卡泊三醇聯(lián)合沙丁胺醇對銀屑病患者血清Th1/Th2型細(xì)胞因子水平的影響

董穎　靳卓　王博

【摘要】 目的：探討卡泊三醇聯(lián)合沙丁胺醇對銀屑病患者血清Th1/Th2型細(xì)胞因子水平的影響。方法：選取2017年4月-2019年3月本院收治的銀屑病患者100例，依據(jù)治療方案的不同將其分為對照組與研究組，每組50例。對照組患者應(yīng)用沙丁胺醇進(jìn)行治療，研究組使用卡泊三醇聯(lián)合沙丁胺醇進(jìn)行治療。比較兩組患者血清中Th1、Th2細(xì)胞因子水平、臨床治療效果以及皮膚屏障功能。結(jié)果：治療前，兩組的TNF-α、IFN-γ、IL-10及IL-4水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，研究組的TNF-α、IFN-γ水平均低于對照組，IL-10、IL-4水平均高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。研究組治療總有效率為92.0%，顯著高于對照組的80.0%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后，研究組皮膚屏障功能各指標(biāo)水平均優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：在銀屑病患者的臨床治療中，應(yīng)用卡泊三醇聯(lián)合沙丁胺醇聯(lián)合方案進(jìn)行治療，可以有效調(diào)節(jié)血清中Th1/Th2型細(xì)胞因子偏移現(xiàn)象，同時(shí)能改善患者皮膚屏障功能各指標(biāo)水平，臨床治療效果理想，可考慮普及。

【關(guān)鍵詞】 卡泊三醇 沙丁胺醇 銀屑病 血清Th1/Th2型細(xì)胞因子 皮膚屏障功能

Effect of Calcipotriol Combined with Salbutamol on Serum Th1/Th2 Cytokine Levels in Patients with Psoriasis/DONG Ying， JIN Zhuo， WANG Bo. //Medical Innovation of China， 2020， 17（10）： -104

[Abstract] Objective： To investigate the effects of Calcipotriol combined with Salbutamol on serum Th1/Th2 cytokines in patients with psoriasis. Method： A total of 100 patients with psoriasis admitted to our hospital from April 2017 to March 2019 were selected， they were divided into control group and study group depending on the treatment regimen， 50 cases in each group. The control group was treated with Salbutamol， the control group was given Calcipotriol combined with Salbutamol. The serum levels of Th1 and Th2 cytokines， clinical treatment effect and skin barrier function in the two groups were compared. Result： Before the treatment， the levels of TNF-α， IFN-γ， IL-10 and IL-4 in the two groups were compared， the differences were not statistically significant （P>0.05）. After treatment， the levels of TNF-α and IFN-γ in the study group were lower than those in the control group， the levels of IL-10 and IL-4 were higher than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The total response rate in the study group was 92.0%， significantly higher than 80.0% in the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. After treatment， each index level of skin barrier function in the study group was better than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Conclusion： In the clinical treatment of patients with psoriasis， the application of Calcipotriol combined with Salbutamol combined regimen can effectively regulate the migration of Th1/Th2 cytokines in the serum， and improve the levels of various indicators of skin barrier function of patients. The clinical treatment effect is ideal， which can be considered for popularization.

[Key words] Calcipotriol Salbutamol Psoriasis Serum Th1/Th2 cytokines Skin barrier function

First-authors address： Jiamusi Central Hospital， Jiamusi 154002， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2020.10.025

