(jìn)分子機(jī)制研究所積累的多維組學(xué)大數(shù)據(jù)庫(kù)和臨床診療、病理和隨訪信息庫(kù)的關(guān)聯(lián)分析，利用生物計(jì)算建立預(yù)測(cè)癌前病變進(jìn)展，分子分型和放化療敏感度，靶向藥物設(shè)計(jì)和生物免疫治療靶點(diǎn)等模型，進(jìn)一步用于臨床實(shí)踐，就是食管癌防治智能醫(yī)學(xué)研究的核心內(nèi)容。傳統(tǒng)的食管癌預(yù)測(cè)模型主要因?yàn)榛谏镉?jì)算的數(shù)據(jù)量不夠，忽略了腫瘤異質(zhì)性；二是預(yù)測(cè)模型多基于線性模型及決策樹(shù)模型，難以體現(xiàn)疾病發(fā)生發(fā)展的動(dòng)態(tài)過(guò)程?；谑彻馨┑母咄繑?shù)據(jù)，構(gòu)建反映食管癌發(fā)生發(fā)展特征的系統(tǒng)模型，綜合生活環(huán)境、飲食習(xí)慣、年齡、性別等多因素建立個(gè)性化、系統(tǒng)化的食管癌早期預(yù)測(cè)模型是早期準(zhǔn)確預(yù)測(cè)食管癌發(fā)生發(fā)展，提高食管癌患者生存率的關(guān)鍵。隨著高通量技術(shù)發(fā)展所積累的大數(shù)據(jù)，為利用生物計(jì)算方法開(kāi)展食管癌發(fā)病預(yù)測(cè)研究提供了可能。

3 結(jié)語(yǔ)和展望

3.1 河南連續(xù)三代學(xué)者60年堅(jiān)持食管癌高發(fā)現(xiàn)場(chǎng)和實(shí)驗(yàn)研究的認(rèn)識(shí)

早防、早診和早治是降低食管癌發(fā)病率和死亡率的關(guān)鍵；闡明食管癌發(fā)生的分子機(jī)制，建立高危人群分子分型體系，是實(shí)現(xiàn)早期發(fā)現(xiàn)必須解決的關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題；液體活檢確定高危人群，再進(jìn)行色素內(nèi)鏡和靶向黏膜活檢是目前實(shí)現(xiàn)無(wú)癥狀人群早期發(fā)現(xiàn)的最佳技術(shù)；揭示食管癌主要致病危險(xiǎn)因素，闡明其致癌作用的關(guān)鍵分子機(jī)制，是實(shí)現(xiàn)食管癌個(gè)體化早期預(yù)防的重要研究策略[17]。

3.2 “高發(fā)區(qū)人群-實(shí)驗(yàn)室-高發(fā)區(qū)人群”的循環(huán)研究策略

食管癌未來(lái)的研究將充分利用我國(guó)食管癌病例的資源優(yōu)勢(shì)，以解決臨床重大科學(xué)問(wèn)題為主體（癌前病變進(jìn)展精準(zhǔn)預(yù)測(cè)、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移、放化療敏感度和預(yù)后關(guān)鍵分子標(biāo)志物），采用多維組學(xué)整合并與臨床表型大數(shù)據(jù)關(guān)聯(lián)分析等技術(shù)，獲得癌前病變進(jìn)展及食管癌組學(xué)特征譜，進(jìn)行多中心規(guī)?；?yàn)證，獲得可用于精準(zhǔn)預(yù)測(cè)食管癌前病變進(jìn)展、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移和放化療敏感度及預(yù)后的關(guān)鍵分子標(biāo)志物和預(yù)測(cè)模型（智能醫(yī)學(xué)），這將為食管癌精準(zhǔn)診療提供重要的技術(shù)支撐，組學(xué)和臨床流行病學(xué)大數(shù)據(jù)的積累將為實(shí)現(xiàn)食管癌精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)（防治）奠定重要基礎(chǔ)，也是未來(lái)中國(guó)食管癌研究有望取得重大突破的主要領(lǐng)域。