黃體酮聯(lián)合低分子肝素鈉治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的療效分析

朱益靜 符圓圓 孔彩霞 李淑萍

(江蘇省常州市中醫(yī)醫(yī)院婦科，常州市 213000，電子郵箱：1329093299@qq.com)

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)(recurrent spontaneous abortion，RSA)指與同一性伴侶連續(xù)發(fā)生3次及3次以上的自然流產(chǎn)。流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，RSA的發(fā)病率逐年升高，隨著流產(chǎn)的反復(fù)發(fā)生，患者易產(chǎn)生宮腔粘連、內(nèi)膜菲薄等并發(fā)癥，出現(xiàn)焦慮等心理障礙，影響治療效果及患者的身心健康[1-2]。目前RSA的發(fā)病機(jī)制和病因尚不明確，主要與感染、解剖、遺傳、內(nèi)分泌、孕婦的全身性疾病、血栓前狀態(tài)、免疫功能、環(huán)境等多種因素有關(guān)[3]。研究顯示，RSA患者血液處于高凝狀態(tài)，機(jī)體凝血功能增強(qiáng)、纖溶功能降低，胎盤血液灌注不足，導(dǎo)致胎盤纖維沉著、胎盤梗死灶，從而引起胚胎缺血缺氧，最終導(dǎo)致胚胎發(fā)育不良及流產(chǎn)[4]。有學(xué)者認(rèn)為，抗凝治療可有效地改善RSA患者的妊娠結(jié)局[5]。低分子肝素可明顯地改善血液高凝狀態(tài)，抑制血小板聚集，改善胎盤供血，其在預(yù)防RSA患者血栓前狀態(tài)、改善先兆流產(chǎn)癥狀、增加胎兒體質(zhì)量、提高妊娠成功率等方面有良好的效果[6]；黃體酮作為一種天然孕激素，是目前臨床上常用的保胎藥物[7]；但關(guān)于兩藥聯(lián)用是否具有更好的療效，目前鮮有報(bào)道。本研究探討黃體酮聯(lián)合低分子肝素鈉治療已有先兆流產(chǎn)征兆的RSA患者的療效，旨在為該類患者的治療提供參考，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料和方法

1.1 臨床資料 選取2017年1月至2018年6月于我院住院保胎的84例RSA患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《婦科疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)》[8]中RSA的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)B超提示宮內(nèi)妊娠且子宮大小、孕囊或胚胎與停經(jīng)時(shí)間相符；(3)可積極配合，無溝通障礙，意識(shí)清晰；(4)早孕、宮內(nèi)妊娠；(5)血栓性檢測(cè)指標(biāo)顯示纖維蛋白降解產(chǎn)物(fibrin degradation products，F(xiàn)DP)>5.0 μg/mL或(和)D-二聚體>0.55 g/mL；(6)入院時(shí)均因先兆流產(chǎn)而出現(xiàn)出血、腰酸墜脹、腹部疼痛等癥狀。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)男方精液常規(guī)異常者、子宮解剖結(jié)構(gòu)異常者；(2)有化學(xué)物質(zhì)和放射線接觸史者；(3)夫婦一方或雙方染色體異常者；(4)合并急慢性感染性疾病，嚴(yán)重心、肺、肝、腎疾病，惡性腫瘤，內(nèi)分泌異常，造血系統(tǒng)功能障礙，免疫功能紊亂者；(5)同期正在參加其他臨床研究者；(6)依從性差、有精神疾病者；(7)近1個(gè)月內(nèi)有激素、抗凝藥物等使用史者；(8)既往有剖宮產(chǎn)史和不良宮腔操作史者。按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對(duì)照組和觀察組，各42例。對(duì)照組患者年齡20～40(31.74±3.26)歲；孕周5～10(8.29±1.04)周；體重55～68(61.04±3.27)kg；流產(chǎn)次數(shù)3～7(3.74±0.41)次。觀察組患者年齡22～40(31.83±3.17)歲；孕周5～11(8.32±1.02)周；體重55～67(60.87±3.20)kg；流產(chǎn)次數(shù)3～6(3.72±0.38)次。兩組患者的上述臨床資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 兩組患者均注意休息，盡量臥床，減少活動(dòng)，同時(shí)給予口服維生素E、葉酸等常規(guī)治療。對(duì)照組給予黃體酮注射液(廣州白云山明興制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H44020563，規(guī)格：2 mL/50 mg)肌肉注射，其中孕酮值<10 μg/mL者給予20 mg/次，1次/d，孕酮值≥10 μg/mL者給予10 mg/次，1次/d，維持治療至妊娠12周。觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用低分子肝素鈉注射液(意大利Alfa Wassermann S.p.A.，批號(hào)：H20140280，規(guī)格：0.4 mL/4 250 IU aXa)腹壁皮下注射，0.4 mL/次，1次/d，維持治療至妊娠 12周。治療過程中定期行B超復(fù)查胚芽發(fā)育情況、絨毛膜促性腺激素、孕酮、凝血指標(biāo)，待凝血指標(biāo)恢復(fù)正常、B超檢查胎兒發(fā)育較好(B超檢測(cè)確定有胎心)、孕酮值正常方可停藥。保胎失敗者則終止妊娠，保胎失敗指陰道出血量増多，妊娠組織物堵塞宮頸口或排出，或超聲監(jiān)測(cè)始終未見胎芽胎心，或心管搏動(dòng)消失。