銀屑病俗稱“牛皮癬”，為常見的慢性皮膚病，具有較強(qiáng)的復(fù)發(fā)性，當(dāng)前醫(yī)療階段尚不能完全明確其發(fā)病機(jī)制。銀屑病在世界內(nèi)的患病人數(shù)約占世界總?cè)丝跀?shù)的2%，且銀屑病在我國的發(fā)病率已達(dá)到8%左右[1]。銀屑病會(huì)致使皮膚出現(xiàn)皮損現(xiàn)象，且反復(fù)發(fā)作，之后逐漸形成肥厚性的斑塊，致使治療難度不斷加大。該病的表現(xiàn)特征為會(huì)有多層銀白色干燥鱗屑反復(fù)出在斑丘疹、斑塊之上，具有清晰的邊界，存在薄膜現(xiàn)象以及點(diǎn)狀出血現(xiàn)象，且皮損程度表現(xiàn)為冬重夏輕。銀屑病的好發(fā)部位為頭皮、腰背及四肢[2]。由于銀屑病屬于頑固性皮膚病，不容易根治，具有較強(qiáng)的復(fù)發(fā)性。已成為當(dāng)今世界皮膚科領(lǐng)域的研究重點(diǎn)[3]。臨床針對銀屑病的治療主要有內(nèi)服、外治等方法，外搽法最為直接有效且簡便[4]，而西醫(yī)多對患者應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、維A酸類等治療，本研究對銀屑病患者應(yīng)用卡泊三醇聯(lián)合沙丁胺醇治療，同時(shí)探討該治療方案對病患者血清Th1/Th2型細(xì)胞因子水平的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年4月-2019年3月本院收治的銀屑病患者100例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）完善相關(guān)檢查，結(jié)合臨床表現(xiàn)，確診為銀屑病，患者年齡均超過20歲;（2）近一個(gè)月內(nèi)未進(jìn)行過糖皮質(zhì)激素類藥物治療;（3）皮損面積不超過皮膚面積的10%;（4）未合并其他皮膚疾病;（5）無皮膚傷口，不存在病原體感染。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）伴有惡性腫瘤;（2）對本研究所涉治療藥物存在禁忌者;（3）免疫功能障礙及皮膚功能性障礙者;（4）嚴(yán)重心肝腎等功能異常;（5）精神疾病或認(rèn)知障礙者，治療依從性差者。依據(jù)治療方案的不同將其分為對照組與研究組，每組50例。本研究內(nèi)容患者及其家屬均悉知，表示自愿同意參與，并在知情同意書上簽字，本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法 （1）對照組患者應(yīng)用沙丁胺醇，硫酸沙丁胺醇片[生產(chǎn)廠家：海南日中天制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H46020173，規(guī)格：2.4 mg（相當(dāng)于沙丁胺醇2.0 mg）]口服給藥，2.4 mg/次，3次/d，持續(xù)治療2個(gè)月[5]。（2）研究組使用卡泊三醇聯(lián)合沙丁胺醇進(jìn)行治療，方法：沙丁胺醇用藥方法及劑量同對照組。賽美爾 卡泊三醇倍他米松凝膠[生產(chǎn)廠家：LEO laboratories Ltd，批準(zhǔn)文號：注冊證號H20150372，規(guī)格：（50 μg︰0.5 mg）×15 g]，用法用量：每天涂抹于受累皮損除，每日用量1～4 g，每日最大劑量不可超過15 g，治療面積不應(yīng)超過體面積的30%。用后立即洗手，為確保治療效果，用藥后不要立即清洗，確保藥物在皮膚上保留1夜或1日。每周用量不可超過100 g，推薦4周為一個(gè)療程，治療2個(gè)療程[6]。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) （1）比較治療前后兩組血清Th1、Th2細(xì)胞因子水平，指標(biāo)包括腫瘤壞死因子（TNF-α）、干擾素-γ（IFN-γ）、白細(xì)胞介素-10（IL-10）及白細(xì)胞介素-4（IL-4）。于治療前、后抽取患者外周靜脈血 4 mL，室溫放置2 h后進(jìn)行高速離心分離20 min，提取血清。上述指標(biāo)均水平應(yīng)用ELISA法檢測，用晶美生物工程有限公司提供的試劑盒進(jìn)行檢測。操作步驟及注意事項(xiàng)均嚴(yán)格參照說明書。（2）比較兩組的臨床療效，顯效：皮損恢復(fù)至正常肌膚狀態(tài)，或皮損面積及嚴(yán)重程度（PASI）評分下降超過90%;好轉(zhuǎn)：皮損改善明顯，或PASI評分減少范圍為60%～89%;無效：皮損未見明顯改善，甚至出現(xiàn)皮損加重?？傆行?顯效+有效。皮損嚴(yán)重程度主要通過鱗屑、紅斑、硬結(jié)三項(xiàng)臨床表現(xiàn)進(jìn)行評分，評分采用0～4分制。0分：無皮損傷;1分：輕度皮損;2分：中度皮損;3分：重度皮損;4分：皮損極其嚴(yán)重。皮損嚴(yán)重度分值可依據(jù)評分標(biāo)準(zhǔn)算出。PASI為各部位皮膚面積評分與鱗屑、紅斑、浸潤評分和的乘積再乘以每部位相對系數(shù)之和。（3）比較兩組皮膚屏障功能指標(biāo)水平，于患者治療前及治療2個(gè)月后進(jìn)行皮膚屏障功能測定，讓患者在20～25 ℃環(huán)境中靜坐、同時(shí)確保環(huán)境的相對濕度范圍為45%～65%，靜坐時(shí)間為0.5 h。評價(jià)指標(biāo)為角質(zhì)層水含量、皮脂含量、經(jīng)表皮水分丟失，每項(xiàng)指標(biāo)測定3次，取平均值。皮脂含量測定用Submeter儀測定（購自德國CouregaKhazaka公司），表皮經(jīng)皮水分丟失量用德國CK公司的TewameterTM儀測定，表皮含水量用水分筆測量（購自日本Sclar公司）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 18.0軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較 對照組50例，男29例，女21例，年齡22～63歲，平均（42.3±1.4）歲;病程2～16年，平均（9.2±1.5）年;病情分期：

