清熱化瘀方對(duì)瘀熱互結(jié)型子宮內(nèi)膜異位癥患者疼痛及凝血功能的影響※

何 玨 徐 妍 顧 穎 谷燦燦 胡國(guó)華

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬第七人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，上海 200137)

子宮內(nèi)膜異位癥(endometriosis，EMT)是具有生長(zhǎng)功能的子宮內(nèi)膜組織(腺體和間質(zhì))，在子宮內(nèi)膜以外的部位出現(xiàn)、生長(zhǎng)、浸潤(rùn)、反復(fù)出血、形成結(jié)節(jié)及包塊，引起疼痛和不育等[1]。疼痛是EMT的主要癥狀之一，70%～80%EMT患者伴有非特異性疼痛綜合征，包括痛經(jīng)、性交痛、急性腹痛、慢性盆腔痛及排便痛等。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，EMT為血瘀胞宮胞絡(luò)，瘀久化熱，形成癥瘕積聚，阻礙氣機(jī)，導(dǎo)致疼痛。因于熱者，清而通之，且瘀者宜消。2017-01—2018-06，我們應(yīng)用清熱化瘀方治療瘀熱互結(jié)型EMT 30例，并與血府逐瘀湯治療30例對(duì)照，觀察對(duì)患者疼痛及凝血功能的影響，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷參照《中華婦產(chǎn)科雜志臨床指南薈萃》[2]中EMT的診斷標(biāo)準(zhǔn)。①疼痛(痛經(jīng)、非經(jīng)期腹痛、性交痛等)、不孕；②盆腔檢查發(fā)現(xiàn)內(nèi)異癥病灶；③影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)內(nèi)異癥病灶；④血清癌胚抗原125(CA125)水平輕、中度升高(35～200 U/mL)；⑤腹腔鏡下見內(nèi)異癥病灶；⑥病理學(xué)檢查證實(shí)。①②③④為臨床診斷，⑤為腹腔鏡檢查診斷，⑥為病理診斷。中醫(yī)診斷參照《實(shí)用中醫(yī)婦科學(xué)》[3]中癥瘕瘀熱互結(jié)型。主癥：經(jīng)前或經(jīng)行期間小腹灼熱疼痛；經(jīng)色紅，有血塊，經(jīng)量增多，或行經(jīng)時(shí)間延長(zhǎng)；非經(jīng)期小腹隱痛不適；經(jīng)行發(fā)熱；陰道干澀，性交痛。次癥：口干咽痛；心煩失眠；小便黃，大便干結(jié)。舌脈：舌紅，苔黃，脈弦數(shù)。具備3項(xiàng)主癥、1項(xiàng)次癥，參照舌脈即可診斷。

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合以上診斷標(biāo)準(zhǔn)及辨證標(biāo)準(zhǔn)；以痛經(jīng)為主要臨床表現(xiàn)，且最近1個(gè)月內(nèi)痛經(jīng)視覺模擬評(píng)分法(VAS)評(píng)分[4]≥3分；近3個(gè)月未服用激素類藥物；年齡18～50歲；本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過，患者自愿簽署知情同意書。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 對(duì)受試藥物過敏者；具有明確手術(shù)指征者；有生育要求者；因子宮腺肌癥、急慢性盆腔炎、生殖系統(tǒng)腫瘤等其他原因引起的盆腔疼痛；合并嚴(yán)重心、肝、腎、造血系統(tǒng)等內(nèi)科疾病；惡性腫瘤、精神疾病患者；未按規(guī)定用藥，無法判斷療效，或資料不全等影響療效或安全性判斷者。

1.2 一般資料 全部60例均為上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬第七人民醫(yī)院婦產(chǎn)科門診患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為2組。治療組30例，年齡18～50歲，平均(40.33±4.85)歲；病程1～8年，平均(3.33±1.18)年；已婚28例，未婚2例；已育20例，未育10例。對(duì)照組30例，年齡19～50歲，平均(38.87±5.57)歲；病程1～7年，平均(3.57±1.19)年；已婚27例，未婚3例；已育22例，未育8例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治療方法

1.3.1 治療組 予清熱化瘀方。藥物組成：大血藤30 g，蒲公英15 g，川楝子9 g，牡丹皮9 g，生蒲黃15 g，赤芍15 g，沒藥6 g，三棱9 g，莪術(shù)9 g，柴胡9 g，延胡索9 g，劉寄奴15 g。日1劑，水煎2次取汁400 mL，分早、晚2次服。

