歐盟農(nóng)藥內(nèi)分泌干擾物評(píng)價(jià)策略簡(jiǎn)介

申繼忠

(1.上海艾農(nóng)國(guó)際貿(mào)易有限公司，上海 220122；2.江蘇耘農(nóng)化工有限公司，江蘇鎮(zhèn)江 212132)

就全球范圍而言，歐美最早展開(kāi)內(nèi)分泌干擾物相關(guān)工作。中國(guó)也于2015年頒布了《農(nóng)藥內(nèi)分泌干擾作用評(píng)價(jià)方法》農(nóng)業(yè)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。

美國(guó)環(huán)保局 1996年開(kāi)始著手內(nèi)分泌干擾物篩選工作。內(nèi)分泌干擾物篩選項(xiàng)目(EDSP)使用兩級(jí)辦法篩選農(nóng)藥、化合物和環(huán)境污染物對(duì)雌激素、雄激素和甲狀腺激素系統(tǒng)的潛在影響。EPA發(fā)布了包含在EDSP中的52個(gè)化合物的篩選結(jié)果。第一階段篩選本來(lái)包括67個(gè)物質(zhì)。但是，后來(lái)有15種被登記持有人撤銷或終止，不再使用，因此不再被篩選。在這52個(gè)化合物中，有20個(gè)化合物被證明對(duì)內(nèi)分泌途徑有潛在影響；有14個(gè)化合物顯示出對(duì)一種或多種內(nèi)分泌途徑有潛在影響，EPA已經(jīng)有足夠資料得出結(jié)論，它們不構(gòu)成風(fēng)險(xiǎn)(即通過(guò)第一階段評(píng)審)。剩余的 18個(gè)化合物都表現(xiàn)出對(duì)甲狀腺途徑有潛在影響，其中 17個(gè)化合物對(duì)雄激素通路有影響，14個(gè)化合物對(duì)雌激素通路有潛在影響(18個(gè)化合物需進(jìn)行第二階段評(píng)審)。

歐盟自 1999年就開(kāi)始內(nèi)分泌干擾物戰(zhàn)略(Strategy on Endocrine Disruptors)。后來(lái)歐盟的化學(xué)品立法都將這一戰(zhàn)略考慮在內(nèi)。2013年被歐洲議會(huì)和歐盟委員會(huì)采納的第 7版環(huán)境行動(dòng)項(xiàng)目(The 7th Environment Action Programme，簡(jiǎn)稱EAP)規(guī)定了統(tǒng)一的有危害的內(nèi)分泌干擾物鑒定標(biāo)準(zhǔn)。歐盟農(nóng)藥新法規(guī)[Regulation (EC) 1107/2009]和殺生物劑法規(guī)[Biocidal Products Regulation (EU) 528/2012]要求建立內(nèi)分泌干擾物鑒定標(biāo)準(zhǔn)。因此，殺生物劑內(nèi)分泌干擾物鑒定標(biāo)準(zhǔn)[Commission Delegated Regulation(EU) 2017/2100]于2017年9月4日發(fā)布，從2018年6月 7日開(kāi)始實(shí)施。農(nóng)藥內(nèi)分泌干擾物鑒定標(biāo)準(zhǔn)[Commission Regulation (EU) No 2018/605]則于2018年4月19日發(fā)布，從2018年11月10開(kāi)始實(shí)施。

2018年6月歐盟頒布了在殺生物劑法規(guī)和農(nóng)藥法規(guī)背景下的內(nèi)分泌干擾物鑒定指導(dǎo)[Guidance for the identification of endocrine disruptors in the context of Regulations (EU) No 528/2012 and (EC) No 1107/2009]。該指導(dǎo)的第3部分是其核心內(nèi)容：即評(píng)價(jià)某種物質(zhì)是否滿足內(nèi)分泌干擾物標(biāo)準(zhǔn)的策略(Strategy to assess whether a substance meets the endocrine disruptor criteria)。

該指導(dǎo)的目的是為執(zhí)行殺生物劑和植物保護(hù)劑法規(guī)中規(guī)定的 ED標(biāo)準(zhǔn)提供技術(shù)指導(dǎo)。該指導(dǎo)服務(wù)對(duì)象是登記申請(qǐng)人和農(nóng)藥主管當(dāng)局評(píng)審員。