26例靜止期，24例進(jìn)行期。研究組50例，男28例，女22例，年齡22～64歲，平均（42.5±1.3）歲;病程2～15年，平均（9.1±1.3）年;病情分期：28例靜止期，22例進(jìn)行期。兩組患者基線資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組治療前后血清Th1、Th2細(xì)胞因子水平比較 治療前，兩組的TNF-α、IFN-γ、IL-10及IL-4水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，研究組的TNF-α、IFN-γ水平均低于對照組，IL-10、IL-4水平均高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.3 兩組的臨床療效比較 研究組治療總有效率為88.0%，顯著高于對照組的70.0%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。

2.4 兩組治療前后皮膚屏障功能指標(biāo)水平比較 治療前，兩組皮膚屏障功能各指標(biāo)水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，研究組皮膚屏障功能各指標(biāo)水平均優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

3 討論

銀屑病的主要病理特征為表皮過度角化、炎癥浸潤、真皮血管新生、角化不全作為其主要病理變化[7]。由于該病的病理機(jī)制還不能完全明確，當(dāng)前階段主要針對發(fā)病機(jī)制的不同環(huán)節(jié)來治療，臨床仍選擇糖皮質(zhì)激素進(jìn)行治療[8]。卡泊三醇屬于維生素D3代謝產(chǎn)物，能抑制角質(zhì)細(xì)胞的過度增生，且能誘導(dǎo)角質(zhì)細(xì)胞進(jìn)行正常分化，與銀屑病的病理改變進(jìn)行對抗，使患者淋巴細(xì)胞增殖的加強(qiáng)效應(yīng)進(jìn)行抑制，沙丁胺醇若長期持續(xù)性用藥，會(huì)使機(jī)體產(chǎn)生耐藥性，從而使療效降低，所以卡泊三醇與沙丁胺醇聯(lián)用可有效提升患者臨床療效[9]。本研究中，研究組治療總有效率為92.0%，顯著高于對照組的80.0%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）?？ú慈级嘤糜诎邏K狀銀屑病的治療，療效類似于強(qiáng)效糖皮質(zhì)激素，但單獨(dú)用藥起效較慢，或引發(fā)皮膚局部刺激，使皮膚出現(xiàn)瘙癢、紅斑、脫屑等表現(xiàn)，導(dǎo)致用藥物依從性下降[10]?？ú慈寂c沙丁胺醇聯(lián)合使用具有協(xié)同作用，促進(jìn)藥效提升，且能降低藥物不良反應(yīng)[11]。

