男性乳腺癌的診治進(jìn)展

金菊，喬恩奇

(中國(guó)科學(xué)院大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 浙江省腫瘤醫(yī)院 a.病理科，b.乳腺外科，杭州 310022)

男性乳腺癌(male breast carcinoma，MBC)約占所有乳腺癌的1%,在男性癌癥中占比不足1%[1]。MBC發(fā)病率因地區(qū)和種族不同存在很大差異，非洲最高，其次是北美洲及歐洲，亞洲最低[1]。MBC的發(fā)病率逐年上升，并隨年齡增長(zhǎng)而升高[2]。由于MBC發(fā)病率極低，因此難以開(kāi)展前瞻性的臨床隨機(jī)對(duì)照研究。與女性乳腺癌相比，MBC存在許多鮮明特征，醫(yī)護(hù)人員對(duì)MBC的認(rèn)識(shí)不足，對(duì)MBC的診治缺乏理論指導(dǎo)及實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，不能做出恰當(dāng)?shù)闹委煕Q策，這也是MBC相對(duì)女性乳腺癌預(yù)后不佳的原因之一。目前尚無(wú)診斷MBC的臨床規(guī)范或治療指南，MBC的診治多參照女性乳腺癌,盡管男性與絕經(jīng)后女性體內(nèi)激素環(huán)境相似，但仍有本質(zhì)區(qū)別，完全沿襲女性乳腺癌的治療方案來(lái)治療MBC仍存在較大爭(zhēng)議。男性對(duì)乳腺關(guān)注度低,多數(shù)發(fā)現(xiàn)早期癥狀未能及時(shí)就診,進(jìn)而延誤病情。為改善MBC患者的預(yù)后,臨床醫(yī)師應(yīng)加強(qiáng)學(xué)習(xí)，盡可能做到早期診斷,對(duì)患者病情進(jìn)行全面充分的評(píng)估,采取最安全有效的個(gè)體化和綜合性的治療措施?，F(xiàn)就MBC的流行病學(xué)、臨床及病理診斷、治療、預(yù)后予以綜述。

1 流行病學(xué)和風(fēng)險(xiǎn)因素

MBC在流行病學(xué)和風(fēng)險(xiǎn)因素等方面存在諸多差異，見(jiàn)表1[3-12]。在美國(guó)，2018年有約2 500名男性被診斷為乳腺癌，約有500名男性死于該疾病[13]。SEER數(shù)據(jù)庫(kù)中MBC的年齡校正發(fā)生率由1975年的0.85/10萬(wàn)增加至2011年的1.43/10萬(wàn)[14]。男性終生罹患乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)為1∶1 000，女性為1∶8[3]。MBC發(fā)病隨年齡增加而穩(wěn)定增加，平均診斷年齡高于女性[6]。黑人男性發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)高于非西班牙白人男性[14-15]。一級(jí)親屬罹患乳腺癌者發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加1倍[16]。

乳腺癌耐藥蛋白(breast cancer resistance protein，BRCA)突變是MBC最明確的風(fēng)險(xiǎn)因素，5%～10%的女性乳腺癌有突變，有此類(lèi)基因改變的女性70歲時(shí)累計(jì)發(fā)生乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)為45%～65%[4]。在70歲的男性中，BRCA1突變攜帶者的累積風(fēng)險(xiǎn)約為1.2%，而B(niǎo)RCA2突變攜帶者則為6.8%[5]。美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南推薦男性攜帶BRCA突變者應(yīng)行乳腺自檢訓(xùn)練，每年一次乳腺臨床檢查，BRCA1突變者篩查從35歲開(kāi)始，BRCA2突變者篩查從45歲開(kāi)始[11]。

另有幾個(gè)基因與MBC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。細(xì)胞周期檢測(cè)點(diǎn)激酶2編碼細(xì)胞周期檢查點(diǎn)激酶，參與DNA修復(fù)，其截?cái)嗤蛔?細(xì)胞周期檢測(cè)點(diǎn)激酶2*1000delC)使MBC風(fēng)險(xiǎn)增加10倍[17]。然而，也有病例研究的結(jié)果并不一致[18-19]。乳腺癌易感基因2編碼一種BRCA2相互作用蛋白，可增加女性乳腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[20]。MBC中乳腺癌易感基因2突變發(fā)生率為1%～2%[21]。CYP17和RAD51B單核苷酸多態(tài)性、染色體2q35、5p12、6q25.1、10q26.13、16q12.1改變均增加MBC風(fēng)險(xiǎn)[22-24]。人第10號(hào)染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源的基因和雌激素受體(estrogen receptor，ER)突變也與MBC相關(guān)[25-26]。

