Sirtuins在眼科疾病中的研究進(jìn)展

梁榮斌，吳康瑞，邵 毅

在各種眼科疾病，如青光眼、黃斑變性等疾病的發(fā)生發(fā)展中，細(xì)胞氧化應(yīng)激的發(fā)生非常常見(jiàn)，氧化應(yīng)激可以使細(xì)胞受損而凋亡。Sirtuins家族(Ⅲ類(lèi)組蛋白去乙酰化酶)作為一類(lèi)多種細(xì)胞的調(diào)控因子，在人體各種器官中廣泛表達(dá)。Sirtuins的同源基因(SIRT1)在眼部也廣泛表達(dá)，其表達(dá)與激活可以起到抗氧化應(yīng)激的作用，防止細(xì)胞衰老及損傷，進(jìn)而防止疾病的進(jìn)展。本文就Sirtuins家族在青光眼、年齡相關(guān)性黃斑變性、視神經(jīng)炎、年齡相關(guān)性白內(nèi)障中的作用機(jī)制與表達(dá)進(jìn)行論述。

0 引言

Sirtuins是一種應(yīng)激反應(yīng)蛋白，被認(rèn)為是多種細(xì)胞過(guò)程的調(diào)控因子，人類(lèi)有7種Sirtuins的同源基因(SIRT1～SIRT7)。其中SIRT1作為Sirtuins家族中的一種，是哺乳動(dòng)物中最具特征性的蛋白。而SIRT2主要存在于細(xì)胞質(zhì)中，SIRT3、4、5主要存在于線粒體，SIRT6和SIRT7分別主要存在于細(xì)胞核和核仁中，其中SIRT1、2、6和7可能在炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用，這些同源基因都在人體的不同部位發(fā)揮著不同的作用，Sirtuins的化學(xué)機(jī)制為蛋白質(zhì)的去乙?；?，通過(guò)傳遞信號(hào)和調(diào)節(jié)代謝在生物體中發(fā)揮作用[1]。SIRT1通過(guò)去乙?；鸵种芇53以及轉(zhuǎn)錄因子FOXO介導(dǎo)的凋亡來(lái)保持神經(jīng)元的活性，同時(shí)SIRT1通過(guò)調(diào)節(jié)NAD+的活性來(lái)保護(hù)神經(jīng)元，SIRT1在人體健康、細(xì)胞衰老、視神經(jīng)炎和神經(jīng)退行性變中起到保護(hù)神經(jīng)的作用[2]。SIRT3通過(guò)與線粒體中的UCP4、去乙?；竝53等蛋白相互作用，增加神經(jīng)元線粒體的耗氧量，來(lái)保護(hù)神經(jīng)元和延長(zhǎng)神經(jīng)元壽命[3]。

1 Sirtuins在眼中的表達(dá)

SIRT1在角膜、虹膜、睫狀體、晶狀體、視網(wǎng)膜等組織細(xì)胞的細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)中廣泛存在，SIRT1可以控制多種轉(zhuǎn)錄因子和輔因子的活性，影響下游基因的表達(dá)，最終減輕氧化應(yīng)激和相關(guān)的損傷[4]，SIRT1是白藜蘆醇的作用靶點(diǎn)之一，白藜蘆醇是一種SIRT1激活劑，已被證實(shí)可以延緩各種細(xì)胞及器官衰老。在Hongdou等[5]研究中，SIRT2～7在成人視網(wǎng)膜中的表達(dá)相對(duì)較低，而在老年人的視網(wǎng)膜和急性缺血再灌注損傷的視網(wǎng)膜中SIRT1的表達(dá)明顯降低。分析小鼠、大鼠和人的視網(wǎng)膜神經(jīng)元的Sirtuins表達(dá)情況發(fā)現(xiàn)，增加SIRT1的表達(dá)和活性可能有助于治療視網(wǎng)膜神經(jīng)疾病。也有研究發(fā)現(xiàn)，SIRT1對(duì)白內(nèi)障的發(fā)展有抑制作用[6]。研究發(fā)現(xiàn)，SIRT3和SIRT5主要存在于小鼠晶狀體上皮細(xì)胞的線粒體中[7]。也有研究表明，SIRT3和SIRT5可能參與調(diào)節(jié)糖尿病視網(wǎng)膜病變中的神經(jīng)元功能障礙[8]。SIRT3只有在視網(wǎng)膜內(nèi)核層表達(dá)而在視網(wǎng)膜外核層不表達(dá)Sirtuin蛋白,SIRT3在維持視網(wǎng)膜的穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮著重要作用，SIRT4、5、6在視網(wǎng)膜色素上皮層表達(dá)，SIRT6僅在黃斑內(nèi)高度表達(dá)，SIRT4和SIRT7在黃斑和周?chē)暰W(wǎng)膜均高度表達(dá)[9]。

