消風(fēng)散合涼血五根湯聯(lián)合西藥治療成人過敏性紫癜性腎炎臨床療效及對患者血表皮生長因子、血小板活化因子乙酰水解酶的影響※

王月美 師小萌 邊 莉 張立欣 白艷秋

(河北省石家莊市中醫(yī)院皮膚科，河北 石家莊 050051)

過敏性紫癜(Henoch-Schonlein purpura，HSP)屬于系統(tǒng)性小血管炎，是皮膚科常見病之一，其累及腎臟者稱為過敏性紫癜性腎炎(Henoch-Schonlein purpura nephritis,HSPN)。HSP發(fā)病原因目前尚未完全明確，可能與鏈球菌感染、蟲咬、食物、病毒感染等有關(guān)。HSPN是HSP患者腎臟損害的表現(xiàn)，是一種繼發(fā)性腎小球疾病[1]。相關(guān)研究顯示，HSP患者中HSPN檢出率約為20%～80%，其主要臨床表現(xiàn)為蛋白尿、血尿等，病理檢查顯示免疫球蛋白A(IgA)沉積于系膜區(qū)[2]。HSPN多好發(fā)于兒童，成人發(fā)病也較多見，諸多研究表明，成人HSPN較兒童患者的腎臟預(yù)后差，年齡較大者甚至易進展至腎衰竭[3]。如何有效抑制甚至逆轉(zhuǎn)腎臟損害進程，改善患者預(yù)后一直是臨床面臨的棘手問題之一。目前HSPN仍以西醫(yī)對癥治療為主，包括使用免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素等，雖然能夠取得一定臨床療效，但綜合效果不甚滿意，且長期使用存在諸多不良反應(yīng)[4]。近些年，在西醫(yī)循證醫(yī)學(xué)治療基礎(chǔ)上，采用中醫(yī)藥治療HSPN獲得了滿意的效果。中醫(yī)藥憑借其辨證施治、標(biāo)本兼治、減毒增效等優(yōu)勢，在保護腎臟功能、改善預(yù)后方面具有獨特的療效[5]。2015-01—2019-04，我們采用消風(fēng)散合涼血五根湯聯(lián)合西藥治療成人HSPN 45例，并與單純西藥治療45例對照，觀察臨床療效及對血表皮生長因子(EGF)、血小板活化因子乙酰水解酶(PAF-AH)的影響，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部90例均為我院皮膚科住院治療的成人HSPN患者，按照隨機數(shù)字表法分為2組。治療組45例，男25例，女20例；年齡18～62歲，平均(31.10±8.25)歲；病程12 d～3年，平均(8.45±2.65)個月。對照組45例，男23例，女22例；年齡19～64歲，平均(32.29±9.15)歲；病程16 d～4年，平均(8.67±2.50)個月。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中國腎臟病學(xué)》[6]中關(guān)于HSPN的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①有HSP的皮膚紫癜的腎外表現(xiàn)；②具有蛋白尿、血尿、高血壓、腎功能不全等腎損害表現(xiàn)；③腎活檢病理組織學(xué)顯示系膜區(qū)IgA沉積，并排除其他類型的繼發(fā)和原發(fā)性腎臟疾病。本研究納入臨床表現(xiàn)介于輕型和重型之間，屬于中型的HSPN患者。有以下情形之一者即屬中型：①肉眼血尿或大量鏡下血尿；②24 h尿蛋白定量>2 000 mg；③伴有高血壓；④伴有輕度腎功能損害。病理改變?yōu)槟I小球彌漫系膜增生性病變或局灶節(jié)段硬化性病變,可伴有新月體形成(<30%)和腎小球毛細(xì)血管袢壞死。