1.3.2 對(duì)照組 予血府逐瘀湯。藥物組成：當(dāng)歸15 g，生地黃12 g，桃仁6 g，紅花6 g，枳殼9 g，赤芍15 g，柴胡6 g，川芎9 g，桔梗9 g，牛膝9 g，甘草6 g。日1劑，水煎2次取汁400 mL，分早、晚2次服。

1.3.3 療程及其他 2組均于月經(jīng)來潮第1 d開始服藥，經(jīng)期不停藥，3個(gè)月經(jīng)周期為1個(gè)療程，治療1個(gè)療程，療程結(jié)束后隨訪3個(gè)月評(píng)價(jià)遠(yuǎn)期療效。

1.4 觀察指標(biāo)及方法 ①采用VAS評(píng)價(jià)患者治療前后痛經(jīng)情況。即在1條10 cm的直線兩端分別表示“無痛”(0分)和“最劇烈的疼痛”(10分)，最高分為10分?；颊吒鶕?jù)自身疼痛感受，在直線上標(biāo)注表達(dá)痛經(jīng)程度的點(diǎn)作為評(píng)分依據(jù)。1～3分為輕度疼痛，4～6分為中度疼痛，7～10分為重度疼痛。②非經(jīng)期慢性盆腔痛分級(jí)量表標(biāo)準(zhǔn)參照《子宮內(nèi)膜異位癥》[5]，輕度：偶爾盆腔不適或經(jīng)前疼痛；中度：大多數(shù)時(shí)間可感到疼痛；重度：需強(qiáng)力的止痛劑才能止痛。③均清晨抽取患者空腹肘靜脈血3～5 mL。采用全自動(dòng)模塊式血液體液分析儀[XN-3000型，希森美康醫(yī)用電子(上海)有限公司]檢測(cè)血常規(guī)，記錄PLT；采取抗凝，靜置30 min后，3 000 r/min進(jìn)行離心，分離血漿，-20 ℃保存。采用全自動(dòng)血液凝固分析儀[CP2000型，積水醫(yī)療科技(中國(guó))有限公司]檢測(cè)凝血功能，記錄D-二聚體(D-D)；采取抗凝，靜置30 min后，3 000 r/min進(jìn)行離心，分離血清，-20 ℃保存。應(yīng)用酶標(biāo)儀(GloMax-Multi型，美國(guó)Promega生物公司)，采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測(cè)定血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)，試劑盒由上海酶聯(lián)生物科技有限公司提供。④采用全自動(dòng)血液流變分析儀(MVIS-2040型，重慶天海醫(yī)療設(shè)備有限公司)檢測(cè)血液流變學(xué)指標(biāo)血漿黏度、全血黏度(高切)、全血黏度(低切)、紅細(xì)胞聚集指數(shù)。⑤采取抗凝，靜置30 min后，3 000 r/min進(jìn)行離心，分離血清，-20 ℃保存。采用全自動(dòng)生化分析儀[Cobas8000型，羅氏診斷產(chǎn)品(上海)有限公司]，采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)CA125。⑥應(yīng)用彩色超聲診斷系統(tǒng)[飛利浦(中國(guó))投資有限公司]檢測(cè)患者子宮內(nèi)膜異位囊腫直徑。

1.5 遠(yuǎn)期療效標(biāo)準(zhǔn) 治愈：疼痛消失，連續(xù)3個(gè)月經(jīng)周期未復(fù)發(fā)；好轉(zhuǎn)：疼痛減輕或消失，但不能維持3個(gè)月經(jīng)周期以上；未愈：疼痛未改善[6]。總有效率=(治愈+好轉(zhuǎn))例數(shù)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 2組治療前后痛經(jīng)及非經(jīng)期慢性盆腔痛程度比較 見表1。

表1 2組治療前后痛經(jīng)及非經(jīng)期慢性盆腔痛程度比較 例

表1數(shù)據(jù)經(jīng)Ridit分析，治療組治療后痛經(jīng)及非經(jīng)期慢性盆腔痛程度緩解均優(yōu)于本組治療前、對(duì)照組治療后(P<0.05)；對(duì)照組治療后非經(jīng)期慢性盆腔痛程度緩解優(yōu)于本組治療前(P<0.05)。

2.2 2組治療前后PLT、D-D及VEGF比較 見表2。

治療組(n=30)治療前治療后對(duì)照組(n=30)治療前治療后PLT(×109/L)399.99±24.86157.63±22.63?△405.77±24.00283.62±40.14?D-D(mg/L)1.58±0.310.50±0.09?△1.49±0.291.34±0.11?VEGF(ng/L)63.89±10.1220.91±5.06?△64.05±8.0945.17±18.18?