放射線暴露是MBC的風(fēng)險(xiǎn)因素[27]。最有力的證據(jù)來(lái)自對(duì)日本原子彈爆炸幸存者的研究，1958—1998年跟蹤的45 880名日本MBC的發(fā)病率呈升高趨勢(shì)，證明輻射與MBC有關(guān)[28-29]。雄激素水平與MBC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)無(wú)相關(guān)性，而與雌激素水平有關(guān)[30]。雌激素水平增加的情況也與MBC有關(guān)，包括男性乳房發(fā)育癥、肝臟疾病、睪丸異常和肥胖等[31-32]。

表1 男性和女性乳腺癌的主要差異

BRCA：乳腺癌耐藥蛋白；ER：雌激素受體；HER2:人表皮生長(zhǎng)因子受體2；AR：雄激素受體；HR：激素受體；TAM：他莫昔芬；AI:芳香化酶抑制劑；PIK3CA：磷脂酰肌醇激酶-3催化亞基α基因；TP53：腫瘤蛋白p53基因

2 臨床及病理診斷

多數(shù)MBC表現(xiàn)為無(wú)痛性乳暈后腫塊，其他臨床表現(xiàn)包括乳頭回縮、出血、皮膚潰瘍和腋窩淋巴結(jié)腫大[33]。最需鑒別的是男性乳房發(fā)育，這也是最為普遍的疾病。如懷疑癌癥應(yīng)進(jìn)行乳房成像。影像學(xué)有助于鑒別診斷，美國(guó)放射學(xué)會(huì)推薦年齡<25歲男性發(fā)現(xiàn)性質(zhì)不明乳腺腫物時(shí)應(yīng)行超聲初檢，年齡≥25歲男性推薦鉬靶初檢，如鉬靶不能明確或提示癌癥可能時(shí)推薦進(jìn)一步超聲檢查[34]。MBC鉬靶下多表現(xiàn)為乳暈后偏心性腫塊，邊緣不規(guī)則或針刺狀[35]。懷疑乳腺癌時(shí)應(yīng)進(jìn)一步行空心針活檢明確診斷。由于公眾健康意識(shí)較低和缺乏篩查項(xiàng)目，通常診斷時(shí)MBC的腫瘤體積更大，也更易發(fā)生區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[7]。MBC分期與女性相同，無(wú)性別差異[12]。由于MBC與BRCA突變有很強(qiáng)的相關(guān)性，與女性乳腺癌患者不同，男性患者應(yīng)由癌癥遺傳學(xué)專(zhuān)家討論遺傳學(xué)檢查[11]。

由于一般男性人群不推薦乳腺X攝片篩查，因此導(dǎo)管原位癌極為少見(jiàn)，僅約10%的MBC為原位導(dǎo)管癌[6]。原位小葉癌較罕見(jiàn),因?yàn)樵谀行匀榉恐型ǔ２粫?huì)出現(xiàn)典型的末端小葉。大多數(shù)MBC為浸潤(rùn)性癌，浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌最多見(jiàn)，較少見(jiàn)的組織學(xué)類(lèi)型包括乳頭狀癌(2%～3%)和黏液性癌(1%～2%)[6,36]。盡管小葉癌在女性乳腺癌中約占12%，但在MBC中僅有1%～2%[6,36]。

MBC ER陽(yáng)性、人表皮生長(zhǎng)因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2，HER2)陰性的比例高于女性，與絕經(jīng)后、高齡女性相似[6,37-38]。在國(guó)際MBC計(jì)劃研究中，對(duì)1 483例患有乳腺癌的男性腫瘤樣本進(jìn)行了病理復(fù)審，結(jié)果顯示，99%的腫瘤ER陽(yáng)性，82%孕激素受體陽(yáng)性，97%雄激素受體陽(yáng)性，僅9%的HER2陽(yáng)性，42%為L(zhǎng)uminal A型，49%為L(zhǎng)uminal B型(HER2陰性)，9%為HER2陽(yáng)性，三陰性乳腺癌不足1%[38]。其他對(duì)MBC進(jìn)行基因組分析的研究表明，大多數(shù)病例是Luminal A型或Luminal B型[10]。

雖然MBC的某些體細(xì)胞突變與女性ER陽(yáng)性乳腺癌相似，但突變頻度不同，男性腫瘤較少發(fā)生16q缺失、磷脂酰肌醇-3-激酶催化亞基α基因突變、腫瘤蛋白p53基因突變和影響磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白通路的基因突變，而更易發(fā)生影響DNA修復(fù)的基因體突變[10]。一項(xiàng)采用聚類(lèi)法基因表達(dá)的研究顯示，MBC存在兩種獨(dú)特亞型：M1和M2，兩者不同于女性乳腺癌的固有亞型[39]。這說(shuō)明MBC與女性存在明顯的生物學(xué)差異，有潛在的臨床意義。