1.2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 參照《過敏性紫癜中醫(yī)診療指南》中紫癜性腎炎相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，辨證屬“風(fēng)熱夾瘀證”[7]。主癥：起病急，皮膚紫斑，顏色鮮紅，下肢和臀部呈現(xiàn)對稱性分布，身熱煩渴，微惡風(fēng)寒；次癥：咯黃痰，咽鮮紅，咳嗽流濁涕，尿血，水腫。舌脈：舌體紅有瘀斑，苔薄黃，脈浮數(shù)。

1.2.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合上述西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)和中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)；年齡18～65歲；患者能夠配合檢查，與醫(yī)師能夠順利交流溝通；納入前3個月內(nèi)未接受過免疫調(diào)節(jié)劑、糖皮質(zhì)激素和相關(guān)中醫(yī)藥治療；納入時血壓穩(wěn)定在18.7/12.0 kPa(140/90 mmHg)以下；患者均簽署知情同意書；本研究通過我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 伴有嚴(yán)重的出血者；伴有嚴(yán)重的心、肝、腎等臟器功能障礙；伴有急慢性感染者、精神障礙或認(rèn)知功能異常、惡性腫瘤、造血系統(tǒng)疾病；妊娠及哺乳期女性；對本研究藥物過敏者。

1.2.5 剔除標(biāo)準(zhǔn)和脫落標(biāo)準(zhǔn) 試驗期間參與了其他研究，或接受了其他相關(guān)藥物治療者；試驗期間未能按照醫(yī)師要求規(guī)定服藥，或治療依從性較差無法堅持本次試驗；試驗過程中發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥，并經(jīng)過醫(yī)師評估后不適宜繼續(xù)參與本次研究。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 治療措施包括避免繼續(xù)接觸變應(yīng)原，低蛋白飲食(每日攝入量<1.0 g/kg)，低鹽飲食。予氯雷他定片(北大醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20040784)10 mg，每日1次口服；注射用復(fù)方甘草酸苷(成都苑東生物制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20080538)120 mg，加入0.9%氯化鈉注射液100 mL，每日1次靜脈滴注；維生素C注射液(哈藥集團三精制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H23021670)1.0 g、葡萄糖酸鈣注射液(河北天成藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H13021759)1.0 g，共加入0.9%氯化鈉注射液200 mL，每日1次靜脈滴注；酌情予肝素鈉注射液(常州千紅生化制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H32022088)100～200 U/(kg·d)，加入0.9%氯化鈉注射液250 mL，每日1次靜脈滴注。24 h尿蛋白定量<2 000 mg者、臨床癥狀輕微者予對癥治療；24 h尿蛋白定量>2 000 mg者或腎病綜合征、肉眼血尿顯著者，酌情予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉(國藥集團容生制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20070007)1.0 g，加入0.9%氯化鈉注射液100 mL，每日1次靜脈滴注，連續(xù)治療3 d，若尿蛋白、血尿嚴(yán)重程度下降不明顯者，2周后可重復(fù)使用，期間給予醋酸潑尼松片(江西國藥有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H36020039)30～40 mg/d口服，維持治療。

1.3.2 治療組 在對照組治療基礎(chǔ)上予消風(fēng)散合涼血五根湯治療，藥物組成：防風(fēng)9 g，荊芥9 g，蟬蛻6 g，牛蒡子9 g，白茅根30 g，當(dāng)歸12 g，胡麻仁12 g，生地黃15 g，知母10 g，苦參6 g，石膏15 g，紫草9 g，茜草15 g，板藍(lán)根15 g，天花粉15 g，槐花15 g，地榆15 g，桃仁9 g，木通9 g，甘草6 g。隨癥加減：關(guān)節(jié)痛明顯者加用牛膝、桑枝各12 g；腹痛明顯者加用馬齒莧、延胡索各15 g；氣虛明顯者加黃芪15 g、薏苡仁12 g、白術(shù)12 g。每日1劑，水煎取汁250 mL，分早、晚2次口服。