1.3 觀察指標(biāo) (1)記錄治療后兩組患者的妊娠結(jié)局。(2)記錄患者出血、腰酸墜脹、腹部疼痛等主要癥狀消失的時(shí)間。(3)治療前后及治療后(妊娠12周)分別采集兩組患者清晨空腹外周靜脈血 5 mL，以3 000 r/min離心10 min分離得到血清后，置于-20℃保存待測(cè)。采用自動(dòng)凝血分析儀(深圳雷杜生命科學(xué)股份有限公司，型號(hào)：RAC-120)以免疫比濁法測(cè)定FDP、D-二聚體水平；采用凝固法測(cè)定纖維蛋白原(fibrinogen，F(xiàn)IB)水平；采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法檢測(cè)P選擇素水平。(4)檢測(cè)治療前及治療后(妊娠12周)兩組患者的血清β-人絨毛膜促性腺激素(β-human chorionic gonadotropin，β-hCG)、孕激素水平。(5)觀察兩組患者治療過程中的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以(x±s)表示，比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)或百分比表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者分娩結(jié)局比較 觀察組的足月分娩嬰兒存活率高于對(duì)照組(P<0.05)，但兩組早產(chǎn)嬰兒存活率、流產(chǎn)率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者分娩結(jié)局比較[n(%)]

2.2 兩組患者主要癥狀消失時(shí)間比較 觀察組患者出血、腰酸墜脹、腹部疼痛等主要癥狀消失的時(shí)間均短于對(duì)照組(均P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者主要癥狀消失的時(shí)間比較(x±s，d)

2.3 兩組患者治療前后凝血功能相關(guān)指標(biāo)比較 治療前，兩組患者的凝血功能相關(guān)指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。治療后兩組患者的FDP、D-二聚體、FIB、P選擇素水平均較治療前下降，且觀察組低于對(duì)照組(均P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者凝血功能相關(guān)指標(biāo)比較(x±s)

組別nFIB(g/L)治療前治療后t值P值P選擇素(g/L)治療前治療后t值P值觀察組423.95±0.622.34±0.281.360<0.001154.26±20.7894.20±11.4553.571<0.001對(duì)照組423.92±0.563.17±0.420.457<0.001152.93±21.05117.84±13.27 46.229<0.001 t值0.233-10.6560.291-8.741P值0.817<0.0010.772<0.001

2.4 兩組患者治療前后激素水平比較 治療前，兩組患者的β-hCG、孕激素水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。治療后兩組患者的β-hCG、孕激素水平均較治療前上升，且觀察組高于對(duì)照組(均P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者激素水平比較(x±s)

2.5 用藥安全性評(píng)價(jià) 觀察組出現(xiàn)胃腸反應(yīng)1例，注射部位輕度血腫1例，血小板減少1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為7.14%(3/42)；對(duì)照組出現(xiàn)惡心1例，頭暈2例，嗜睡1例，乳房脹痛1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為11.90%(5/42)。兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.138，P=0.710)。

3 討 論

RSA是婦產(chǎn)科常見疾病，其病因復(fù)雜，臨床上至少80%的RSA患者于妊娠12周前出現(xiàn)先兆流產(chǎn)征兆，導(dǎo)致人工流產(chǎn)率、引產(chǎn)率上升，給患者帶來巨大的生理壓力[9]。目前普遍認(rèn)為黃體功能不足所致雌激素和孕激素降低是RSA的關(guān)鍵病因，易引起先兆流產(chǎn)[10]。臨床上尚缺乏RSA的理想治療方案，但多數(shù)學(xué)者認(rèn)為RSA患者孕后應(yīng)立即根據(jù)激素水平注射黃體酮或口服地屈孕酮進(jìn)行保胎，且治療時(shí)間應(yīng)超過以往墮胎、小產(chǎn)的孕周[11]。黃體酮是一種天然孕激素，是RSA常用的保胎藥物。研究證實(shí)，黃體酮可使子宮內(nèi)膜增厚、腺體增長(zhǎng)彎曲，為胚胎發(fā)育提供營(yíng)養(yǎng)支持，且利于受精卵著床，還可促進(jìn)免疫耐受，改善因黃體功能不全而造成的孕激素水平偏低狀態(tài)，對(duì)患者改善先兆流產(chǎn)癥狀和妊娠結(jié)局有較好的效果[12]；但采用黃體酮治療的總體有效性不佳，且長(zhǎng)期單純應(yīng)用黃體酮會(huì)導(dǎo)致局部或系統(tǒng)性藥物不良反應(yīng)[13]，用藥安全性有待商榷。