該指導(dǎo)的內(nèi)容包括⑴ 內(nèi)分泌干擾物定義，即與ED標(biāo)準(zhǔn)一樣，采用WHO/IPCS(國(guó)際化學(xué)品安全規(guī)劃署)的內(nèi)分泌干擾物定義：“內(nèi)分泌干擾物是一種外源物質(zhì)或混合物，能改變內(nèi)分泌系統(tǒng)的功能，從而對(duì)一個(gè)完整的生物體或其后代或(亞)群體造成不利的健康影響”。⑵ 該指導(dǎo)覆蓋雌性激素(estrogen)、雄性激素(androgen)、甲狀腺(thyroid)和類固醇的合成方式(steroidogenesis)，這4項(xiàng)統(tǒng)稱EATS模式的內(nèi)分泌干擾作用機(jī)制。但是，對(duì)于可獲得的具有非EATS(Non-EATS modalities)作用機(jī)制的內(nèi)分泌干擾作用的信息也要予以考慮。⑶ 該指導(dǎo)覆蓋對(duì)脊椎動(dòng)物，即哺乳動(dòng)物(包括人類)、魚類和兩棲動(dòng)物的內(nèi)分泌干擾作用，即對(duì)人和非靶生物的影響。

本文重點(diǎn)介紹該指導(dǎo)提出的內(nèi)分泌干擾物標(biāo)準(zhǔn)和評(píng)價(jià)策略。

1 內(nèi)分泌干擾物標(biāo)準(zhǔn)

歐盟殺生物劑法規(guī)[Regulations (EU) No 528/2012]和農(nóng)藥法規(guī)[Regulations (EC) No 1107/2009]分別要求對(duì)殺生物劑(biocides)和農(nóng)藥進(jìn)行內(nèi)分泌干擾特性評(píng)價(jià)。之后又分別發(fā)布了確定殺生物劑和農(nóng)藥之內(nèi)分泌干擾特性的科學(xué)標(biāo)準(zhǔn)[Commission Delegated Regulation (EU) 2017/2100和Commission Regulation (EU) 2018/605]。

確定內(nèi)分泌干擾性質(zhì)的標(biāo)準(zhǔn)有兩套，一是對(duì)人，二是對(duì)非靶標(biāo)生物。這兩套標(biāo)準(zhǔn)都被進(jìn)一步分為兩部分：第一部分是對(duì) ED進(jìn)行定義，第二部分是確定ED性質(zhì)需要考慮的信息。

第一部分是定義在什么情況下某種物質(zhì)可以被認(rèn)為具有干擾內(nèi)分泌性質(zhì)。這部分對(duì)人和非靶標(biāo)生物都是一樣的。

根據(jù) ED標(biāo)準(zhǔn)，如果某種物質(zhì)同時(shí)符合下列 3項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)，則該物質(zhì)應(yīng)被視為具有內(nèi)分泌干擾性質(zhì)。3項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)為：⑴ 該物質(zhì)對(duì)某種完整的有機(jī)體(或其后代)或非靶標(biāo)生物顯示出某種或多種不利影響。這種不利影響包括形態(tài)、生理、生長(zhǎng)、發(fā)育、繁殖變化或生物體壽命、系統(tǒng)或(子)群變化。這些變化能導(dǎo)致功能性能力的損傷，這種能力的損傷可彌補(bǔ)額外的壓力或?qū)ζ渌蛩氐拿舾行缘脑黾?；?該物質(zhì)具有內(nèi)分泌活性，即它能改變內(nèi)分泌系統(tǒng)的功能；⑶ 上述不利影響與評(píng)價(jià)出來(lái)的內(nèi)分泌活性之間有生物學(xué)合理性聯(lián)系。

需要分別針對(duì)人類和非靶標(biāo)生物而得出是否滿足 ED標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)論。內(nèi)分泌干擾作用的識(shí)別策略需從回答以下兩個(gè)問(wèn)題開(kāi)始：⑴ 內(nèi)分泌活性與所觀察到的與人類有關(guān)的有害影響之間是否存在生物學(xué)上可信的聯(lián)系；⑵ 內(nèi)分泌活性與所觀察到的在種群水平上的對(duì)非靶標(biāo)生物體的不良影響之間是否存在生物學(xué)上可信的聯(lián)系。