1.3.3 療程 2組均治療8周。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 中醫(yī)證候積分 2組治療前后對皮膚紫斑、身熱煩渴、微惡風(fēng)寒、咳嗽流濁涕、咯黃痰、咽鮮紅、水腫、尿血各項中醫(yī)證候進行評分，賦值方法為0分=無，1分=輕度，2分=中度，3分=重度[7]。

1.4.2 實驗室常規(guī)指標(biāo) 比較2組治療前后血肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)、24 h尿蛋白定量、尿紅細(xì)胞計數(shù)(U-RBC)、尿微量白蛋白尿肌酐比值(UACR)、估算腎小球濾過率(eGFR)。受試者均于清晨空腹留取血標(biāo)本和尿標(biāo)本，收集24 h尿液，其中U-RBC采用iRICELL 3000全自動尿沉渣分析儀(美國貝克曼庫爾特公司)檢測；其余指標(biāo)采用7600型全自動生化分析儀(日本日立公司)檢測，eGFR采用MDRD公式進行估算[6]。

1.4.3 血EGF、PAF-AH檢測 清晨空腹取靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測EGF、PAF-AH水平(試劑盒由美國R&D公司生產(chǎn))，嚴(yán)格按照說明實施檢測。

1.4.4 不良反應(yīng) 記錄2組治療期間的不良反應(yīng)，常見的不良反應(yīng)包括庫欣綜合征、糖代謝紊亂、消化道癥狀、感染、精神癥狀等。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn)(自擬) 臨床緩解：臨床癥狀緩解，中醫(yī)證候總積分減少≥90%，24 h尿蛋白定量和尿檢正常；顯效：臨床癥狀顯著緩解，中醫(yī)證候總積分減少70%～90%，24 h尿蛋白定量和U-RBC減少≥50%；有效：臨床癥狀有所緩解，中醫(yī)證候總積分減少30%～69%，24 h尿蛋白定量和U-RBC減少≥25%；無效：未達(dá)到以上標(biāo)準(zhǔn)?？傆行?(臨床緩解+顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 2組療效比較 見表1。

由表1可見，2組總有效率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，治療組療效優(yōu)于對照組。

表1 2組療效比較 例

與對照組比較，*P<0.05

2.2 2組治療前后中醫(yī)證候評分比較 見表2。

由表2可見，治療后2組各項中醫(yī)證候評分及總分均降低(P<0.05)，治療組治療后各項中醫(yī)證候評分及總分均低于對照組(P<0.05)。

表2 2組治療前后中醫(yī)證候評分比較 分，

與本組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，△P<0.05

2.3 2組治療前后Cr、BUN、24 h尿蛋白定量、U-RBC、UACR、eGFR比較 見表3。

治療組(n=45)治療前治療后對照組(n=45)治療前治療后Cr(μmol/L) 96.85±18.50 77.34±13.74?△98.54±17.4684.54±14.19?BUN(mmol/L)7.54±1.295.46±1.20?△7.62±1.416.10±1.22?24 h尿蛋白定量(mg)3 430±8401 450±510?△3 500±9002 210±670?U-RBC(個/HP)22.30±5.29 6.94±2.15?△23.17±6.20 9.48±2.37?UACR(mg/g)120.18±25.7434.19±12.44?△122.71±29.6542.54±15.70?eGFR[mL/(min·1.73 m2)]68.74±15.3096.41±12.36?△67.48±14.2989.78±11.50?

與本組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，△P<0.05

由表3可見，治療后2組Cr、BUN、24 h尿蛋白定量、U-RBC、UACR均降低(P<0.05)，eGFR增高(P<0.05)；治療組治療后Cr、BUN、24 h尿蛋白定量、U-RBC、UACR均低于對照組(P<0.05)，eGFR高于對照組(P<0.05)。

2.4 2組治療前后血EGF、PAF-AH水平比較 見表4。

治療組(n=45)治療前治療后對照組(n=45)治療前治療后EGF11.95±3.186.84±2.40?△12.10±3.548.38±2.19?PAF-AH25.14±6.4716.38±4.11?△24.87±8.6519.42±5.61?