與本組治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P<0.05

由表2可見，2組治療后PLT、D-D及VEGF均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組降低更明顯(P<0.05)。

2.3 2組治療前后痛經(jīng)VAS評(píng)分比較 治療組30例，治療前痛經(jīng)VAS評(píng)分(5.00±2.21)分，治療后(1.47±1.14)分；對(duì)照組30例，治療前痛經(jīng)VAS評(píng)分(5.80±1.92)分，治療后(4.80±0.76)分。2組治療后痛經(jīng)VAS評(píng)分均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組降低更明顯(P<0.05)。

2.4 2組治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)比較 見表3。

治療組(n=30)治療前治療后對(duì)照組(n=30)治療前治療后血漿黏度(mPa·s)1.86±0.360.77±0.12?△2.01±0.411.73±0.34?全血黏度(高切)(mPa·s)9.89±2.145.27±1.08?△9.91±2.326.61±2.00?全血黏度(低切)(mPa·s)59.42±15.3843.39±8.37?△68.35±19.0051.20±15.51?紅細(xì)胞聚集指數(shù)7.31±2.793.98±0.95?△6.07±2.306.15±1.72

與本組治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P<0.05

由表3可見，治療組治療后血漿黏度、全血黏度(高切)、全血黏度(低切)及紅細(xì)胞聚集指數(shù)均較本組治療前降低(P<0.05)；對(duì)照組治療后血漿黏度、全血黏度(高切)及全血黏度(低切)均較本組治療前降低(P<0.05)；治療組治療后血漿黏度、全血黏度(高切)、全血黏度(低切)及紅細(xì)胞聚集指數(shù)均低于對(duì)照組(P<0.05)。

2.5 2組治療前后CA125及子宮內(nèi)膜異位囊腫直徑比較 見表4。

治療組(n=30)治療前治療后對(duì)照組(n=30)治療前治療后CA125(U/mL)68.96±14.5051.70±15.23?△62.04±12.3757.00±15.14?子宮內(nèi)膜異位囊腫直徑(mm)33.72±13.1122.31±8.53?△30.79±11.3925.31±6.84?

與本組治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P<0.05

由表4可見，2組治療后CA125及子宮內(nèi)膜異位囊腫直徑均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組治療后降低更明顯(P<0.05)。

2.6 2組遠(yuǎn)期療效比較 見表5。

表5 2組遠(yuǎn)期療效比較 例

與對(duì)照組比較，*P<0.05

由表5可見，2組總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療組遠(yuǎn)期療效優(yōu)于對(duì)照組。

3 討 論

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，EMT可能是一種高凝狀態(tài)疾病，凝血系統(tǒng)作為機(jī)體主要防御系統(tǒng)，在EMT發(fā)病機(jī)制中有促進(jìn)作用，并與疼痛機(jī)制相關(guān)。EMT患者活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)和凝血酶時(shí)間(TT)縮短，血小板計(jì)數(shù)(PLT)水平升高[7]。抑制PLT在病灶聚集可減少炎癥細(xì)胞如巨噬細(xì)胞等在病灶浸潤(rùn)，降低血管生成，減輕病灶纖維化，改善模型小鼠熱痛覺過敏[8]。EMT相關(guān)性疼痛包括痛經(jīng)、性交痛、慢性盆腔痛、急性腹痛及排便痛等，其中以痛經(jīng)、慢性盆腔痛、性交痛較常見。臨床將非類固醇類抗炎藥(NSAID)、口服避孕藥及高效孕激素作為治療EMT相關(guān)性疼痛的一線藥物，然而所有藥物僅在治療期間有效，停藥后有高復(fù)發(fā)率，且存在一定副作用，如激素抑制引起的圍絕經(jīng)癥狀，醫(yī)源性異常子宮出血、骨質(zhì)丟失、肝功能損傷、消化道潰瘍、血栓形成等，因此目前對(duì)EMT引起的相關(guān)性疼痛治療尚不理想。