3 治 療

目前尚無(wú)涉及MBC局部治療的臨床隨機(jī)對(duì)照研究，現(xiàn)有治療方法多借鑒女性乳腺癌。新診斷女性乳腺癌患者常行保乳手術(shù)(即保乳+全乳放療)，但大多數(shù)MBC行乳房切除聯(lián)合腋窩淋巴結(jié)清掃或前哨淋巴結(jié)活組織檢查[38]。雖然不常規(guī)采用，但觀察性研究顯示男性保乳手術(shù)患者的生存與乳腺切除手術(shù)患者的生存相似，且美容效果和功能更佳，提示女性外科手術(shù)的數(shù)據(jù)可以安全地應(yīng)用于男性[40-42]。前哨淋巴結(jié)活組織檢查是臨床腋下淋巴結(jié)陰性女性乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式，該方法對(duì)MBC同樣是可行和準(zhǔn)確的[43]。

根據(jù)女性乳腺癌指南，MBC也應(yīng)行術(shù)后輔助放療。臨床實(shí)踐中，MBC輔助放療常應(yīng)用不足。SEER數(shù)據(jù)(1988—2012年)顯示僅42%的Ⅰ期MBC患者接受了保乳術(shù)后放療[40]。國(guó)際上，與上述情況相似，在1990—2010年，幾乎一半的MBC保乳術(shù)后未接受放療[38]。目前還沒(méi)有隨機(jī)研究評(píng)估男性全乳切除后放療的作用，但觀察性研究顯示放療對(duì)淋巴結(jié)陽(yáng)性MBC有獲益[44-45]。

與女性相似，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高的MBC應(yīng)給予化療以及抗HER2治療[12]。1974—1988年，美國(guó)國(guó)家癌癥研究所開(kāi)展了一項(xiàng)旨在評(píng)估MBC輔助化療的前瞻性研究，入組了31例伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的Ⅱ期MBC患者，所有患者行全乳切除加12周期環(huán)磷酰胺+絲裂霉素+5-氟尿嘧啶化療，隨訪5年、10年和20年生存率分別為80%、65%和42%，優(yōu)于歷史對(duì)照[46]。觀察性隊(duì)列研究提示MBC輔助化療能改善患者生存期[47-48]。因?yàn)槟行曰颊咴\斷年齡偏大，預(yù)期壽命較女性短，臨床醫(yī)師應(yīng)充分權(quán)衡MBC化療的潛在風(fēng)險(xiǎn)與獲益[6]。

Oncotype DX 21基因與MammaPrint等基因檢測(cè)的應(yīng)用正在增加，用于評(píng)估女性乳腺癌預(yù)后以及預(yù)測(cè)化療是否獲益。幾項(xiàng)Oncotype DX 21基因應(yīng)用于MBC的研究結(jié)果表明，MBC與ER、增殖和侵襲相關(guān)的基因平均表達(dá)評(píng)分高于女性，平均復(fù)發(fā)評(píng)分與女性相似，但復(fù)發(fā)評(píng)分≥31分和<11分的患者明顯高于女性(12%比7%,34%比22%)[49-50]。SEER數(shù)據(jù)庫(kù)登記的322例MBC復(fù)發(fā)評(píng)分?jǐn)?shù)據(jù)結(jié)果支持Oncotype DX 21基因檢測(cè)對(duì)MBC預(yù)后預(yù)測(cè)的價(jià)值[49]。復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)<18的男性患者5年乳腺癌特異性生存率達(dá)99.0%，18≤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)<30者為95.9%，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)≥31者為81.0%，女性則分別為99.5%、98.6%和94.9%[49]。上述數(shù)據(jù)表明，男性高復(fù)發(fā)評(píng)分患者預(yù)后較女性差。

大多數(shù)MBC激素受體陽(yáng)性，內(nèi)分泌治療是癌癥管理的重要組成部分。由于男女激素產(chǎn)生的途徑不同導(dǎo)致內(nèi)分泌治療療效的差異。激素受體陽(yáng)性MBC的標(biāo)準(zhǔn)輔助內(nèi)分泌治療是5～10年的他莫昔芬。與女性乳腺癌相同，治療時(shí)長(zhǎng)需個(gè)體化，應(yīng)權(quán)衡復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和藥物不良反應(yīng)[12]。他莫昔芬在MBC的轉(zhuǎn)移治療中已明確有生存獲益，輔助他莫昔芬治療的觀察性研究也已提示生存獲益[33,51]。他莫昔芬的不良反應(yīng)包括靜脈血栓、白內(nèi)障、性功能異常、情緒變化、潮熱和腿痛性痙攣。很少有研究專(zhuān)門(mén)評(píng)估男性和女性之間不良反應(yīng)的差異[52]。