2 Sirtuins在眼科疾病中的作用

2.1 Sirtuins在青光眼中的作用 青光眼視神經(jīng)病變主要是由于高眼壓對(duì)視網(wǎng)膜造成的壓迫，以及慢性缺血、氧化應(yīng)激等因素有關(guān)。在缺血狀態(tài)下導(dǎo)致視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞缺氧，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，致使青光眼患者視網(wǎng)膜受到不可逆的損傷。在Balaiya等[10]研究中，當(dāng)SIRT1被抑制時(shí)，細(xì)胞存活率進(jìn)一步下降，表明了SIRT1的活性對(duì)維持視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的功能與活性有著重要作用。同時(shí)在缺氧狀態(tài)下，視網(wǎng)膜會(huì)出現(xiàn)病理性的血管增生，而研究表明SIRT1能夠促進(jìn)缺血區(qū)的神經(jīng)元血供的重建，調(diào)節(jié)血管生成因子的表達(dá)，從而控制血管的再生[11]。在最新的研究中發(fā)現(xiàn)，SIRT6可以通過(guò)抑制Bach1蛋白來(lái)促進(jìn)Nrf2/ARE信號(hào)的激活，保護(hù)視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞免受氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的損傷，從而抑制青光眼的發(fā)展[12]。有文獻(xiàn)[13]報(bào)道，青光眼的一個(gè)標(biāo)志性表現(xiàn)為視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的軸突變性，這種軸突變性可以表現(xiàn)為一種自噬效應(yīng)，線粒體作為自噬體的一部分，在青光眼視神經(jīng)病變中起著重要的作用，線粒體損傷可以引起氧化應(yīng)激的出現(xiàn)，SIRT1發(fā)揮抗氧化應(yīng)激的作用從而調(diào)節(jié)自噬機(jī)制達(dá)到保護(hù)軸突退化的作用。

2.2 Sirtuins在年齡相關(guān)性黃斑變性中的作用 年齡相關(guān)性黃斑變性(ARMD)是導(dǎo)致老年人失明的重要原因，年齡越大發(fā)病率越高，ARMD分為干性ARMD和濕性(滲出性)兩種。干性ARMD又稱(chēng)萎縮性或非新生血管性ARMD，特點(diǎn)為進(jìn)行性RPE萎縮，導(dǎo)致感光細(xì)胞變性；濕性ARMD又稱(chēng)滲出性或新生血管性ARMD，濕性ARMD的特征是缺氧導(dǎo)致的脈絡(luò)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞增生，新生血管長(zhǎng)入RPE層下，滲出、出血及瘢痕形成等改變[14]。而SIRT1通過(guò)促進(jìn)視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞的遷移，參與視網(wǎng)膜血管生成的生理和病理過(guò)程[15]。研究發(fā)現(xiàn)，利用SIRT1的激活劑白藜蘆醇治療可以抑制由于缺氧導(dǎo)致的脈絡(luò)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞增生，從而表明SIRT1可以抑制濕性ARMD的發(fā)展[16]。在ARMD中主要表現(xiàn)有視網(wǎng)膜色素上皮的變性，而造成這種變性的主要是氧化應(yīng)激和炎癥，氧化應(yīng)激和炎癥在這種變性中既有生理作用，也有病理作用[17]。在年齡相關(guān)性疾病中(如ARMD)，細(xì)胞內(nèi)線粒體損傷造成氧化應(yīng)激的出現(xiàn)，SIRT1可以通過(guò)FOXO通路刺激抗氧化劑的表達(dá)，同時(shí)SIRT1還可以抑制炎癥反應(yīng)[18]，在這種情況下SIRT1在抑制ARMD發(fā)展的過(guò)程中起著積極作用。

