中西醫(yī)結(jié)合治療糖尿病性黃斑水腫的療效分析

錢 錦，朱蓓菁，姚月蓉，唐建明

目的：觀察自擬中藥益氣引水消腫方聯(lián)合康柏西普及激光治療糖尿病性黃斑水腫(DME)的臨床療效。

方法：選取2016-01/2018-10在我院眼科就診的DME患者60例60眼，隨機(jī)分為對(duì)照組給予玻璃體腔內(nèi)注射康柏西普,中西醫(yī)組在對(duì)照組的治療基礎(chǔ)上加用自擬益氣引水消腫方，所有患者根據(jù)病情行光凝治療。觀察兩組患者在治療前和治療后1、3、6mo最佳矯正視力(BCVA)、黃斑中心凹厚度(CMT)，以及治療后6mo熒光素眼底血管造影(FFA)中黃斑熒光滲漏情況和黃斑水腫的復(fù)發(fā)率。

結(jié)果：對(duì)照組治療前BCVA(LogMAR)為0.92±0.26，治療后1、3、6mo BCVA分別為0.58±0.18、0.60±0.27、0.62±0.28，中西醫(yī)組治療前BCVA(LogMAR)為0.94±0.31，治療后1、3、6mo BCVA分別為0.56±0.20、0.50±0.25、0.51±0.21；對(duì)照組治療前CMT為461.62±84.26μm，治療后1、3、6mo CMT為299.92±43.18、290.60±39.36、311.10±42.78μm ，中西醫(yī)組治療前CMT為455.74±83.89μm，治療后1、3、6mo CMT分別為288.96±40.20、265.86±32.55、270.38±31.60μm，兩組患者在治療后與治療前相比BCVA和CMT均有所改善(P<0.05)。在治療后1mo中西醫(yī)組與對(duì)照組比較BCVA和CMT無差異(t=0.539、0.739，P>0.05)，在治療后3、6mo中西醫(yī)組BCVA和CMT有明顯改善，與對(duì)照組相比有差異(t治療后3mo=2.891、2.992，P治療后3mo=0.004、0.021；t治療后6mo =3.733、3.643，P治療后6mo <0.01、0.005)，在治療后6mo中西醫(yī)組黃斑水腫復(fù)發(fā)率更低(χ=4.344，P<0.05)。

結(jié)論：益氣引水消腫方聯(lián)合康柏西普及激光治療DME可以改善視力、減輕黃斑水腫、減少水腫復(fù)發(fā)率。

0 引言

糖尿病性黃斑水腫(diabetic macular edema，DME)引起的視力喪失是糖尿病致盲的重要原因，并嚴(yán)重威脅糖尿病患者的生活質(zhì)量[1]。經(jīng)典的激光治療方案包括黃斑局灶或格柵樣光凝，雖然可以減少50%的患者發(fā)生視力喪失的風(fēng)險(xiǎn)，但治療效果不盡人意[2]。近年來抗VEGF藥物逐漸成為DME的首選治療，但也存在治療后病情復(fù)發(fā)、需要反復(fù)多次注射、部分患者療效不理想及費(fèi)用較高等缺點(diǎn)[3-4]。中醫(yī)藥治療DME在提高患者視力，改善眼底病變以及全身癥狀，提高患者生活質(zhì)量方面具有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。本研究采用自擬中藥益氣引水消腫方配合玻璃體腔內(nèi)注射康柏西普聯(lián)合激光治療DME患者，取得一定的效果，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 對(duì)象和方法