與本組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，△P<0.05

由表4可見，治療后2組血EGF、PAF-AH水平均降低(P<0.05)，治療組治療后血EGF、PAF-AH水平均低于對照組(P<0.05)。

2.5 2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 見表5。

表5 2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 例(%)

與對照組比較，*P<0.05

由表5可見，治療組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組(P<0.05)。2組不良反應(yīng)均為輕微程度，患者均能耐受，經(jīng)過相關(guān)處理后均改善，不影響治療過程，未有退出者。

3 討 論

HSPN屬于HSP常見并發(fā)癥之一，是一種由免疫復(fù)合物介導(dǎo)的變態(tài)反應(yīng)性疾病，其病理特征為系膜區(qū)的IgA沉積，上皮細(xì)胞新月體形成或腎小球系膜增生等。其發(fā)病機制尚未完全確定，可能與T淋巴細(xì)胞功能紊亂、體液免疫失衡及免疫復(fù)合物誘導(dǎo)的補體激活、炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激反應(yīng)等有關(guān)[8-9]。目前，HSPN的治療仍以西醫(yī)對癥治療為主，如給予抗過敏藥物降低毛細(xì)血管通透性，抗凝以降低機體高凝狀態(tài)，補充維生素C、葡萄糖酸鈣以降低血管脆性，給予免疫抑制劑或糖皮質(zhì)激素抗炎、調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫功能、清除免疫復(fù)合物、抑制彌漫性小血管炎癥等。雖然西醫(yī)對癥治療能夠通過多個環(huán)節(jié)抑制腎臟病理惡化和進展，緩解臨床癥狀，但綜合療效仍不甚滿意，停藥后易復(fù)發(fā)，且存在諸多副作用，較為常見副作用包括庫欣綜合征、糖代謝紊亂、消化道癥狀、感染、精神癥狀等[10]。因此，尋找一種更加行之有效、毒副作用小的治療措施十分迫切。

中醫(yī)學(xué)中并無與HSPN對應(yīng)的專有病名，但根據(jù)其臨床特征可將其歸屬為“尿血”“水腫”“尿濁”“斑疹”“紫斑”等范疇。其病機為患者外感風(fēng)、熱等毒邪，壅盛聚毒后損傷脈絡(luò)，迫血妄行，日久血溢脈外而外滲于肌膚，而成紫斑。隨后毒熱循經(jīng)侵襲腎臟脈絡(luò)，不僅灼傷腎絡(luò)，還能導(dǎo)致腎絡(luò)血脈瘀滯，腎失封藏，三焦水道運行受阻，引起蛋白尿、血尿和水腫。因此，風(fēng)熱毒邪是本病發(fā)病的關(guān)鍵和始動因素，瘀血是本病重要的病理產(chǎn)物[11]。針對以上病機，我們在治療上以疏風(fēng)清熱、涼血活血為原則，采用消風(fēng)散合涼血五根湯。方中防風(fēng)、牛蒡子、荊芥、蟬蛻疏風(fēng)散邪，開發(fā)腠理；白茅根、地榆、板藍(lán)根清熱解毒，涼血止血；茜草、紫草涼血活血；苦參清熱燥濕；石膏、知母、槐花、天花粉清熱瀉火；胡麻仁養(yǎng)血潤膚；生地黃、當(dāng)歸散瘀化斑，清熱涼血；桃仁活血化瘀；木通瀉火行血，通利血脈；甘草調(diào)和諸藥。諸藥合用，共奏疏風(fēng)散熱、涼血解毒、活血化瘀之功效?，F(xiàn)代藥理研究顯示，白茅根、地榆、槐花等涼血解毒類中藥能夠調(diào)節(jié)腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細(xì)胞介素6(IL-6)、IL-10等炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)，抑制炎性反應(yīng)，還能調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞功能，改善機體免疫紊亂狀態(tài)，并改善機體凝血功能[12]；生地黃有效成分梓醇能夠抑制細(xì)菌增殖，增強機體免疫力，降低毛細(xì)血管通透性，抗凝，擴張血管，保護血管內(nèi)皮功能，改善臟器組織微循環(huán)[13]；生地黃還能抑制炎癥和氧化應(yīng)激，保護腎小球和腎小管上皮細(xì)胞，清除免疫復(fù)合物，抑制系膜細(xì)胞增殖，降低尿蛋白，具有顯著的腎功能保護效應(yīng)[14]。