有學(xué)者認(rèn)為，EMT患者可能存在相對(duì)性血液高凝狀態(tài)和炎性反應(yīng)，患者血液呈黏、濃、凝、聚特點(diǎn)，且與病情嚴(yán)重程度、疼痛有關(guān)[9]。EMT病灶及患者腹腔內(nèi)環(huán)境存在有利于PLT聚集的因素，如組織因子(TF)、凝血酶及血栓素A2(TXA2)等，間接或直接的血小板活化因子促使PLT在病灶局部活化聚集，通過腹腔內(nèi)環(huán)境與異位內(nèi)膜相互作用，更進(jìn)一步促進(jìn)異位病灶形成。PLT減少后能顯著降低EMT病灶的大小，并改善EMT小鼠的痛覺過敏[10]。VEGF在EMT發(fā)病過程中發(fā)揮著重要的作用[11-12]。血管內(nèi)皮損傷及功能障礙可導(dǎo)致凝血系統(tǒng)與纖溶系統(tǒng)失去動(dòng)態(tài)平衡，VEGF也可誘導(dǎo)血小板黏附于血管內(nèi)皮細(xì)胞而出現(xiàn)高凝狀態(tài)[13]。研究表明，EMT患者血清中VEGF水平升高，并且隨著患者病情的加重VEGF水平也逐漸升高[14]。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，血瘀是EMT疼痛相關(guān)癥狀的基本證候要素。血瘀證的病理特點(diǎn)是由多種因素引起的血行不暢，脈道壅塞，或積于脈內(nèi)，或溢于脈外?！毒霸廊珪D人規(guī)》記載“瘀血流滯作癥，唯婦人有之……總由血?jiǎng)又畷r(shí)，余血未凈，而一有所逆，則留滯日積而漸以成癥矣”，《醫(yī)林改錯(cuò)》云“凡肚腹疼痛，總不移動(dòng)，是血瘀”。又復(fù)瘀久化熱，熱蘊(yùn)血分，燔灼營(yíng)血，煉血成瘀，則瘀更甚，以致局部瘀熱互為因果，瘀熱相搏，膠結(jié)難化，血脈澀滯，經(jīng)絡(luò)不暢，不通則痛?，F(xiàn)代中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，血瘀的本質(zhì)為血液流變學(xué)異常、血液循環(huán)障礙、微循環(huán)障礙及血流動(dòng)力學(xué)異常，血液流變性的改變有共同特征，均呈“濃”“黏”“凝”“聚”狀態(tài)[15]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究也證實(shí)，這些血液理化性質(zhì)的改變是血瘀證發(fā)生的主要生化基礎(chǔ)[16-17]。血瘀證伴有PLT聚集異常、纖維蛋白原(FIB)增高、血黏度增加、紅細(xì)胞比容升高等病理變化，還與血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷、血栓形成、微循環(huán)障礙等病理過程有關(guān)[18]。血瘀證患者有VEGF、D-D、PLT等因子的增高，造成血液高凝狀態(tài)[19-22]。因此，血瘀證與EMT的PLT聚集異常、凝血亢進(jìn)的病理機(jī)制相關(guān)。2組治療后PLT、D-D及VEGF均降低(P<0.05)，且治療組降低更明顯(P<0.05)，表明清熱化瘀方可通過下調(diào)血清VEGF濃度，抑制PLT等凝血相關(guān)因子的聚集與黏附。在EMT相關(guān)性疼痛治療方面，根據(jù)其“血瘀”“不通則痛”機(jī)制，以活血化瘀為治法。血府逐瘀湯為活血化瘀代表方，為諸逐瘀湯之首，重在活血化瘀，調(diào)達(dá)氣機(jī)，行氣止痛。方中桃仁、紅花走血分，既活血通經(jīng)，又祛瘀止痛；柴胡、枳殼一升一降，行氣寬胸；川芎享“血中氣藥”之譽(yù)，上行顛頂，下走血海，既活血化瘀，又行氣止痛；當(dāng)歸補(bǔ)血活血；赤芍、生地黃清熱散瘀，養(yǎng)陰生津。血府逐瘀湯的藥理機(jī)制包括改善血液流變學(xué)特征，保護(hù)血管內(nèi)皮功能，抑制PLT聚集，抑制非特異性炎性反應(yīng)，抗氧化應(yīng)激，抑制細(xì)胞凋亡和促進(jìn)血管新生等[23]。通過抑制內(nèi)皮細(xì)胞間黏附分子(ICAM-1)、血管細(xì)胞黏附分子(VCAM-1)、血小板-內(nèi)膜細(xì)胞黏附分子(PEAM-1)及一氧化氮合酶(iNOS)的表達(dá)，降低基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP-9)和MMP-9/基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑1(TIMP-1)的水平等，減輕血液淤滯狀態(tài)[24]。并通過降低經(jīng)血前列腺素E2(PGE2)、PGF2α表達(dá)，調(diào)節(jié)腦5-羥色胺(5-HT)含量，提高疼痛閾值，起到止痛作用[25]。因此，目前廣泛應(yīng)用于EMT疼痛的治療。