1.1對(duì)象 選取2016-01/2018-10就診于我院眼科，通過光學(xué)相干斷層掃描(OCT)和熒光素眼底血管造影(FFA)確診為DME的患者60例60眼，年齡45～78(平均61.52±8.24)歲；糖尿病病史6mo～25a，平均(8.13 ± 7.62)a。糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照1985年WHO糖尿病專家委員會(huì)標(biāo)準(zhǔn)。糖尿病視網(wǎng)膜病變及糖尿病黃斑水腫的診斷及分型標(biāo)準(zhǔn)參照按2002-10國(guó)際糖尿病視網(wǎng)膜病變分型標(biāo)準(zhǔn)。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《中藥新藥治療糖尿病視網(wǎng)膜病變的臨床指導(dǎo)原則》制定。氣陰兩虛，脈絡(luò)瘀阻：主證：視物模糊，或視物變形，或自覺眼前黑花漂移，頭暈耳鳴，腰膝酸軟。次證：口干乏力，心悸氣短，眠少汗多，或頭暈耳鳴，肢體麻木，或雙下肢微腫，大便干燥與稀溏交替出現(xiàn)，舌體胖嫩，舌色紫暗或有瘀斑，脈澀或細(xì)澀。具備主證和次證2項(xiàng)以上，眼底微血管改變，并結(jié)合舌脈像診斷。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)2型糖尿病診斷明確，經(jīng)眼科常規(guī)檢查、FFA及前置鏡眼底檢查確診為合并有臨床意義的黃斑水腫；(2)能配合并完成國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)視力表檢查、OCT及FFA檢查；(3)屈光間質(zhì)無明顯混濁，無其他視網(wǎng)膜疾病，無影響療效觀察的其他眼??；(4)治療和隨訪過程中血糖控制穩(wěn)定，空腹血糖<8mmol/L。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并青光眼、視神經(jīng)病變、葡萄膜炎等其他疾病影響視功能者；(2)合并除糖尿病外其他疾病引起的黃斑水腫、合并增殖性糖尿病性視網(wǎng)膜病變的黃斑水腫、合并黃斑前膜及合并黃斑缺血者；(3)血糖未有效控制及控制不穩(wěn)定者；(4)嚴(yán)重的肝腎功能異?；蛉砑膊≌呒坝羞^敏史者；(5)不能正常隨訪者；(6)既往曾接受過眼部激光、玻璃體腔注藥或眼部手術(shù)治療者。按隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對(duì)照組30例30眼給予玻璃體腔內(nèi)注射康柏西普治療聯(lián)合激光治療；中西醫(yī)組30例30眼在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用自擬益氣引水消腫方。所有患者均簽署知情同意書，愿意積極配合治療，本研究通過了倫理委員會(huì)審批。兩組患者年齡、性別、眼別、糖尿病病程、高血壓病史及術(shù)前最佳矯正視力(BCVA)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

1.2方法 兩組患者治療期間均同時(shí)監(jiān)測(cè)血壓、血糖，常規(guī)降壓降糖治療，術(shù)前3d左氧氟沙星眼液滴術(shù)眼，4次/d。

1.2.1玻璃體腔注射康柏西普手術(shù)步驟 術(shù)前散瞳，常規(guī)消毒鋪巾，鹽酸丙美卡因滴眼液表面麻醉，用專用取液針抽取0.05mL康柏西普(2mg∶0.2mL)，于顳下方距角鞏膜3.8mm處垂直于鞏膜面進(jìn)針緩慢注入玻璃體腔。注射完畢檢查眼壓，術(shù)畢結(jié)膜囊涂妥布霉素地塞米松眼膏，無菌紗布包扎術(shù)眼每月1次，連續(xù)3mo。術(shù)后滴用左氧氟沙星眼液1wk，4次/d。所有患者在觀察期內(nèi)未有補(bǔ)充注射治療。

1.2.2激光治療 采用Zeiss眼底激光器，激光波長(zhǎng)532nm。局灶性光凝：近黃斑中心凹用小光斑，光凝斑直徑100μm，曝光時(shí)間0.2s，能量從75mW開始，不超過150mW。格柵樣光凝：在黃斑中心凹500μm以外做C形光凝或環(huán)形光凝，光凝斑直徑100～200μm，曝光時(shí)間0.1s，能量從75mW開始遞增至鏡下看到輕度灰白色光凝斑為準(zhǔn)。對(duì)照組行視網(wǎng)膜局灶性光凝治療30眼，其中1眼同時(shí)行黃斑格柵樣光凝治療。中西醫(yī)組30眼行視網(wǎng)膜局灶性光凝治療。

