晚期膀胱癌免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的研究進(jìn)展

鄭立傳　康鄭軍　張英豪　徐文博

【摘要】 膀胱癌是泌尿男性生殖系統(tǒng)中常見(jiàn)的惡性腫瘤，在中國(guó)膀胱癌發(fā)病率和死亡率呈逐步上升趨勢(shì)。近年來(lái)，晚期膀胱癌免疫治療取得了重大進(jìn)展，程序性死亡分子1（PD-1）、程序性死亡分子配體1（PD-L1）和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（CTLA-4）的免疫檢查點(diǎn)已被證實(shí)不僅具有良好的抑制作用，而且能顯著改善晚期膀胱癌患者的預(yù)后。PD-1、PD-L1和CTLA-4抑制劑主要通過(guò)阻斷負(fù)向調(diào)控信號(hào)，進(jìn)而恢復(fù)T細(xì)胞活性，從而增強(qiáng)T細(xì)胞的抗腫瘤免疫作用。免疫檢查點(diǎn)抑制劑的免疫治療為泌尿腫瘤的治療開(kāi)創(chuàng)了新篇章，特別是在晚期膀胱癌領(lǐng)域，取得了快速發(fā)展。免疫檢查點(diǎn)抑制劑已經(jīng)在晚期泌尿腫瘤中取得成功，并且在晚期膀胱癌的治療中獲批應(yīng)用于臨床治療。本文就免疫檢查點(diǎn)抑制劑的免疫治療進(jìn)展，在晚期膀胱癌中的應(yīng)用及研究進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】 膀胱癌 免疫檢查點(diǎn) PD-L1 CTLA-4

Advances in the Treatment with Immune Checkpoint Inhibitors of Advanced Bladder Cancer/ZHENG Lizhuan， KANG Zhengjun， ZHANG Yinghao， XU Wenbo. //Medical Innovation of China， 2020， 17（10）： -164

[Abstract] Bladder cancer is one of the common genitourinary malignancies and the incidence and mortality of bladder cancer are gradually increasing in Chian. In recent years， significant progress have been made in immunotherapy for advanced bladder cancer， especially for programmed death 1 （PD-1）， programmed death ligand 1 （PD-L1） and cytotoxic T lymphocyte associated antigen 4 （CTLA-4） immunological checkpoints， which have been shown to be not only well tolerated， but also significantly improve the prognosis of patients with advanced bladder cancer. The inhibitor of PD1， PD-L1 and CTLA-4 can block negative regulatory signals to restore antitumor T cell activity and enhance the anti-tumor immunity of T cells. Immune checkpoint inhibitor immunotherapy has opened a new chapter in the treatment of urinary tumors，especially in the field of advanced bladder cancer， and rapid development has been achieved. Immune checkpoint inhibitors have been successful in advanced urinary tumors， and are approved for clinical treatment in advanced bladder cancer. This paper reviews the progress of immunotherapy with immunocheckpoint inhibitors and their application and research in advanced bladder cancer.

[Key words] Bladder cancer Immune checkpoint PD-L1 CTLA-4

First-authors address： The Fifth Affiliated Hospital of Zhengzhou University， Zhengzhou 450052， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2020.10.040

膀胱癌已成為泌尿生殖系統(tǒng)中常見(jiàn)的惡性腫瘤，為歐美國(guó)家的第九位惡性腫瘤[1]，尿路上皮癌是膀胱癌最常見(jiàn)的病理類(lèi)型，非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌占比最高約75%，肌層浸潤(rùn)性膀胱癌占比25%，臨床治療效果較差[2]。非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌與肌層浸潤(rùn)性膀胱癌有著明顯不同的浸潤(rùn)程度，為了提高患者的生存率兩者有不同的治療方式[3]。有研究表明，由于非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌的高復(fù)發(fā)率和低死亡率，晚期膀胱癌患者中約50%有致死性風(fēng)險(xiǎn)[4]。Morales等[5]于1976年首次報(bào)道了膀胱內(nèi)灌注卡介苗治療非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌的療效，其完全緩解率可達(dá)70%～80%，是膀胱癌免疫治療的最早應(yīng)用。