2.3 Sirtuins在神經(jīng)炎中的作用 視神經(jīng)炎泛指視神經(jīng)的炎性脫髓鞘、感染、非特異性炎癥等疾病，可伴有多發(fā)性硬化癥[19]。急性視神經(jīng)炎時(shí)，軸索損傷與視覺(jué)功能障礙和脫髓鞘有關(guān)，一般在發(fā)病前3mo視神經(jīng)纖維層有明顯的變薄[20]。在視神經(jīng)炎時(shí)，視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞大量丟失，進(jìn)而造成視神經(jīng)炎的繼發(fā)性損傷。在Shindler等[21]對(duì)小鼠的研究中，利用SIRT1的直接和間接激活劑SRT647和SRT501對(duì)小鼠進(jìn)行實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在用SRT501治療患有視神經(jīng)炎的小鼠后小鼠的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞數(shù)量沒(méi)有減少，這表明SRT501有保護(hù)視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的作用，而且作用時(shí)間持久。該實(shí)驗(yàn)還表明SRT501可以通過(guò)調(diào)節(jié)軸突轉(zhuǎn)運(yùn)維持完整的神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的軸突。這也說(shuō)明SIRT1激活對(duì)視神經(jīng)炎期間的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞具有保護(hù)作用。同時(shí)在Khan等[22]研究中，利用SIRT1的激活劑可以降低細(xì)胞的氧化應(yīng)激，調(diào)節(jié)視網(wǎng)膜神經(jīng)元線粒體的功能，從而防止神經(jīng)節(jié)的丟失，這對(duì)視神經(jīng)炎期間的神經(jīng)元起到了很好的保護(hù)作用。

2.4 Sirtuins在年齡相關(guān)性白內(nèi)障中的作用 年齡相關(guān)性白內(nèi)障是最為常見(jiàn)的白內(nèi)障類(lèi)型，指與年齡相關(guān)的晶狀體退行性病變及混濁。研究發(fā)現(xiàn)，在年齡相關(guān)性白內(nèi)障患者晶狀體上皮細(xì)胞中P53比正常晶狀體上皮細(xì)胞中的P53表達(dá)更強(qiáng)[23]，而SIRT1主要通過(guò)組蛋白脫乙?；饔谜{(diào)節(jié)P53、轉(zhuǎn)錄因子FOXOs等轉(zhuǎn)錄因子的活性，在保護(hù)晶狀體上皮細(xì)胞，防止細(xì)胞衰老中發(fā)揮重要作用[24]。而在年齡相關(guān)性白內(nèi)障中,下游的P35被抑制,FOXO通路被激活[25],轉(zhuǎn)錄因子FOXO能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和凋亡，從而延緩細(xì)胞的凋亡。這表明SIRT1可能對(duì)年齡相關(guān)性白內(nèi)障形成具有抑制作用[26]。在氧化應(yīng)激下，miR-23b-3p通過(guò)抑制晶狀體上皮細(xì)胞的SIRT1來(lái)調(diào)節(jié)凋亡和自噬[27]。此外SIRT1能夠調(diào)節(jié)晶狀體上皮細(xì)胞抗氧化應(yīng)激的能力，這表明SIRT1對(duì)預(yù)防年齡相關(guān)性白內(nèi)障的發(fā)生和細(xì)胞老化起著重要作用[28]。

3 總結(jié)與展望

綜上所述，SIRT1作為Sirtuins家族中的一種，其在眼部的作用非常顯著，SIRT1對(duì)視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞有非常好的保護(hù)作用，可以防止細(xì)胞的衰老和凋亡，而利用SIRT1的激活劑治療視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞損害的疾病時(shí)效果也是非常顯著。但是由于目前對(duì)Sirtuins在眼部結(jié)構(gòu)中的表達(dá)的定位以及機(jī)制還不是完全清楚，所以在以后的研究中，我們還需要進(jìn)一步深入的對(duì)其機(jī)制進(jìn)行探究，以便在將來(lái)可以利用SIRT1的衍生品對(duì)眼部疾病進(jìn)行治療。