1.2.3中藥治療 益氣引水消腫方組成：昆布30g，黃芪30g，蒼術(shù)15g，地黃15g，石菖蒲15g，遠(yuǎn)志10g，景天三七15g，地龍5g，石決明30g，決明子15g，密蒙花15g，水煎服，每日1劑，分2次早晚服用，1mo為1個(gè)療程，共3個(gè)療程(根據(jù)病癥可在此方基礎(chǔ)上隨證加減)。

1.2.4觀察指標(biāo) 兩組患者治療后1、3、6mo復(fù)診，檢查BCVA(LogMAR)、裂隙燈、間接眼底鏡、采用OCT-4000自動(dòng)掃描測(cè)量方法測(cè)量視網(wǎng)膜黃斑中心凹厚度(CMT)，記錄黃斑中心凹1mm直徑區(qū)域內(nèi)的平均視網(wǎng)膜厚度及FFA觀察黃斑區(qū)滲漏情況。

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)和百分?jǐn)?shù)表示。兩組治療前后各時(shí)間點(diǎn)BCVA及CMT的組間比較采用兩因素重復(fù)測(cè)量方差分析。各時(shí)間點(diǎn)的組間差異比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；各組兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)。黃斑水腫發(fā)生率的差異比較均采用Pearson卡方檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 兩組患者一般資料比較

注：對(duì)照組：給予玻璃體腔內(nèi)注射康柏西普治療聯(lián)合激光治療；中西醫(yī)組:在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用自擬益氣引水消腫方。

分組眼數(shù)治療前治療后1mo治療后3mo治療后6mo中西醫(yī)組300.94±0.310.56±0.200.50±0.250.51±0.21對(duì)照組300.92±0.260.58±0.180.60±0.270.62±0.28 t0.2320.5392.8913.733P0.8160.5920.004<0.01

注：對(duì)照組：給予玻璃體腔內(nèi)注射康柏西普治療聯(lián)合激光治療；中西醫(yī)組:在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用自擬益氣引水消腫方。

分組眼數(shù)治療前治療后1mo治療后3mo治療后6mo中西醫(yī)組30455.74±83.89288.96±40.20265.86±32.55270.38±31.60對(duì)照組30461.62±84.26299.92±43.18290.60±39.36311.10±42.78 t1.3860.7392.9923.643P0.7210.3210.0210.005

注：對(duì)照組：給予玻璃體腔內(nèi)注射康柏西普治療聯(lián)合激光治療；中西醫(yī)組:在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用自擬益氣引水消腫方。

2 結(jié)果

2.1兩組患者治療前后BCVA比較 經(jīng)兩因素重復(fù)測(cè)量方差分析，兩組患者治療前后BCVA比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F組間=66.74，P組間<0.0001；F時(shí)間=30.15，P時(shí)間<0.0001；F組間×?xí)r間=16.31，P組間×?xí)r間=0.002)。兩組患者治療后1、3、6mo BCVA值與治療前相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P中西醫(yī)組=0.008、0.001、0.002；P對(duì)照組=0.009、0.008、0.008)。兩組患者治療后1mo，中西醫(yī)結(jié)合組BCVA稍優(yōu)于對(duì)照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而治療后3、6mo時(shí)中西醫(yī)組患眼BCVA明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