當(dāng)前階段銀屑病的發(fā)病不能被明確，分析可能與Th細(xì)胞免疫存在相關(guān)性。Th細(xì)胞分化為兩個(gè)亞群Th1和Th2[12]。Th1細(xì)胞主要分泌IFN-γ、TNF-α等因子，對機(jī)體細(xì)胞免疫與炎癥反應(yīng)產(chǎn)生介導(dǎo)作用。TNF-α因子可以對細(xì)胞間黏附分子1（ICAM-1）產(chǎn)生誘導(dǎo)，誘導(dǎo)其為角質(zhì)細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞的表達(dá)提供黏附位點(diǎn)，與銀屑病的嚴(yán)重程度存在正相關(guān)聯(lián)系[13]。Th2亞群分泌因子包含IL-4與IL-10，對體液免疫產(chǎn)生介導(dǎo)作用，主要抑制炎癥反應(yīng)的發(fā)生。機(jī)體正常狀況下，Th1/Th2處于相對平衡狀態(tài)，若一方功能增強(qiáng)，另外一方功能就會(huì)被減弱，導(dǎo)致Th1/Th2失衡現(xiàn)象，臨床醫(yī)學(xué)稱之為“Th1/Th2漂移”[14]。研究表明，銀屑病免疫多為體液免疫，所以進(jìn)行銀屑病對抗的免疫中，Th2因子極其重要，然而，近年來相關(guān)醫(yī)學(xué)研究證實(shí)，銀屑病患者機(jī)體內(nèi)的Th1型因子處于優(yōu)勢狀態(tài)，Th1與Th2兩類因子在銀屑病發(fā)生過程中，不但存在抑制效應(yīng)，同時(shí)具有刺激效應(yīng)[15]。同時(shí)還認(rèn)為機(jī)體免疫Th1因子優(yōu)勢，不利于細(xì)胞免疫對抗銀屑病[16]。在銀屑病細(xì)胞增殖性免疫過程中，Th1與Th2因子水平的消長與平衡位于中心環(huán)節(jié)，不同Th細(xì)胞會(huì)對不同免疫性疾病進(jìn)行主導(dǎo)，銀屑病為Th1型免疫，因此治療銀屑病關(guān)鍵在于對Th1/Th2的平衡進(jìn)行調(diào)節(jié)[17]。應(yīng)選取能夠促進(jìn)Th2分化、增殖的藥物，改變Th1細(xì)胞優(yōu)勢狀態(tài)，糾正Th1/Th2紊亂。Th1細(xì)胞分泌的IFN-γ、TNF-α因子能加劇銀屑病炎癥增生，Th2亞群分泌的IL-4與IL-10能介導(dǎo)患者進(jìn)行體液免疫，使B細(xì)胞的活化速度加快，抑制IFN-γ、TNF-α因子合成。本研究中，治療前，兩組的TNF-α、IFN-γ、IL-10及IL-4水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，研究組的TNF-α、IFN-γ水平均低于對照組，IL-10、IL-4水平均高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），結(jié)果顯示Th2水平占據(jù)優(yōu)勢，表明患者機(jī)體處于體液免疫優(yōu)勢狀態(tài)，患者的Th1/Th2的失衡狀態(tài)得到了糾正。本研究中結(jié)果顯示，治療后研究組皮膚屏障功能各指標(biāo)水平均優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。表明卡泊三醇聯(lián)合沙丁胺醇能夠改善銀屑病患者皮膚屏障功能。近年來有相關(guān)研究表明，皮膚功能異常跟銀屑病之間存在密切的關(guān)系，皮膚的表皮細(xì)胞增殖過度、皮膚不能完全角質(zhì)化、真皮層淋巴浸潤均會(huì)使皮膚的屏障功能受到進(jìn)一步損害，導(dǎo)致肌膚養(yǎng)分流失、炎癥加重，引發(fā)病情反復(fù)、加重等。因此，對銀屑病患者進(jìn)行皮膚屏障功能障礙研究，對銀屑病的防治意義重大[18]。本研究對皮膚的皮脂及角質(zhì)層含水量以及表皮水分丟失量來評價(jià)銀屑病患者的皮膚屏障功能，結(jié)果顯示研究組各指標(biāo)水平均比對照組好[19]。對其原因進(jìn)行分析，可能跟以下方面有關(guān)：（1）卡泊三醇軟膏對皮損部位發(fā)揮保濕滋潤作用，能使皮損處的皮膚含水量得到提升;（2）在血液循環(huán)作用下發(fā)揮抗炎作用，同時(shí)能誘導(dǎo)角質(zhì)細(xì)胞進(jìn)行分化、增殖，同時(shí)進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)[20]。

綜上所述，在銀屑病患者的臨床治療過程中，應(yīng)用卡泊三醇聯(lián)合沙丁胺醇聯(lián)合方案進(jìn)行治療，可以有效調(diào)節(jié)血清中Th1/Th2型細(xì)胞因子偏移現(xiàn)象，同時(shí)能改善患者皮膚屏障功能各指標(biāo)水平，臨床治療效果理想，可考慮普及。

參考文獻(xiàn)

[1]劉軍麟，曾慧明，林岷格，等.維生素D受體基因多態(tài)性與尋常性銀屑病易感性及卡泊三醇療效的相關(guān)性[J].中華皮膚科雜志，2017，50（12）：889-893.

[2] Kaur A，Katiyar S S，Kushwah V，et al.Nanoemulsion loaded gel for topical co-delivery of clobitasol propionate and calcipotriol in psoriasis[J].Nanomedicine，2017，13（4）：1473-1482.

