肝臟未分化胚胎性肉瘤的研究進展

劉蕾，顧偉忠，趙曼麗，湯宏峰

（浙江大學醫(yī)學院附屬兒童醫(yī)院 病理科/國家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學研究中心，浙江 杭州 310003）

肝臟未分化胚胎性肉瘤（undifferentiated embryonal sarcoma of the liver，UESL）由Stocker和Ishak在1978年首次報道[1]，這是一種肝臟惡性實體腫瘤，發(fā)生率低于肝母細胞瘤、肝細胞癌，但預后較差[2]。UESL多見于5～10歲的兒童，發(fā)病沒有種族或性別差異，男女比例相當。UESL亦會發(fā)生在成年人中，但比較罕見，以女性居多[3-4]，患者中年齡最大的一例是由Ellis和Cotton報道的86歲女性[5]。

1 UESL的臨床癥狀

UESL臨床主要表現為右上腹不適，伴或不伴腹部疼痛，胃腸道癥狀及腹部包塊，因腫瘤通常會有出血及壞死，所以常伴發(fā)熱[6]，并可伴有體重降低、厭食、嘔吐、腹瀉、昏睡、便秘、呼吸困難等，一般無黃疸，血清甲胎蛋白（AFP）指標正常[7]。腫瘤早期僅限于肝內生長，一般呈結節(jié)狀及巨塊狀，少數呈外生性生長。腫瘤晚期可穿破假包膜，向周圍組織浸潤、種植和轉移。向周圍可直接侵及橫膈膜、胸膜、肋骨、腹壁、胃腸及腸系膜，沿靜脈可累及下腔靜脈、右心房及右心室，甚至可栓塞至肺部，或遠處轉移至胰腺、腎及腎上腺等[8]。如果腫瘤生長過快則會導致自發(fā)性腫瘤處空洞[9]。

至今尚無UESL的特異性實驗室指標。患者的肝臟檢查和腫瘤標志物通常正常，轉氨酶輕度升高，血沉速度增快，白細胞增多或減少都可能發(fā)生[1，6]。很少有病例報道血清甲胎蛋白升高[10]，部分病例可伴有血清CA125的升高[11]。

超聲檢查主要為混合回聲為主的肝內囊實性腫塊，因黏液樣基質中有很多小界面形成反射而表現為有回聲區(qū)，UESL因此經常被誤診為肝臟的良性病變，故而延誤治療。CT檢查主要顯示為巨大單囊或多囊的低密度腫塊，大多邊界清晰、無鈣化（圖1）[12]，由于UESL腫塊內黏液樣基質富含親水酸性黏多糖，可不斷吸收水分，故CT檢查常提示有液性密度[12]。因此CT與超聲檢查表現不一致可作為本疾病的診斷特點之一[13]。MRI可以檢測血管侵犯、膽道阻塞情況，T1加權多呈低信號或等信號，內可見高信號灶，為瘤內出血表現；T2加權多呈混雜高信號；DSA可以觀察到無血管、少量血管和多量血管等形態(tài)，可用來輔助指導手術[13]。

圖1 UESL的CT成像[12]

2 UESL的病理學及免疫組織化學

UESL是發(fā)生于肝原始間葉（中胚層）組織的單一的、邊界清楚的病變，被壓縮的肝實質形成纖維性假包膜。腫瘤可以同時出現在單葉或雙葉，但大多數病變位于肝右葉。腫瘤常大于10 cm，由實性和囊性成分組成。切面呈白色或灰白色實性腫瘤，魚肉樣改變，實性與囊性交替，有肉眼可見的深褐色出血區(qū)域和黃色壞死區(qū)域[1，14]。鏡下，假包膜將病變與周圍的肝實質分離。在假包膜內和病變邊緣可見大量的肝細胞束。UESL的實質成分顯示為肉瘤樣，背景為黏液樣。腫瘤黏液基質中散布未分化的不規(guī)則梭形或星形細胞，核仁不明顯，細胞邊界不清，呈團片狀或束狀密集排列，散在多形瘤巨細胞，其中部分細胞間變，異型性明顯，間質見較多淋巴漿細胞、嗜酸性粒細胞浸潤，局灶見泡沫樣組織細胞聚集和含鐵血黃素沉著（圖2）[14-15]。病理特征為可見嗜酸性小體，PAS染色陽性[2，14]。

圖2 肝臟未分化胚胎性肉瘤：蘇木精-伊紅染色顯示具有代表性的未分化肉瘤巨細胞，腫瘤細胞中可見粉紅色橢圓形均質狀的嗜酸性小體[14-15]。

大多數UESL的超微結構研究顯示腫瘤細胞向成纖維細胞或纖維組織細胞分化。電鏡下表現為粗面內質網池擴張及電子致密體突出，這些電子致密體與組織學上所見的嗜酸性小體一致[16-17]。一些研究表明UESL亦有向脂肪母細胞和肌原性分化的情況，電鏡檢查顯示細胞質內有脂質空泡，組織學表現類似成脂細胞；肌原性分化以肌束為特征，見于少數老年患者[4，18]。