自1976年將卡介苗通過(guò)膀胱灌注治療非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌成功以后，晚期膀胱癌的治療并無(wú)明顯進(jìn)展[6]，尤其是局部進(jìn)展和轉(zhuǎn)移性膀胱癌的治療效果仍不理想。近三十年來(lái)，晚期膀胱癌的藥物治療效果并無(wú)顯著提高，特別是針對(duì)一線化療治療后進(jìn)展的患者尚缺乏有效的藥物治療。化療一直是晚期膀胱癌患者首選的治療方式，然而對(duì)于晚期膀胱癌的治療并沒(méi)有取得重要突破。由于免疫治療的快速發(fā)展，晚期腫瘤免疫檢查點(diǎn)抑制劑的免疫治療受到了極大的關(guān)注，程序性死亡分子1（PD-1）、程序性死亡分子配體1（PD-L1）和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原（CTLA-4）為代表的免疫檢查點(diǎn)治療為晚期膀胱癌的治療帶來(lái)了新的進(jìn)展，開(kāi)啟了晚期膀胱癌治療的新篇章。

1 免疫檢查點(diǎn)

免疫檢查點(diǎn)主要指的是在免疫系統(tǒng)中的一些抑制性通路，有研究發(fā)現(xiàn)免疫檢查點(diǎn)存在于T細(xì)胞的激活階段和T細(xì)胞的效應(yīng)階段[7]。在T細(xì)胞激活階段，APC向T細(xì)胞遞呈抗原是一個(gè)雙信號(hào)通路傳導(dǎo)過(guò)程，TCR與APC表面遞呈的抗原肽MHC復(fù)物識(shí)別和T細(xì)胞上CD28與APC表面協(xié)同刺激分子B7識(shí)別[8]。如果沒(méi)有B7與CD28識(shí)別的情況下，T細(xì)胞免疫功能將不被激活[9]，當(dāng)T細(xì)胞被激活時(shí)，T細(xì)胞表達(dá)CTLA-4與APC表面B7分子結(jié)合，競(jìng)爭(zhēng)性地抑制CD28與B7的結(jié)合，可以阻斷B7與CD28的結(jié)合，T細(xì)胞功能將會(huì)受到抑制[10]。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑已經(jīng)革新了許多不同類(lèi)型癌癥的治療方法，通過(guò)阻斷免疫檢查點(diǎn)的信號(hào)路徑控制機(jī)體免疫應(yīng)答。CTLA-4和PD-1是在細(xì)胞毒性T細(xì)胞表面表達(dá)的受體，CTLA-4與其配體B7相互作用，PD-1與其配體PD-L1相互作用[11]。這些信號(hào)路徑通過(guò)協(xié)助腫瘤細(xì)胞逃避細(xì)胞毒性T細(xì)胞介導(dǎo)的死亡，通過(guò)阻止受體和配體相互結(jié)合，從而破壞免疫抑制而發(fā)揮作用。PD-1/PD-L1和CTLA-4兩個(gè)免疫檢查的研究為免疫治療提供了基礎(chǔ)，臨床上有多種抑制這兩種通路的抑制劑也叫免疫檢查點(diǎn)抑制劑，研究較多的免疫檢查點(diǎn)抑制劑包括：PD-1抗體（Pembrolizumab、Nivolumab），PD-L1抗體（Atezolizumab、Avelumab、Durvalumab），CTLA-4抗體（Ipilimumab），它們已經(jīng)成為晚期膀胱癌免疫治療中的重要藥物，具有廣闊的應(yīng)用前景。

1.1 PD-1/PD-L1 PD-1主要表達(dá)于活化的T細(xì)胞表面，與位于腫瘤細(xì)胞上PD-L1配體相互作用后參與抑制免疫應(yīng)答，PD-L1是PD-1分子的主要配體，位于T細(xì)胞表面的PD-1分子與位于腫瘤細(xì)胞上PD-L1分子能夠相互結(jié)合，T細(xì)胞會(huì)被腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)凋亡，因此腫瘤細(xì)胞可以逃避免疫反應(yīng)。激活的T細(xì)胞要發(fā)揮殺傷所用對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行免疫效應(yīng)時(shí)，腫瘤細(xì)胞能夠產(chǎn)生一種叫PD-L1的膜表面分子，T細(xì)胞表面PD-1分子與配體PD-L1的相互作用能夠啟動(dòng)負(fù)性調(diào)節(jié)抑制信號(hào)，T細(xì)胞的功能受到抑制無(wú)法達(dá)到殺滅腫瘤細(xì)胞的作用[12]。