2.2兩組患者治療前后 CMT比較 兩組患者治療前后 CMT比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F組間=114.45，P組間<0.0001；F時(shí)間=34.73，P時(shí)間<0.0001；F組間×?xí)r間=32.7，P組間×?xí)r間<0.0001)。兩組患者治療后1、3、6mo CMT值與治療前相比均顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P中西醫(yī)組=0.004、0.001、0.002；P對(duì)照組=0.006、0.004、0.009)。兩組治療后1mo時(shí)，CMT組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。而治療后3、6mo時(shí)中西醫(yī)組患者CMT下降明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

2.3兩組患者治療前后FFA情況 兩組患者治療前均可見云霧狀高熒光素滲漏，造影晚期黃斑區(qū)花瓣?duì)罡邿晒鉂B漏。治療后6mo的FFA檢查治療組中有9眼表現(xiàn)為云霧狀熒光素滲漏；對(duì)照組中有14眼表現(xiàn)為云霧狀熒光素滲漏。

2.4兩組患者治療后6mo黃斑水腫復(fù)發(fā)率比較 中西醫(yī)組治療后6mo時(shí)黃斑水腫復(fù)發(fā)9眼，復(fù)發(fā)率30%。對(duì)照組復(fù)發(fā)17眼，復(fù)發(fā)率57%。兩組復(fù)發(fā)率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ=4.344，P<0.05)。

2.5兩組患者并發(fā)癥比較 所有眼內(nèi)注射者未發(fā)生與眼內(nèi)注射相關(guān)的眼內(nèi)感染等不良事件。

3 討論

DME引起的視力喪失是糖尿病致盲的重要原因。流行病學(xué)調(diào)查報(bào)道顯示我國(guó)上海北新涇區(qū)居民中2型糖尿病患者并發(fā)黃斑水腫達(dá)到30.46%[5]。因而DME的治療方法一直備受關(guān)注。雖然臨床上對(duì)于DME的治療已取得了一定的進(jìn)展，但其長(zhǎng)期療效并不能讓患者滿意。

糖尿病視網(wǎng)膜病變和黃斑水腫發(fā)生、發(fā)展是多因素參與的復(fù)雜的病理過程，具體機(jī)制尚不清楚，大多數(shù)專家認(rèn)為DME與高血糖導(dǎo)致的毛細(xì)血管病變、視網(wǎng)膜屏障功能破壞、低氧誘導(dǎo)VEGF的緩慢釋放有關(guān)[6]。目前治療方法包括玻璃體腔藥物注射、手術(shù)、激光等，經(jīng)典治療方案如黃斑局灶或格柵光凝，雖然可以減少50%的患者發(fā)生視力喪失的風(fēng)險(xiǎn)，但只有3%的患者視力得到提高，且對(duì)彌漫性DME的治療效果不盡人意，激光治療早期還有可能加重病情進(jìn)展，晚期引起視野缺損及黃斑區(qū)視網(wǎng)膜功能的下降。糖皮質(zhì)激素具有抗炎、抑制細(xì)胞增生及抗新生血管生成等作用，能有效地減輕水腫，提高視力，但遠(yuǎn)期療效不佳，易復(fù)發(fā)，需多次注射且眼內(nèi)注射并發(fā)癥多，如高眼壓以及加速白內(nèi)障的進(jìn)展等[7]。近年來康柏西普逐漸成為DME的首選治療。玻璃體腔內(nèi)的VEGF在DME患者中的表達(dá)明顯高于正常人群，視網(wǎng)膜血管的通透性明顯增加?？蛋匚髌湛赏ㄟ^競(jìng)爭(zhēng)性抑制與其受體結(jié)合，拮抗VEGF家族受體激活，通過降低血管的通透性與抑制新生血管的生成，促使視網(wǎng)膜內(nèi)滲出吸收，并且減輕黃斑水腫。但也存在治療后病情復(fù)發(fā)、需要反復(fù)多次注射、部分患者療效不理想及費(fèi)用較高等缺點(diǎn)。許多國(guó)內(nèi)外學(xué)者嘗試抗VEGF聯(lián)合激光治療，研究顯示抗VEGF藥物聯(lián)合激光治療，視力和OCT檢查結(jié)果均優(yōu)于單純激光治療[8-12]。但是年治療次數(shù)達(dá)也要達(dá)7次以上，患者也未必能夠承受并堅(jiān)持治療。如何優(yōu)化治療方案，最大程度保持或改善患眼視功能成為臨床醫(yī)師研究的重點(diǎn)。

