左乙拉西坦聯合丙戊酸對癲癇患者腦電圖改變及復發(fā)率的影響

李鵬　李愛歆

【摘要】 目的：探究左乙拉西坦聯合丙戊酸對癲癇患者腦電圖改變及復發(fā)率的影響。方法：選取2017年5月-2019年3月本院收治的癲癇患者156例，依據臨床治療方案不同將其分為研究組與對照組，每組78例。對照組在常規(guī)治療基礎上采用丙戊酸治療，研究組在對照組基礎上聯用左乙拉西坦，觀察兩組患者腦電圖改善情況、臨床有效性、細胞因子水平及不良反應發(fā)生情況、24 h復發(fā)情況。結果：研究組腦電圖改善率為85.3%，高于對照組的60.3%，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。研究組臨床總有效率為96.2%，高于對照組的85.9%，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。治療后，研究組MMP-9、NSE及TNF-α水平均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。研究組24 h內復發(fā)率為3.8%，低于對照組的14.1%，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。研究組不良反應發(fā)生率為5.1%，低于對照組的17.9%，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。結論：在神經內科中采用左乙拉西坦與丙戊酸聯合方案治療癲癇，可顯著改善其腦電圖，降低復發(fā)率，降低MMP-9等水平，安全有效，值得在神經內科臨床中廣泛應用及推廣。

【關鍵詞】 左乙拉西坦 丙戊酸 癲癇 腦電圖改變 復發(fā)率

Effect of Levetiracetam Combined with Valproic Acid on EEG Changes and Recurrence Rate in Epileptic Patients/LI Peng， LI Aixin. //Medical Innovation of China， 2020， 17（10）： 0-023

[Abstract] Objective： To investigate the effect of Levetiracetam combined with Valproic Acid on EEG changes and recurrence rate in epileptic patients. Method： A total of 156 patients with epilepsy admitted to our hospital from May 2017 to March 2019 were selected. They were divided into study group and control group according to different clinical treatment regimens， 78 cases in each group. The control group was treated with Valproic Acid on the basis of conventional treatment. The study group used Levetiracetam on the basis of the control group. EEG improvement， clinical efficacy， cytokine levels， adverse reactions and 24 h recurrence were compared between the two groups. Result： The improvement rate of EEG in the study group was 85.3%， higher than 60.3% in the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. The total clinical efficiency of the study group was 96.2%， higher than 85.9% in the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. After treatment， the levels of MMP-9， NSE and TNF-α in the study group were lower than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The recurrence rate of the study group was 3.8% within 24 h， lower than 14.1% in the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. The incidence of adverse reactions in the study group was 5.1%， lower than 17.9% of the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusion： In the department of neurology， the combination of Levetiracetam and Valproic Acid in the treatment of epilepsy can significantly improve the EEG， reduce the recurrence rate， the level of MMP-9 and so on， safe and effective， it is worthy of being widely used and promoted in the clinical neurology.

[Key words] Levetiracetam Valproic acid Epilepsy Electroencephalogram changes Recurrence rate

First-authors address： Jiamusi Central Hospital， Jiamusi 154002， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2020.10.005

在神經內科中癲癇屬于常見且多發(fā)疾病，在臨床中患病率較高。其表現為發(fā)作期意識性障礙、自主神經及行為等異常，部分患者會伴有不同程度顱內壓升高。在臨床中具有較高的致死致殘率[1]。因此預防及控制癲癇發(fā)作，需采用合理的抗癲癇藥物，避免形成不可逆性中樞神經損傷等。當前臨床中常用藥物有丙戊酸、左乙拉西坦等，在控制癲癇發(fā)作方面具有較好的療效。左乙拉西坦為抗癲癇新型藥物之一，其臨床特點為起效快及作用強等。相關臨床研究中對于以上藥物治療癲癇均有報道，且部分臨床專家認為常規(guī)用藥丙戊酸，患者會出現耐藥性，且相關研究中報道其復發(fā)率較高[2]。因此本研究采用左乙拉西坦與丙戊酸聯合的方式治療癲癇，以此觀察患者腦電圖改善及復發(fā)率情況，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年5月-2019年3月本院收治的癲癇患者156例，納入標準：（1）均符合《臨床診療指南·癲癇病分冊》中癲癇的診斷標準;（2）均行腦部CT或顱腦MRI檢查確診為癲癇;

（3）行腦電圖檢查其發(fā)作期具有尖棘波等;（4）兩組患者臨床表現為口唇或口咽肌等短暫性強直及陣攣發(fā)作或抽動。排除標準：（1）精神類疾病患者或認知障礙患者;（2）合并患有心肺、肝腎等功能性不全的;（3）患有慢性合并癥如糖尿病、高血壓等;（4）妊娠期或哺乳期女性;（5）治療依從性較差或中途退出的。依據臨床治療方案的不同將其分為研究組與對照組，每組78例?；颊呔榍液炇鹬橥鈺?，研究經本院倫理委員會審核后許可。