我們認(rèn)為，邪留沖任者，治貴在通。因熱邪內(nèi)陷而與瘀血搏結(jié)不行，屬瘀熱在血分，以清熱化瘀為治，治療因“瘀熱”引起的病理損傷，調(diào)節(jié)凝血系統(tǒng)，改善痛經(jīng)及慢性盆腔痛。清熱化瘀方中大血藤、蒲黃為君藥，清熱化瘀；蒲公英、劉寄奴為臣藥，散瘀熱血滯；三棱、莪術(shù)、柴胡、延胡索、沒藥、牡丹皮、赤芍為佐藥，涼血活血，養(yǎng)血柔肝，行氣止痛；川楝子為使藥，疏肝氣，瀉肝火，引藥入厥陰經(jīng)。全方清熱涼血以除其熱，化瘀行氣以散其結(jié)，疏利沖任以通其絡(luò)，使熱去結(jié)散，氣調(diào)血和，通則不痛?，F(xiàn)代藥理研究表明，大血藤、蒲公英、劉寄奴等清熱中藥通過多途徑抑制炎癥因子的表達(dá)[26-28]；蒲黃、三棱、莪術(shù)等化瘀類中藥通過促進(jìn)細(xì)胞凋亡、抑制血管生成、抑制PLT聚集等控制瘤體生長(zhǎng)[29-31]；延胡索、川楝子、沒藥等止痛類中藥通過競(jìng)爭(zhēng)阿片受體，減少神經(jīng)因子分泌，緩解平滑肌痙攣等，起到中樞和外周鎮(zhèn)痛作用[32-36]。清熱化瘀類中藥通過改善血液流變學(xué)、抑制PLT聚集、干預(yù)血管生成、抑制炎癥介質(zhì)產(chǎn)生等多種途徑改善血瘀情況，從而縮小EMT病灶，緩解相關(guān)性疼痛[37]。

CA125是一種由體腔上皮細(xì)胞表達(dá)的糖蛋白，主要來源是子宮內(nèi)膜，其濃度與內(nèi)膜生物活性密切相關(guān)，在EMT中可呈高表達(dá)[38]。本研究結(jié)果表明，2組治療后血清CA125水平及子宮內(nèi)膜異位囊腫直徑均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組低于對(duì)照組(P<0.05)，說明清熱化瘀方能有效調(diào)控EMT患者的CA125水平，縮小病灶，抑制疾病進(jìn)展。同時(shí)，2組治療后痛經(jīng)、非經(jīng)期盆腔痛均有一定緩解，治療組疼痛程度改善明顯(P<0.05)，且停藥后治療組總有效率優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。治療組治療后血液流變學(xué)指標(biāo)血漿黏度、全血黏度(高切)、全血黏度(低切)、紅細(xì)胞聚集指數(shù)低于對(duì)照組(P<0.05)，說明治療組顯著改善患者血液高凝狀態(tài)，其療效優(yōu)于血府逐瘀湯。

綜上所述，清熱化瘀方可能通過改善EMT患者高凝狀態(tài)，促進(jìn)血液流變學(xué)及局部微循環(huán)改善，松解盆腔粘連，使盆腔淤血吸收，縮小異位病灶體積，減輕疼痛。