1.2 CTLA-4 CTLA-4作為負(fù)性調(diào)節(jié)劑在CD28依賴(lài)性T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)中發(fā)揮重要作用，這也是免疫檢查點(diǎn)另一重要信號(hào)通路，APC遞呈抗原以后，抗原提呈細(xì)胞與抗原結(jié)合后被活化，T細(xì)胞上的CD28分子和抗原提呈細(xì)胞上的B7分子間相互作用。由于CTLA-4與CD28分子結(jié)構(gòu)相似，而且更易與CD28結(jié)構(gòu)相同的配體相互作用，因此CTLA-4與B7復(fù)合體結(jié)合后會(huì)使T細(xì)胞的功能受到抑制[13]。TCR和TCR信號(hào)所需分子間的形成過(guò)程會(huì)被CTLA-4抑制，然后通過(guò)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）完成T細(xì)胞應(yīng)答的負(fù)性調(diào)控。因此，可以通過(guò)阻斷CTLA-4信號(hào)通路傳導(dǎo)，T細(xì)胞活化時(shí)間能夠延長(zhǎng)，T細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫反應(yīng)時(shí)間延長(zhǎng)，腫瘤細(xì)胞免疫逃逸的發(fā)生可以減低[14]。

2 PD-L1抑制劑

2.1 Atezolizumab（阿特珠單抗） 阿特珠單抗是首個(gè)針對(duì)PD-L1的單克隆抗體，作為一種抗人PD-L1的抗體，其主要抑制PD-L1分子，阿特珠單抗與PD-L1結(jié)合可以抑制B7共刺激分子。I期臨床研究，Powles等[15]報(bào)道了一項(xiàng)使用PD-L1單抗治療轉(zhuǎn)移性膀胱癌的I期臨床研究，結(jié)果顯示患者的預(yù)后與治療前標(biāo)本中PD-L1分子的表達(dá)有明顯相關(guān)性，而且陽(yáng)性率越高提示患者取得的療效更好。Ⅱ期臨床研究（IMvigor210），是一項(xiàng)將PD-L1單抗阿特珠單抗用于鉑類(lèi)化療失敗后的局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性膀胱癌的單臂Ⅱ期臨床研究，招募了310例鉑類(lèi)化療耐藥或不適宜接受鉑類(lèi)化療的轉(zhuǎn)移性膀胱癌患者，主要研究終點(diǎn)為ORR，次要研究終點(diǎn)為PFS、OS及安全性[16]。

2.2 Avelumab（阿維魯單抗） 阿維魯單抗為抗PD-L1的IgG1單抗，2016年ASCO年會(huì)報(bào)道了阿維魯單抗治療轉(zhuǎn)移性膀胱癌的Ⅰb期臨床研究，用于晚期膀胱尿路上皮癌鉑類(lèi)治療失敗后的多中心臨床研究，研究納入了44例既往接受過(guò)鉑類(lèi)化療的轉(zhuǎn)移性膀胱癌患者，結(jié)果提示PD-L1陽(yáng)性表達(dá)的患者可取得更好的療效，而且患者的有效率可以達(dá)到40%[17]。FDA已于2017年批準(zhǔn)阿維魯單抗用于晚期膀胱癌的二線治療，也有Ⅲ期臨床研究為了進(jìn)一步驗(yàn)證阿維魯單抗的療效正在進(jìn)行。

2.3 Durvalumab（度伐魯單抗） 度伐魯單抗是抗PD-L1的單抗，在一項(xiàng)Ⅰ、Ⅱ期多中心研究中，61例患者接受度伐魯單抗的治療，而PD-L1陰性表達(dá)組則無(wú)客觀緩解病例，提示度伐魯單抗僅對(duì)PD-L1陽(yáng)性表達(dá)患者有效[18]。研究納入超過(guò)50%的患者接受過(guò)二線及以上的治療，表明了度伐魯單抗的安全性，還有一項(xiàng)來(lái)自于Ⅰ、Ⅱ期臨床研究[19]，共入組191例既往鉑類(lèi)化療后進(jìn)展的局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性膀胱癌患者，2017年5月FDA批準(zhǔn)度伐魯單抗用于鉑類(lèi)治療失敗后膀胱癌的二線治療。

3 PD-1抑制劑

3.1 Pembrolizumab（派姆單抗） 派姆單抗為抗PD-1的IgG單抗，Ⅰb期臨床研究（KEYNOTE-012）在2015年ASCO年會(huì)上報(bào)道，這項(xiàng)研究揭示了派姆單抗在治療晚期尿路上皮癌中的臨床效果[20]，33例復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性的膀胱癌患者納入了接受派姆單抗治療，顯示了派姆單抗在晚期膀胱癌中的療效，PD-L1陽(yáng)性表達(dá)可能是療效的預(yù)測(cè)因子。Ⅱ期臨床研究（KEYNOTE-052），為一項(xiàng)用于晚期膀胱癌的單臂Ⅱ期臨床研究[21]，這項(xiàng)Ⅱ期研究納入了不可手術(shù)切除、不適合接受順鉑化療的患者作為研究對(duì)象，用于評(píng)價(jià)派姆單抗在未接受過(guò)任何全身治療和不適合鉑類(lèi)為基礎(chǔ)化療的晚期膀胱癌和肌層浸潤(rùn)性膀胱癌中的療效。Ⅲ期臨床研究（KEYNOTE-045），是首個(gè)將派姆單抗與化療藥物對(duì)照用于晚期膀胱癌的隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期臨床研究[22]。