許多研究表明UESL沒有特定的免疫表型，組織細胞、肌肉和上皮標志物的表達提示這種病變的起源可能是原始干細胞[19]。通常UESL腫瘤細胞的vimentin、CD68、bcl-2、α1-抗胰蛋白酶、CD10呈陽性；S-100、CD34、SMA、Desmin、AFP、Actin在大多數病例中呈陰性[6，14，19]。單個標志物通常對區(qū)分UESL和其他肝腫瘤沒有幫助，故通常采用多重免疫組織化學染色來幫助診斷，且陰性標記對排除鑒別診斷有重要價值。

3 UESL的發(fā)病機制

免疫組化和電鏡等檢查顯示，UESL腫瘤細胞具有未分化細胞、纖維母細胞、肌纖維母細胞、平滑肌和橫紋肌細胞等多種細胞復合的特點，故支持UESL來源于間葉細胞[20]。一些學者提出UESL是一種惡性的間葉錯構瘤（MH）[1，21-22]，Lauwers等[22]曾報道過因19號染色體的變異有MH發(fā)展為UESL的案例，涉及19號染色體的長臂易位（19q13.4）在之前報道的2例MH中也曾出現過[23-24]，表明這些疾病相關聯。另有學者通過對13例UESL和2例肝橫紋肌肉瘤超微結構和免疫組化進行分析，發(fā)現兩者在形態(tài)學和免疫組化指標上有部分重疊，推測UESL可能來自肝臟原始多功能干細胞[21]。Lepreux等[25]通過直接測序法檢測發(fā)現p53基因的突變可能與UESL的發(fā)生及發(fā)展有關。韓國國立首爾大學盆唐醫(yī)院對一例UESL患者的腫瘤組織進行全外顯子測序（WES）后，發(fā)現9個明顯突變位點，分別為TREH、CPB2、WDR25、EXOC3L4、TDRD9、AQR、CMTM1、EIF4A1以及DNAH17；而該患者血液WES僅發(fā)現DNAH17突變[26]。在這9個突變中，有3個突變（EXOC3L4，TDRD9，DNAH17）為有害突變，EXOC3L4和TDRD9在腫瘤組織中為等位基因純合子突變。EXOC3L4已知為影響谷氨酰胺轉移酶活性的顯著相關等位基因，提示它可能參與某些肝癌的致病過程。在氨基酸殘基的多重序列比對中，這3種變異在人類及其他物種中都具有較高的保守性（尤其DNAH17），提示這些基因可能是某些蛋白質的重要位點。在這3個有害突變的基因中，TDRD9和DNAH17基因與UESL的相關性為首次報道，值得深入研究[26]。

4 UESL的鑒別診斷

患者的年齡往往有助于縮小鑒別診斷，UESL的主要鑒別診斷為肝母細胞瘤、MH和肝胚胎性橫紋肌肉瘤。

（1）肝母細胞瘤：是兒童最常見的肝臟惡性腫瘤。5歲以下兒童多見，尤其好發(fā)于2歲以下嬰兒，血AFP升高。鏡下顯示腫瘤細胞上皮分化的特點，即胚胎和胎兒肝細胞的特點。

（2）間葉錯構瘤：是僅次于小兒血管瘤的第二常見的良性肝臟腫瘤。2歲以下兒童多見，以男性為主。組織學上主要由膽管細胞、肝細胞、簇狀小管、豐富的黏液基質以及散在的星狀細胞構成，但間葉性錯構瘤沒有細胞異型及核分裂，亦沒有異型的瘤巨細胞。

（3）肝胚胎性橫紋肌肉瘤：5歲以下兒童多見，好發(fā)部位為膽總管，向肝內擴展，臨床表現為阻塞性黃疸。腫瘤主要由不同階段的橫紋肌母細胞及原始間葉細胞構成，大體可見腫瘤呈葡萄狀；光鏡、免疫組化和電鏡顯示橫紋肌肉瘤的特點。

5 UESL的治療及預后

在過去UESL的預后一直很差，1990年，Leuschner等[27]報道了UESL患者的存活率只有37%，當時UESL的治療主要依靠手術切除。有研究報道，多中心型UESL術后無瘤生存時間長于單中心型UESL[28]。隨著放療和化療在內的多模式治療，患者的預后逐漸改善，Bisogno等[29]報道12例兒童肝未分化胚胎性肉瘤患者經手術切除聯合全身化療后，生存期可達2.4～20.0年。May等[30]報道了UESL患者接受長春新堿、放線菌素-D和環(huán)磷酰胺方案后治療成功的病例。Cao等[12]報道了9例患者的治療情況，其中一例患者采取經導管動脈化療栓塞的治療方法（TACE：碘油、表阿霉素、羥基喜樹堿），直到19個月后肝內復發(fā)并轉移至肺及縱膈，34個月后死亡；另有一例患者在術前應用4次化療及2次介入后效果并不顯著。肝移植治療UESL一般認為適合于無肝外轉移，肝內多發(fā)性病灶，且通過化療后仍無法手術切除的患者[31]。

6 小結和展望

UESL從被發(fā)現至今已有42年，通常腫瘤被發(fā)現時已經生長巨大或已轉移?，F今治療方法依然以手術為主，其他手段為輔。如何有效地對早期UESL患者進行甄別篩選決定著患者的未來生存期。今后應繼續(xù)探索UESL致病機制，為臨床醫(yī)師提供有價值的分子病理學的參考依據。