本研究結(jié)果顯示，治療組臨床總有效率明顯高于對照組(P<0.05)，2組治療后中醫(yī)證候評分均較治療前降低(P<0.05)，治療組治療后各評分均低于對照組(P<0.05)，提示加用消風(fēng)散合涼血五根湯后可提高臨床療效，顯著改善臨床癥狀。2組治療后檢測腎功能指標(biāo)及24 h尿蛋白定量、U-RBC均較治療前改善(P<0.05)，且治療組以上指標(biāo)改善顯著優(yōu)于對照組(P<0.05)，治療組不良反應(yīng)發(fā)生率較對照組降低(P<0.05)，提示加用消風(fēng)散合涼血五根湯后，可顯著改善腎功能，同時能降低使用糖皮質(zhì)激素引起的諸多不良反應(yīng)。

有研究顯示，EGF和PAF-AH參與了HSPN的發(fā)生發(fā)展，并且與患者預(yù)后轉(zhuǎn)歸密切相關(guān)[15]。腎臟是EGF合成分泌的最重要器官。生理狀態(tài)下，EGF能夠加速腎小管損傷后的修復(fù)過程，還能調(diào)節(jié)腎臟細(xì)胞增殖；EGF對輸尿管、膀胱上皮和腎臟遠(yuǎn)端單位具有明顯的保護效應(yīng)，在維持泌尿系統(tǒng)上皮細(xì)胞完整性方面發(fā)揮了重要作用[16]。在致病因素作用下，EGF可代償性合成增加，以發(fā)揮腎保護效應(yīng)。因此，EGF水平升高可作為評估腎小管、腎小球損傷程度的敏感性指標(biāo)，通過檢測其血液含量，間接評估腎小管損傷修復(fù)進程和腎功能恢復(fù)情況。PAF-AH屬于一類內(nèi)源性磷脂的活性物質(zhì)，具有多種生物學(xué)活性，參與炎性反應(yīng)、血小板活化的調(diào)節(jié)。相關(guān)研究顯示，PAF-AH能夠活化嗜酸性粒細(xì)胞，并誘導(dǎo)其向炎癥部位趨化和集聚；還能增加微血管通透性，誘導(dǎo)血管平滑肌收縮，加重微循環(huán)障礙[17]。有臨床報道顯示，HSPN患兒中PAF-AH表達(dá)水平顯著高于非HSPN患兒和健康者，并認(rèn)為PAF-AH不僅能夠誘導(dǎo)炎性反應(yīng)損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，還能直接損傷腎小球，導(dǎo)致eGFR降低，并促進蛋白尿和血尿的發(fā)生[18]。本研究中，治療后2組血EGF、PAF-AH水平均較治療前明顯下降(P<0.05)，治療組治療后下降更為明顯(P<0.05)，提示消風(fēng)散合涼血五根湯治療HPSN機制之一可能與其下調(diào)血EGF、PAF-AH水平有關(guān)。

本研究以消風(fēng)散合涼血五根湯聯(lián)合西藥治療成人HSPN患者，療效顯著，且不良反應(yīng)發(fā)生率低，值得臨床推廣。由于本研究納入樣本病源有限，僅限于成人HSPN臨床研究，對兒童HSPN的臨床療效，仍需進一步研究證實。