芳香化酶抑制劑(aromatase inhibitor,AI)對(duì)MBC的療效仍不明確，可能低于女性。以人群為基礎(chǔ)的系列研究顯示AI輔助治療的生存率較他莫昔芬低[53-54]。研究顯示，健康男性使用阿那曲唑后體內(nèi)雌二醇水平下降50%，睪酮水平增加60%，黃體生成素和卵泡刺激素水平增高[55]。健康男性使用阿那曲唑后雌二醇水平僅抑制到14.1 pg/mL(52 pmol/L)[56]，而絕經(jīng)后女性阿那曲唑可將雌二醇水平抑制到1 pg/mL(3.7 pmol/L)以下[57]。AI無(wú)法完全抑制男性體內(nèi)雌二醇的原因可能與下丘腦和垂體回路有關(guān)，聯(lián)合使用促性腺激素釋放激素(gonadotrophin releasing hormone,GnRH)類(lèi)似物可解決這一問(wèn)題。對(duì)不適合他莫昔芬治療的男性，如有血栓病史患者，可考慮GnRH類(lèi)似物±AI輔助內(nèi)分泌治療，單藥AI不被作為MBC標(biāo)準(zhǔn)輔助治療途徑。

男性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的內(nèi)分泌治療途徑包括治療藥物與女性類(lèi)似，包括他莫昔芬、AI和氟維司群。無(wú)論單藥AI還是與GnRH類(lèi)似物聯(lián)合均有治療反應(yīng)，但后者療效可能更優(yōu)[58-60]。氟維司群，一種選擇ER下調(diào)劑，對(duì)激素受體陽(yáng)性男性轉(zhuǎn)移性乳腺癌也有積極的治療作用。一項(xiàng)納入23例MBC患者的匯總分析顯示，氟維司群?jiǎn)嗡幹委熆墒?6%的患者部分緩解，48%疾病穩(wěn)定，總體反應(yīng)率與女性患者相似[61]。但目前對(duì)比氟維司群?jiǎn)嗡幣c氟維司群聯(lián)合GnRH類(lèi)似物療效的研究較少見(jiàn)。與單獨(dú)內(nèi)分泌治療相比，周期蛋白依賴(lài)性激素抑制劑或哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療可明顯改善女性乳腺癌預(yù)后[62]。美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南推薦男性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療與絕經(jīng)后女性一致，AI單藥治療的有效性可能不及AI與GnRH類(lèi)似物的聯(lián)合治療[12]。因此，周期蛋白依賴(lài)性激素抑制劑或哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白抑制劑作為聯(lián)合內(nèi)分泌治療的一部分治療男性轉(zhuǎn)移性乳腺癌是一種合理選擇。

4 預(yù) 后

研究顯示MBC的預(yù)期生存期與總生存率低于女性，主要與MBC診斷時(shí)分期較晚、年齡較大有關(guān)，而且男性比女性的預(yù)期壽命短[7,63]。歐亞的研究顯示，校正分析前MBC的5年生存率低于女性乳腺癌，但通過(guò)人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征、疾病分期和治療校正后生存率高于女性[63]。診斷時(shí)年齡較大、疾病分期晚以及三陰性乳腺癌的MBC相比年齡較小、疾病分期早以及非三陰性乳腺癌生存率低[64]。MBC患者患第二原發(fā)癌風(fēng)險(xiǎn)是增加的，再次患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)接近2%[65-66]，而且MBC患者黑色素瘤、小腸癌、直腸癌、胰腺癌、前列腺癌和淋巴血液系統(tǒng)腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)增加[66-67]。雖然男性和女性乳腺癌生存率均在不斷改善，但MBC生存率的改善較女性差。目前尚不清楚上述風(fēng)險(xiǎn)的增加是否與BRCA的基因突變、患者更關(guān)注健康檢查或其他因素有關(guān)。

5 展 望

目前關(guān)于MBC仍有許多問(wèn)題不明確，應(yīng)深入研究MBC的生物學(xué)特征，特別是與女性乳腺癌的差異，以確定這種差異是否對(duì)治療有幫助。國(guó)際MBC項(xiàng)目收集了1 400多例MBC樣本進(jìn)行分析，包括RNA測(cè)序等均在進(jìn)行中[8]。這項(xiàng)國(guó)際多中心研究的最終目標(biāo)是開(kāi)展MBC治療的臨床試驗(yàn)。既往大部分臨床研究?jī)H限女性乳腺癌，但目前許多臨床研究男女患者均可入組[68-70]。只要切實(shí)可行，有關(guān)乳腺癌治療的研究都應(yīng)放寬對(duì)患者性別的限制，以建立MBC治療的證據(jù)基礎(chǔ)。上述研究證明了MBC治療的臨床試驗(yàn)是可行的，繼續(xù)致力于此類(lèi)研究對(duì)提高M(jìn)BC的治療標(biāo)準(zhǔn)至關(guān)重要。