1.2 方法

1.2.1 基礎治療 兩組患者在入院確診后，均進行靜注10～20 mg地西泮注射液（生產廠家：哈藥集團三精制藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H23021885，規(guī)格：2 mL︰10 mg）治療，速率5 mg/min;如若患者病情在靜注完地西泮注射液后30 min仍控制無效，再次為患者靜脈滴注地西泮，將100～200 mg地西泮溶解于500 mL生理鹽水中，為患者靜脈滴注，并依據患者病情實際情況調整滴注速度，并肌注苯巴比妥鈉注射液（商品名：魯米那，生產廠家：天津金耀藥業(yè)有限公司，批準文號：國藥準字H12020381，規(guī)格：1 mL︰0.1 g），100～

200 mg/次，必要時可4～6 h重復1次。治療過程中保障患者呼吸通暢，同時糾正其水、電解質、酸堿等平衡，頭部行低溫處理避免腦水腫。

1.2.2 對照組 采用單一給藥方案?；诨A治療方案，采用注射用丙戊酸鈉（商品名：德巴金，生產廠家：四川科瑞德制藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H20084540，規(guī)格：0.4 g×4瓶）治療。首次劑量15 mg/kg，靜注5 min內完成，后取本品400 mg將溶解于250 mL生理鹽水中，行靜滴，在8～12 h將溶液靜滴完，總量為30 mg/（kg·d）。

1.2.3 研究組 采用聯合用藥方案。研究組在對照組基礎上聯用左乙拉西坦片[商品名：開浦蘭，生產廠家：優(yōu)時比（珠海）制藥有限公司，批準文號：國藥準字J20160085，規(guī)格：0.5 g×30片]，口服給藥，1片/次，2次/d，如若以上治療未能有效控制癲癇癥狀，則需酌情增加治療劑量。

1.3 觀察指標及判定標準 （1）比較兩組腦電圖改善情況。運用數字化腦電圖儀（上海醫(yī)療器械高技術公司，型號：ND-97型）監(jiān)測患者治療后腦電圖情況，行24 h視頻動態(tài)監(jiān)測。采用腦電圖分級標準（中文版）評價患者腦電圖情況，分為正常腦電圖、界限性腦電圖、輕度異常腦電圖、中度異常腦電圖及重度異常腦電圖[3]。治療后腦電圖情況恢復正常為改善。（2）比較兩組臨床有效性。于治療后評估兩組患者治療的有效性，評價參照中華醫(yī)學會全國癲癇病學術會議中公布的療效判定標準。顯效：手、眼及四肢抽搐痙攣等癥狀均消除，且發(fā)作頻率降低幅度≥75%;有效：手、眼及四肢抽搐痙攣等癥狀均顯著改善，但未完全消除，發(fā)作頻率降低幅度為51%～74%;無效：未達到以上治療標準，患者抽搐痙攣等癥狀無改善跡象或加劇，發(fā)作頻率降低幅度≤50%[3]?？傆行?顯效+有效。（3）比較兩組治療前后細胞因子水平。血清制備：治療前及治療后兩個時間點取兩組患者空腹狀態(tài)下肘靜脈血樣2 mL，

置于抗凝干燥中，采用離心機離心，后獲取上層清液，將其放置于冰箱中保存?zhèn)溆?。采用酶聯免疫吸附性試驗（ELISA）及其配套試劑盒（上海酶聯生物科技有限公司）檢測神經元特異性烯醇化酶（NSE）、基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）及腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平。（4）比較兩組不良反應發(fā)生情況。記錄兩組患者治療后不良反應發(fā)生情況，包括惡心嘔吐、輕微失眠、感覺異常及情緒異常。（5）同時統(tǒng)計兩組患者24 h內復發(fā)情況，包括意識性障礙、自主神經及行為等異常行為。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 22.0軟件對所得數據進行統(tǒng)計分析，計量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗;計數資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 研究組男45例，女33例;年齡26～75歲，平均（50.5±3.6）歲;病程2個月～3年，平均（1.3±0.3）年;發(fā)作分類：局灶性發(fā)作58例，全面性發(fā)作20例。對照組男39例，女39例;年齡23～74歲，平均（50.3±3.2）歲;病程3個月～3.2年，平均（1.4±0.4）年;發(fā)作分類：局灶性發(fā)作45例，全面性發(fā)作33例。兩組患者的性別、年齡、病程、發(fā)作分類資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組腦電圖改善情況比較 研究組腦電圖改善率為85.3%（58/68），高于對照組的60.3%（38/63），差異有統(tǒng)計學意義（字2=10.42，P<0.05）。見表1。

2.3 兩組臨床有效情況比較 研究組臨床總有效率為96.2%，高于對照組的85.9%，差異有統(tǒng)計學意義（字2=5.955，P<0.05）。見表2。

2.4 兩組治療前后細胞因子水平比較 治療前，兩組MMP-9、NSE及TNF-α水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;治療后，研究組MMP-9、NSE及TNF-α水平均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表3。

2.5 兩組不良反應發(fā)生情況比較 研究組不良反應發(fā)生率為5.1%（4/78），低于對照組的17.9%（14/78），差異有統(tǒng)計學意義（字2=6.652，P<0.05）。見表4。