上述兩個(gè)問(wèn)題都必須得到解答，并且根據(jù)法規(guī)(EC) No 1107/2009和法規(guī)(EU) No 528/2012的要求，對(duì)人類和非靶標(biāo)生物的內(nèi)分泌干擾作用都必須得出結(jié)論。

為評(píng)價(jià)對(duì)人和非靶標(biāo)生物的內(nèi)分泌干擾作用所需要的信息有很多重疊。哺乳動(dòng)物數(shù)據(jù)總與非靶標(biāo)生物的 ED評(píng)價(jià)有關(guān)。更有甚者，從非靶標(biāo)生物得到的信息也可能與人的ED評(píng)價(jià)有關(guān)。

第二部分規(guī)定了確定(包括對(duì)人和非靶生物)ED性質(zhì)時(shí)需要的信息。根據(jù)ED標(biāo)準(zhǔn)，“所有可得到的相關(guān)數(shù)據(jù)”都必須考慮在內(nèi)，ED標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定采用證據(jù)權(quán)重方法對(duì)科學(xué)數(shù)據(jù)予以評(píng)價(jià)。

評(píng)價(jià)內(nèi)分泌干擾特性的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定：在應(yīng)用證據(jù)加權(quán)時(shí)，對(duì)科學(xué)證據(jù)的質(zhì)量、可靠性、重現(xiàn)性和一致性的評(píng)估要特別考慮表1中的所有因素。針對(duì)人類或針對(duì)非靶標(biāo)生物體的內(nèi)分泌干擾特性的評(píng)估需要考慮的因素不同(表1)。

表1 ED標(biāo)準(zhǔn)中列出的在證據(jù)加權(quán)評(píng)價(jià)中必須考慮的因素

2 內(nèi)分泌干擾物評(píng)價(jià)策略

2.1 確定評(píng)價(jià)策略的總原則

評(píng)價(jià)策略的制定是為了有效地利用可獲得的數(shù)據(jù)，總的原則是對(duì)ED 的評(píng)價(jià)始于對(duì)現(xiàn)有數(shù)據(jù)的利用。前提是數(shù)據(jù)必須符合殺生物劑(農(nóng)藥)法規(guī)要求。其次，只有在必要時(shí)才能產(chǎn)生進(jìn)一步的數(shù)據(jù)。第三是對(duì)哺乳動(dòng)物/人以及非靶標(biāo)生物的作用的可獲得的信息要在評(píng)價(jià)中全面使用。

2.2 確定憑借策略的法規(guī)和技術(shù)依據(jù)

⑴ 殺生物劑和植物保護(hù)劑的內(nèi)分泌干擾物標(biāo)準(zhǔn)(Commission Delegated Regulation (EU) 2017/2100和Commission Regulation (EU) 2018/605)。

⑵ 關(guān)于內(nèi)分泌干擾物測(cè)試和評(píng)價(jià)的 OECD概念框架(OECD CF)：在其中列出可用于評(píng)價(jià)物質(zhì)之內(nèi)分泌干擾作用的OECD測(cè)試指導(dǎo)和其他標(biāo)準(zhǔn)的測(cè)試方法。提供測(cè)試方法使用指導(dǎo)，但不是測(cè)試策略。

⑶ 關(guān)于內(nèi)分泌干擾物評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)化試驗(yàn)指導(dǎo)的OECD指導(dǎo)文件150(OECD GD 150)。它有助于解釋ED測(cè)試中獲得的結(jié)果(參數(shù))。

2.3 五步評(píng)價(jià)策略

2.3.1 總策略

⑴ 為了研究?jī)?nèi)分泌活性，應(yīng)采用分步進(jìn)行的方法，使用表2列出的測(cè)試數(shù)據(jù)，并考慮到現(xiàn)有的信息，遵循圖1所述的策略。

⑵ 該策略建議進(jìn)行表2列出的第2級(jí)測(cè)試即離體測(cè)試(或使用來(lái)自文獻(xiàn)的等效信息)，以減少動(dòng)物測(cè)試，以促進(jìn)MoA分析。