近年來，因持續(xù)性高凝狀態(tài)所致的血栓形成被認(rèn)為是導(dǎo)致RSA的重要原因之一[14]。正常情況下，妊娠期女性的凝血功能處于適度高凝狀態(tài)，凝血、纖溶系統(tǒng)的改變屬于生理性保護(hù)。但妊娠期女性若出現(xiàn)持續(xù)異常的高凝狀態(tài)、凝血系統(tǒng)及纖維蛋白溶解系統(tǒng)紊亂，則導(dǎo)致胎盤組織出現(xiàn)血栓形成傾向(即血栓前狀態(tài))，從而促進(jìn)蛻膜血管栓塞及胎盤血管小血栓形成，導(dǎo)致胎盤灌注量下降，胎盤局部出現(xiàn)氧化應(yīng)激障礙、滋養(yǎng)細(xì)胞凋亡、胎盤纖維沉著等，進(jìn)而導(dǎo)致胚胎因供血不足而損傷，最終導(dǎo)致胚胎發(fā)育不良或流產(chǎn)[15-16]。

低分子肝素鈉是新一代抗凝藥物，由普通肝素通過解聚產(chǎn)生，可皮下給藥，不會(huì)分泌到乳汁中，也不通過胎盤屏障，抗凝效果可控性更佳，安全性高、副作用小，且具有體內(nèi)半衰期長(zhǎng)、生物利用度高、皮下注射吸收好、出血傾向小等特點(diǎn)，是妊娠期的首選抗凝藥物[17]。本研究結(jié)果顯示，觀察組的足月分娩嬰兒存活率、β-hCG、孕激素水平均高于對(duì)照組，且出血、腰酸墜脹、腹部疼痛等主要癥狀消失的時(shí)間均短于對(duì)照組(均P<0.05)，說明相較于單純黃體酮保胎治療，與低分子肝素鈉聯(lián)合治療具有更理想的保胎效果，可提高妊娠成功率、β-hCG和孕激素水平，優(yōu)化早期胚囊發(fā)育狀態(tài)。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，D-二聚體是一種交聯(lián)纖維蛋白的特異性降解產(chǎn)物，F(xiàn)DP、D-二聚體水平升高反映了凝血-纖溶系統(tǒng)的激活，提示患者血液呈高凝狀態(tài)；FIB在凝血酶的作用下形成不溶性的纖維蛋白單體聚合物，為活化的血小板聚集充當(dāng)橋梁作用，是血栓形成的重要因素[16]。P選擇素是血小板活化或血栓形成的特異性標(biāo)志物，是反映血小板活化狀態(tài)最可靠的指標(biāo)[18]。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患者的FDP、D-二聚體、FIB、P選擇素水平均較對(duì)照組下降(均P<0.05)，進(jìn)一步證實(shí)黃體酮聯(lián)合低分子肝素鈉的保胎效果可能與低分子肝素鈉能改善RSA患者的血凝狀態(tài)有關(guān)。研究證實(shí)，低分子肝素可通過抑制凝血因子Xa及凝血酶Ⅱa的活性而發(fā)揮抗凝作用，可有效地改善血液高凝狀態(tài)，降低血液黏度，增加機(jī)體抗凝血酶Ⅲ的活性，降低胎盤局部血管阻力；還可有效地阻斷FIB轉(zhuǎn)化為纖維蛋白，減少纖維蛋白沉積于胎盤血管基底膜，增加胎盤血液灌注，改善胎盤微循環(huán)，最終達(dá)到促進(jìn)胚胎發(fā)育的目的[19]。此外，有學(xué)者認(rèn)為，低分子肝素鈉可維持胚胎發(fā)育過程中絨毛膜滋養(yǎng)細(xì)胞或者合體滋養(yǎng)細(xì)胞的細(xì)胞活性，提高早期滋養(yǎng)細(xì)胞的活性，抑制其凋亡[20-21]。Luley等[22]研究發(fā)現(xiàn)，低分子肝素鈉可促進(jìn)小鼠蛻膜白細(xì)胞介素10表達(dá)增加及蛻膜調(diào)節(jié)性T細(xì)胞水平升高，具有抗炎、抗凋亡及免疫調(diào)節(jié)的作用。Yang等[23]認(rèn)為，低分子肝素鈉可通過調(diào)節(jié)囊胚黏附、著床和滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲所需的生理過程來改善妊娠結(jié)局。汪杰等[24]指出，應(yīng)用低分子肝素鈉有可能降低RSA患者前置胎盤和早產(chǎn)的發(fā)生率。

綜上所述，黃體酮聯(lián)合低分子肝素鈉治療RSA具有良好的保胎效果，有利于改善患者的妊娠結(jié)局，有效地提高患者β-hCG和孕激素水平，優(yōu)化早期胚囊的發(fā)育狀態(tài)，且不增加不良反應(yīng)發(fā)生率，其機(jī)制可能與改善機(jī)體高凝狀態(tài)有關(guān)。