3.2 Nivolumab（納武單抗） 納武單抗單抗為PD-1單抗，已經(jīng)在晚期腎癌、肺癌、淋巴瘤等治療中獲得成功。（CheckMate032）臨床研究，為納武單抗單抗治療既往鉑類(lèi)化療后進(jìn)展的Ⅰ、Ⅱ期臨床研究，主要研究終點(diǎn)為研究者評(píng)估的ORR[23]。相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，共入組86例接受鉑類(lèi)治療失敗的轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者，78例患者接受了納武單抗的治療，研究也就PD-L1表達(dá)與療效的關(guān)系進(jìn)行分析，結(jié)果提示沒(méi)有明顯的相關(guān)性。（CheckMate275）臨床研究，是納武單抗針對(duì)膀胱癌開(kāi)展的一項(xiàng)單臂Ⅱ期臨床研究，這是一項(xiàng)國(guó)際多中心臨床研究，共計(jì)入組270例接受過(guò)鉑類(lèi)為基礎(chǔ)治療但失敗的轉(zhuǎn)移性膀胱癌患者，主要觀察指標(biāo)為ORR[24]。

4 CTLA-4抑制劑

Ipilimumab（伊匹單抗）免疫檢查點(diǎn)抑制劑較早在臨床上使用，Ipilimumab可以增強(qiáng)T細(xì)胞的免疫功能，作為靶向CTLA-4分子的抗體，可以競(jìng)爭(zhēng)性阻斷CTLA-4與B7分子間的相互作用，CTLA-4與APC結(jié)合后將抑制T細(xì)胞的活性[25]。一項(xiàng)納入12例局限期膀胱癌的I期臨床研究中，分成兩組，一組患者接受伊匹單抗治療的劑量為3 mg/（kg·次），另一組患者接受治療1～2次，劑量為10 mg/（kg·次），手術(shù)結(jié)果提示患者對(duì)伊匹單抗有很好的耐受性，但此研究納入例數(shù)較少，伊匹單抗后續(xù)的研究有待進(jìn)一步擴(kuò)大和深入[26]。

免疫治療聯(lián)合化療、放療或靶向治療等方案有望進(jìn)一步提高腫瘤緩解率，延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間。免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療晚期腫瘤，是繼分子靶向治療的有一可行性途徑。聯(lián)合治療如何選擇合適的標(biāo)準(zhǔn)也是免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療中十分重要的問(wèn)題，選擇什么樣的聯(lián)合治療方式，會(huì)提高免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療晚期腫瘤的效果改善患者的預(yù)后[27]，然而免疫檢查點(diǎn)抑制劑的治療費(fèi)用高，治療時(shí)間長(zhǎng)，仍有待大規(guī)模臨床試驗(yàn)和進(jìn)一步的臨床研究[28]。

預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物對(duì)增加治療效果顯得至關(guān)重要，腫瘤免疫治療敏感性標(biāo)記物可以是腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞或T細(xì)胞受體克隆;在腫瘤分子亞型、突變負(fù)荷、DNA損傷修復(fù)突變基因、錯(cuò)配修復(fù)基因的研究正在探索之中。腫瘤組織PD-L1表達(dá)陽(yáng)性較陰性患者對(duì)免疫治療更有效。PD-L1表達(dá)量、總體突變量可能膀胱癌免疫治療敏感性標(biāo)記物，膀胱腫瘤總體突變負(fù)荷越高，對(duì)PD-L1治療越有效。

篩選免疫治療新靶點(diǎn)，免疫系統(tǒng)中其他免疫檢查點(diǎn)與關(guān)鍵分子治療藥物有待進(jìn)一步挖掘，近期研究發(fā)現(xiàn)PD-L2同樣有助于腫瘤細(xì)胞實(shí)現(xiàn)免疫逃避，還需要尋找其他的生物標(biāo)志物來(lái)全面評(píng)估、共同預(yù)測(cè)患者的治療反應(yīng)及臨床結(jié)局。通過(guò)提高免疫檢查點(diǎn)阻斷效率，增加療效，減少不良發(fā)生率，從而使患者獲得安全、有效的抗腫瘤效果。

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（收稿日期：2019-09-29） （本文編輯：周亞杰）