⑶ 按照?qǐng)D 1的策略，當(dāng)離體測(cè)試結(jié)果為陽(yáng)性時(shí)，就足以進(jìn)行作用機(jī)制(MoA)分析。

⑷ 然而，如果離體試驗(yàn)為陰性，由于內(nèi)分泌系統(tǒng)的復(fù)雜性和目前離體試驗(yàn)的局限性，這通常也不足以證明被試物質(zhì)沒(méi)有活體測(cè)試內(nèi)分泌活性(因此需要進(jìn)一步的活體試驗(yàn))。

表2 推薦的調(diào)查EATS-有關(guān)的內(nèi)分泌活性的試驗(yàn)方法

2.3.2 評(píng)價(jià)策略之第一步：搜集所有相關(guān)信息

所有相關(guān)信息包括但不限于：⑴ 依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)指導(dǎo)進(jìn)行研究獲得的數(shù)據(jù)；⑵ 其他科學(xué)數(shù)據(jù)，包括非標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)數(shù)據(jù)、QSAR模型和交叉參照(read-across approaches)獲得數(shù)據(jù)、離體方法獲得數(shù)據(jù)、數(shù)據(jù)庫(kù)數(shù)據(jù)、流行病數(shù)據(jù)、田間、監(jiān)測(cè)和種群模擬數(shù)據(jù)等。

其次要根據(jù)農(nóng)藥和殺生物劑等法規(guī)之規(guī)定對(duì)數(shù)據(jù)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)。把有效研究數(shù)據(jù)(參數(shù))根據(jù)其與ED評(píng)價(jià)的相關(guān)性歸為如下各組：⑴ 活體方式(in vivo mechanistic)；⑵ 離體方式(in vitro mechanistic)；⑶ EATS-介導(dǎo)的方式(EATS-mediated)；⑷ 對(duì) EATS敏感，但不作為對(duì)EATS的診斷。

2.3.3 評(píng)價(jià)策略之第二步：收集、評(píng)價(jià)和整合證據(jù)鏈

在搜集所有可獲得的信息后，分組整合證據(jù)鏈:

⑴ 收集和評(píng)價(jià)來(lái)自如下方面的有害影響證據(jù)鏈：① “EATS-介導(dǎo)”的參數(shù)；② “對(duì) EATS敏感”，但不作為對(duì)EATS的診斷的參數(shù)。

⑵ 收集和評(píng)價(jià)來(lái)自如下方面的內(nèi)分泌活性證據(jù)鏈：① “離體試驗(yàn)”參數(shù)；②“活體試驗(yàn)”參數(shù)；③“EATS-介導(dǎo)的”參數(shù)(活體參數(shù))；④ 整合有害影響和內(nèi)分泌活性兩方面證據(jù)鏈；⑤ 報(bào)告數(shù)據(jù)鏈。

2.3.4 評(píng)價(jià)策略之第三步：證據(jù)的初步分析

通過(guò)對(duì)證據(jù)的分析，可以得出3種結(jié)論：

⑴ 在下面情況下，可以得出“不符合ED標(biāo)準(zhǔn)”的結(jié)論：① “EATS-介導(dǎo)”的參數(shù)得到充分研究但是沒(méi)有觀察到EATS介導(dǎo)的有害影響；或者 ②內(nèi)分泌活性得到充分研究但是沒(méi)有觀察到內(nèi)分泌活性(而且沒(méi)有EATS介導(dǎo)的有害影響)。

⑵ 在下面情況下轉(zhuǎn)向作用機(jī)制(MoA)分析：①觀察到EATS介導(dǎo)的有害影響；或② 觀察到內(nèi)分泌活性。

⑶ 在下面情況下，需要生成新的信息(數(shù)據(jù))：沒(méi)有發(fā)現(xiàn) EATS介導(dǎo)的有害影響而且沒(méi)有觀察到內(nèi)分泌活性，但是內(nèi)分泌活性沒(méi)有得到充分研究。