[3]王冰，劉衛(wèi)兵，孫麗偉，等.鈣泊三醇倍他米松乳膏與卡泊三醇軟膏序貫治療銀屑病[J].臨床皮膚科雜志，2017，46（5）：353-355.

[4]付麗新，路永紅，王文菊，等.卡泊三醇對咪喹莫特誘導(dǎo)的小鼠銀屑病模型的影響[J].臨床皮膚科雜志，2017，46（12）：845-849.

[5]徐斌.鈣泊三醇倍他米松軟膏治療尋常性銀屑病臨床對照研究[J].中國地方病防治雜志，2017，32（6）：716.

[6]裴丹，徐小潔，吳方毅.308 nm準(zhǔn)分子激光聯(lián)合卡泊三醇軟膏治療手掌部慢性肥厚性濕疹療效觀察[J].臨床皮膚科雜志，2017，46（1）：71-72.

[7]許輝，費(fèi)珵雯，顧俊瑛，等.鈣泊三醇倍他米松軟膏治療尋常性銀屑病的臨床療效觀察[J].臨床皮膚科雜志，2017，46（11）：800-803.

[8]吉燕，歐韻，楊敏，等.火療聯(lián)合卡泊三醇軟膏治療尋常型銀屑病的療效觀察[J].中國中西醫(yī)結(jié)合皮膚性病學(xué)雜志，2018，17（5）：440-442.

[9]戴春燕，趙慧芳，戴長寅.卡泊三醇軟膏結(jié)合鹵米松乳膏治療銀屑病的療效及對患者皮膚屏障功能及血清瘦素、胃饑餓素表達(dá)的影響[J].河北醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2018，39（1）：82-85.

[10]吳志華，王慧珍.卡泊三醇治療尋常性銀屑病的臨床療效觀察[J].醫(yī)學(xué)研究雜志，2017，46（10）：190-193，59.

[11]陳福娟，陸家睛，李影，等.UVA1光療聯(lián)合卡泊三醇軟膏治療甲銀屑病的臨床療效觀察[J].中國中西醫(yī)結(jié)合皮膚性病學(xué)雜志，2017，16（5）：399-402.

[12] Morita A，Muramatsu S，Kubo R，et al.Low incidence of hypercalcemia following combined calcipotriol hydrate/betamethasone dipropionate ointment treatment in Japanese patients with severe psoriasis vulgaris[J].J Dermatolog Treat，2018，29（5）：496-500.

[13] Li R，Zhou J，Su H，et al.2940-nm Er：YAG fractional laser enhanced the effect of topical drug for psoriasis[J].Lasers Med Sci，2017，32（6）：1393-1397.

[14]李曉睿，李詠梅，高尚璞，等.青黛膏聯(lián)合加熱封包療法治療斑塊型銀屑病[J].吉林中醫(yī)藥，2018，38（11）：1295-1298.

[15]李立紅，李志鋒.針刺背俞穴聯(lián)合香丹注射液穴位注射治療血熱型銀屑病的療效及對Th1、Th2相關(guān)因子的影響[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2018，27（18）：1978-1981.

[16] Liang W，Lin Z，Zhang L，et al.Calcipotriol inhibits proliferation of human keratinocytes by downregulating STAT1 and STAT3 signaling[J].J Investig Med，2017，65（2）：376-381.

[17]劉雪梅，劉向東，孫月.清營湯加味聯(lián)合阿維A治療中、重度斑塊狀銀屑病患者的療效及免疫調(diào)節(jié)作用[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2017，33（5）：816-819.

[18]房慧媚，賈瑞璇，李鳳迪，等.涼血消風(fēng)湯對血熱型尋常性銀屑病患者外周血淋巴細(xì)胞乙?；瘍?nèi)穩(wěn)態(tài)的影響[J].中國皮膚性病學(xué)雜志，2017，31（9）：1021-1023.

[19]呂萌，沈萃萃.銀屑病患者外周血濾泡輔助性T細(xì)胞比例、血清IL-21水平變化及其與病情的關(guān)系[J].山東醫(yī)藥，2018，58（8）：93-95.

[20] Queille-Roussel C，Rosen M，Clonier F，et al.Efficacy and Safety of Calcipotriol Plus Betamethasone Dipropionate Aerosol Foam Compared with Betamethasone 17-Valerate-Medicated Plaster for the Treatment of Psoriasis[J].Clin Drug Investig，2017，37（4）：355-361.

（收稿日期：2019-09-26） （本文編輯：姬思雨）