中醫(yī)藥治療DR及DM在提高患者視力，改善眼底病變以及全身癥狀，提高患者生活質(zhì)量方面具有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)[12-15]。DME屬于中醫(yī)的“視瞻有色”范疇，“血不利則為水”，故治療上應(yīng)益氣健脾，滋陰養(yǎng)腎，化瘀利水，將益氣活血利水作為治療DME的原則[16]。我們采用益氣引水消腫方，此方是上海曙光醫(yī)院朱煒敏教授的經(jīng)驗(yàn)方。方中黃芪、昆布為君藥，黃芪益氣健脾，行滯利濕，并能改善內(nèi)皮細(xì)胞功能，雙向調(diào)節(jié)血糖；昆布益氣引水消腫。地黃、蒼術(shù)滋陰燥濕，為臣藥, 佐以石菖蒲、遠(yuǎn)志化濁開竅，景天三七、地龍活血通絡(luò)，石決明、決明子、密蒙花清肝明目。合方使血瘀得化，氣陰得補(bǔ)，內(nèi)熱得清，水腫滲出得消，血液的高黏、高凝的狀態(tài)得以改善，視網(wǎng)膜功能得以提高。

聞鐵柱等[13]選擇丹紅化瘀口服液聯(lián)合雷珠單抗以及視網(wǎng)膜光凝治療DME，發(fā)現(xiàn)單純雷珠單抗及聯(lián)合活血化瘀中藥均能有效治療DME，治療后6mo時(shí)聯(lián)合中藥治療能夠更有效提高血液循環(huán)速度，提高黃斑水腫的吸收情況。與其研究結(jié)果一致，我們研究也發(fā)現(xiàn)與治療前相比，兩組患者在治療后各時(shí)間點(diǎn)的視力均有明顯的提高，黃斑區(qū)視網(wǎng)膜水腫明顯減退以及CMT也均有明顯的下降。雖然兩組患者在治療后1mo時(shí)BCVA及CMT并未顯示出明顯差異。但是在治療后3、6mo時(shí)，中西醫(yī)組患者的BCVA和CMT改善程度均明顯優(yōu)于對(duì)照組。在治療后6mo兩組患者的黃斑水腫復(fù)發(fā)率結(jié)果也顯示中西醫(yī)組患者黃斑水腫復(fù)發(fā)率明顯降低。綜上所述，益氣引水消腫方在改善視力、CMT、減少黃斑水腫復(fù)發(fā)率等方面具有一定的效果。益氣引水消腫方聯(lián)合玻璃體腔內(nèi)注射抗VEGF藥物及激光治療DME能取得更好的療效。

激光光凝治療針對(duì)視網(wǎng)膜病變解決“本”的問題；抗VEGF 藥物治療則可快速減輕水腫，保護(hù)黃斑區(qū)功能；中醫(yī)能通過辨證論治，發(fā)揮整體調(diào)節(jié)的優(yōu)勢(shì)。益氣引水消腫方聯(lián)合玻璃體腔內(nèi)注射抗VEGF藥物及激光治療DME更能有效地改善視網(wǎng)膜微循環(huán)及缺血缺氧的狀態(tài)，使黃斑水腫的療效更加持久穩(wěn)定。因此, 聯(lián)合治療使患者獲得比單一療法更理想的預(yù)后。但是因?yàn)楸窘M患者研究例數(shù)較少,時(shí)間不長(zhǎng),對(duì)于聯(lián)合治療的療效需要大樣本的多中心研究進(jìn)一步證明。