2.3.5 評(píng)價(jià)策略之第四步：作用機(jī)制(MoA)分析

當(dāng)潛在的與內(nèi)分泌有關(guān)的有害影響和內(nèi)分泌活性被確定后，則兩者之間的生物學(xué)合理性聯(lián)系必須得到確立(利用現(xiàn)代科學(xué)知識(shí)和證據(jù)權(quán)重方法)。這種“生物學(xué)合理性聯(lián)系”就是作用機(jī)制。內(nèi)分泌干擾物的作用機(jī)制(MoA)是指能導(dǎo)致特定有害影響的一系列生物學(xué)事件(KE)，這些事件產(chǎn)生有害影響。至少這些生物學(xué)事件之一牽涉到內(nèi)分泌干擾系統(tǒng)的一個(gè)或多個(gè)要素。

MoA分析步驟：

⑴ 首先假定有害影響和/或內(nèi)分泌活性作用機(jī)制(MoA)，如表3。

⑵ 建立生物學(xué)合理性聯(lián)系，可能是如下一種或幾種：① EATS-介導(dǎo)的有害影響；② 對(duì)EATS參數(shù)敏感但不能作為診斷依據(jù)的有害影響；③ 基于非-EATS內(nèi)分泌參數(shù)的有害影響；④ 多作用機(jī)制；⑤替代性非-內(nèi)分泌作用機(jī)制。

⑶ 考慮哪些進(jìn)一步的信息有助于闡明假定的作用機(jī)制。

⑷ 另外還要考慮非-內(nèi)分泌或非-EATS介導(dǎo)的作用機(jī)制。

⑸ 所獲得證據(jù)對(duì)作用機(jī)制分析全面評(píng)價(jià)的支持程度。

⑹ 得出MoA分析的結(jié)論。

2.3.6 評(píng)價(jià)策略之第五步：所評(píng)價(jià)物質(zhì)是否符合ED標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)論

⑴ 根據(jù)足夠的數(shù)據(jù)集，沒(méi)有觀察到“EATS-介導(dǎo)”的有害作用，或者內(nèi)分泌活性呈陰性，則可以忽略(by-passed)作用機(jī)制(MoA)分析，從而得出不符合ED標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)論。

⑵ 如果某種作用機(jī)制(MoA)是基于“EATS-介導(dǎo)”的有害影響，那么就被認(rèn)為符合ED標(biāo)準(zhǔn)，除非證明替代性非-內(nèi)分泌作用機(jī)制是更好的解釋。

⑶ 如果某種作用機(jī)制是建立在“對(duì)EATS敏感性而非診斷性”有害作用的基礎(chǔ)上，并且大量證據(jù)支持有害作用和內(nèi)分泌活性之間的生物學(xué)合理性聯(lián)系，那么就認(rèn)為符合ED標(biāo)準(zhǔn)，除非證明替代性非-內(nèi)分泌作用機(jī)制是更好的解釋。

2.3.7 草甘膦案例

2016年，歐盟委員會(huì)要求歐洲食品安全局考慮該農(nóng)藥潛在的內(nèi)分泌活性信息。評(píng)估報(bào)告說(shuō)：“目前的評(píng)估得出的結(jié)論是，大量證據(jù)表明，草甘膦不會(huì)通過(guò)雌激素、雄激素、甲狀腺或類固醇生成的方式干擾內(nèi)分泌。該研究基于毒理學(xué)領(lǐng)域的全面數(shù)據(jù)庫(kù)?！笔称钒踩珯C(jī)構(gòu)2017年9月7日發(fā)布的評(píng)估報(bào)告發(fā)現(xiàn)，沒(méi)有證據(jù)表明草甘膦對(duì)人體激素系統(tǒng)有有害影響。歐洲食品安全局(EFSA)得出結(jié)論，世界上使用最多的農(nóng)藥草甘膦不具有內(nèi)分泌干擾特性。這一結(jié)果也與美國(guó)環(huán)境保護(hù)署在2015年6月得出的結(jié)論一致。