2.6 兩組復發(fā)情況比較 研究組24 h內復發(fā)率為3.8%（3/78），低于對照組的14.1%（11/78），差異有統(tǒng)計學意義（字2=5.995，P<0.05）。

3 討論

神經內科中癲癇為常見且多發(fā)疾病之一，其誘發(fā)因素較為復雜。癲癇的臨床特點為起病急，極易對中樞神經系統(tǒng)造成不可逆性損傷[4]。因此在神經內科中治療該病主要采用控制發(fā)作、起效快且安全可靠的藥物治療[5]。當前臨床中治療癲癇的藥物有苯二氮卓類，如地西泮等，但用藥患者普遍耐受性較差，且極易產生不同程度的不良反應，病情易反復發(fā)作，長時間用藥對患者呼吸系統(tǒng)、體循環(huán)系統(tǒng)、瞳孔及意識造成較為嚴重的損傷，且作用時間短暫等，因此在臨床中基本將其用作癲癇的急救或基礎性治療方案[6]。在當前的臨床中對于癲癇的發(fā)病機制并未完全闡述，相關臨床研究表明其發(fā)病機制與中樞神經元的興奮性及抑制性失衡，而誘發(fā)的異常放電有關，因此導致患者的臨床表現為失張力發(fā)作、短暫性強直及陣攣性發(fā)作等[7]。

本研究主要對左乙拉西坦聯合丙戊酸對癲癇患者腦電圖改變及復發(fā)率的影響加以探究，臨床療效甚佳，結果顯示：研究組腦電圖改善率為85.3%，高于對照組的60.3%，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。研究組臨床總有效率為96.2%，高于對照組的85.9%，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），以上結果提示研究組治療方案可有效改善患者腦電圖異常情況，降低其癲癇發(fā)作次數，提升臨床治療效果。丙戊酸鈉為廣譜抗癲癇藥且不含氮，可選擇性增強突觸后膜對神經介質γ-氨基丁酸的作用，并提升神經元的抑制性，以此起到抗癲癇的功效，但當丙戊酸鈉的血藥濃度達到一定值時會對患者的認知、生殖、內分泌系統(tǒng)及運動等方面產生影響，因此在臨床治療中需聯合用藥治療[8-9]。而左乙拉西坦為抗癲癇藥的新一代，其屬于吡拉西坦類衍生物質，且與常規(guī)性抗癲癇藥相比，其作用機制具備獨特性，可不通過增強神經介質γ-氨基丁酸的生物活性及低電壓激活鈣電流的抑制作用發(fā)揮抗癲功效，而有效結合腦組織中突觸囊泡蛋白2A，調控神經遞質的合成及釋放，并有效抑制神經元異常放電，發(fā)揮抗癲癇作用[10-11]。同時，該藥物具有口服吸收快、降低蛋白結合率、無須肝臟代謝、患者的耐受性較好、用藥安全有效的特點[12-13]。部分臨床研究中對其用藥安全性及藥理作用詳加研究，表明該藥具有高生物利用度及滲透性，口服吸收性甚佳，可于短時間內通過血腦屏障[14-15]。且丙戊酸鈉與左乙拉西坦兩種藥物的作用機制不同，聯用可有效緩解患者的臨床癥狀，改善其腦電圖異常情況[16]。表3結果顯示：治療后，研究組MMP-9、NSE及TNF-α水平均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），提示研究組治療方案可有效降低患者細胞因子水平。因癲癇的發(fā)病機制并未完全闡述，部分臨床研究中報道其與炎性狀態(tài)、免疫系統(tǒng)失衡存在正性相關，在腦電檢測時其癇性處于放電狀態(tài)，誘發(fā)神經細胞受損，后激活免疫系統(tǒng)，誘發(fā)NSE、MMP-9及TNF-α等細胞因子的合成及分泌失衡，癲癇發(fā)作時機體自由基分泌失衡，血腦屏障被破壞，致使以上細胞因子進入機體，因此以上細胞因子水平可有效評價癲癇臨床癥狀及預后情況，特別是NSE，可作為神經元或神經細胞損傷的敏感性指標，可直觀反應損傷數量及程度，且與損傷呈正性相關[18-19]。MMP-9水平與血腦屏障破壞程度存有相關性，且為正性，且因此該指標可作為評估患者病情的標志性指標之一[19]。因此降低以上指標水平，可提升臨床療效，緩解神經損傷程度，改善癥狀。表4結果顯示研究組24 h內復發(fā)率為3.8%，低于對照組的14.1%，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。研究組不良反應發(fā)生率為5.1%，低于對照組的17.9%，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。提示研究組治療方案的安全性較高，可降低復發(fā)率，聯合用藥可提升患者的耐受性，提升臨床療效。

綜上所述，在神經內科中采用左乙拉西坦與丙戊酸聯合方案治療癲癇，可顯著改善其腦電圖，降低復發(fā)率，降低MMP-9等水平，安全有效，值得在神經內科臨床中廣泛應用及推廣。

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（收稿日期：2019-09-26） （本文編輯：姬思雨）