圖1 在內(nèi)分泌干擾物評(píng)估背景下調(diào)查EATS-有關(guān)的內(nèi)分泌活性的試驗(yàn)策略

表3 假定的作用機(jī)制(MoA)舉例

但是，一項(xiàng)新的研究表明，草甘膦制劑(農(nóng)達(dá))是一種成年雄性大鼠內(nèi)分泌干擾物。測(cè)試發(fā)現(xiàn)最低劑量10 mg/kg bw/d的草甘膦可降低大鼠皮質(zhì)脂酮水平，皮質(zhì)脂酮是腎上腺產(chǎn)生的類固醇激素。因?yàn)闆](méi)有發(fā)現(xiàn)草甘膦在這種劑量下有其他毒性作用，所以如果沒(méi)有專門研究草甘膦對(duì)內(nèi)分泌的影響，就不會(huì)有其他跡象表明這種劑量的草甘膦有毒。研究人員并沒(méi)有針對(duì)更低劑量水平的農(nóng)達(dá)進(jìn)行測(cè)試，因此不知道在內(nèi)分泌紊亂方面是否存在“安全”的低劑量農(nóng)達(dá)。在技術(shù)上，這意味著沒(méi)有發(fā)現(xiàn) NOAEL(沒(méi)有觀察到的不良影響水平)。

3 評(píng)價(jià)內(nèi)分泌干擾物所需信息來(lái)源

根據(jù)上述內(nèi)分泌干擾物評(píng)價(jià)策略可知，收集各種信息，包括試驗(yàn)數(shù)據(jù)、文獻(xiàn)數(shù)據(jù)以及各種非試驗(yàn)數(shù)據(jù)等。表4歸納了該指南給出的評(píng)價(jià)內(nèi)分泌干擾物需要收集的信息來(lái)源。

表4 支持內(nèi)分泌干擾物評(píng)價(jià)的信息來(lái)源

此外，OECD GD150提供了各種分級(jí)測(cè)試方法指導(dǎo)，共分為5級(jí)。很多數(shù)據(jù)都是由這些試驗(yàn)產(chǎn)生。為便于參考，特將這些方法指導(dǎo)列出(表4-8)。

表5-9所列是OECD測(cè)試指導(dǎo)和現(xiàn)有的標(biāo)準(zhǔn)測(cè)試方法。所列方法不完全是目前內(nèi)分泌干擾物評(píng)價(jià)策略所要求的，只是提供現(xiàn)有的測(cè)試方法名單以及它們所能提供的信息。由于內(nèi)分泌干擾領(lǐng)域仍在發(fā)展中，因此，這些方法也要經(jīng)歷不斷變化。目前美國(guó)環(huán)保局內(nèi)分泌干擾物篩選項(xiàng)目(EDSP)采取的兩級(jí)篩選體系所用的方法中的某些方法未來(lái)可能由替代方法所取代(表10)。

表5 第一級(jí)測(cè)試方法(現(xiàn)有數(shù)據(jù)好而非測(cè)試信息)

4 結(jié) 語(yǔ)

歐盟內(nèi)分泌干擾物鑒定指導(dǎo)為申請(qǐng)者和主管機(jī)構(gòu)的評(píng)價(jià)者提供進(jìn)行 ED評(píng)價(jià)或評(píng)估的指導(dǎo)。該評(píng)價(jià)策略的建立是為了有效地利用可用的數(shù)據(jù)。針對(duì)殺生物劑登記所要求的核心數(shù)據(jù)集可能足以進(jìn)行ED評(píng)價(jià)，只有當(dāng)必要時(shí)才進(jìn)行更多數(shù)據(jù)的生產(chǎn)。對(duì)EATS-介導(dǎo)的有害影響的知識(shí)可能足以進(jìn)行作用機(jī)制(MoA)分析并對(duì)內(nèi)分泌活性與有害作用之間的生 理上的合理性聯(lián)系做出結(jié)論。

表6 第二級(jí)測(cè)試方法(為所選擇內(nèi)分泌機(jī)制/途徑提供數(shù)據(jù)的離體試驗(yàn))

表7 第三級(jí)測(cè)試方法(為所選擇內(nèi)分泌機(jī)制/途徑提供數(shù)據(jù)的活體試驗(yàn))

表8 第四級(jí)測(cè)試方法(提供內(nèi)分泌相關(guān)終點(diǎn)不良反應(yīng)數(shù)據(jù)的活體試驗(yàn))

續(xù)表

表9 第五級(jí)測(cè)試方法(體內(nèi)試驗(yàn)提供了更廣泛的生物體生命周期中內(nèi)分泌相關(guān)終點(diǎn)有害影響的更全面數(shù)據(jù)的活體試驗(yàn))

表10 美國(guó)環(huán)保局EDSP分級(jí)測(cè)試方法指南及一些未來(lái)的替代方法