甲狀腺未分化癌臨床病理觀察

王泳超，李寧寧，郭振英

（浙江省腫瘤醫(yī)院，浙江 杭州 310022）

甲狀腺未分化癌（anaplastic thyroid carcinoma，ATC）是一種好發(fā)于老年患者的罕見(jiàn)腫瘤，迅速生長(zhǎng)，多數(shù)病例在首診時(shí)即出現(xiàn)甲狀腺外侵犯，因壓迫或牽扯周?chē)M織臟器出現(xiàn)聲音嘶啞、吞咽及呼吸困難等癥狀[1]。ATC惡性程度高，預(yù)后極差，死亡率超過(guò)90%[2]。由于ATC部分或完全失去甲狀腺分化而呈去分化狀態(tài)，故形態(tài)表現(xiàn)多樣，明確的病理診斷對(duì)其治療和預(yù)后意義深遠(yuǎn)?，F(xiàn)結(jié)合8例甲狀腺未分化癌病例并復(fù)習(xí)文獻(xiàn)，將其病理特征作如下報(bào)道。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析本院2010年1月-2018年7月經(jīng)病理確診的8例甲狀腺未分化癌患者的臨床資料，其中男5例，女3例；年齡48-79歲，中位年齡71歲。8例中3例行甲狀腺癌根治術(shù)，4例行甲狀腺癌擴(kuò)大根治術(shù)，1例行姑息性切除術(shù)。8例（100%）均有被膜侵犯，7例（87.5%）有甲狀腺外侵犯。5例中3例（60%）有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（部分標(biāo)本未送檢或巨檢未見(jiàn)明確淋巴組織），轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)分別為6/20、2/55、6/27個(gè)。血管侵犯及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移均1例。其中瘤體最大徑≥5cm有4例。3例可見(jiàn)殘存甲狀腺乳頭狀癌（PTC）成分，2例對(duì)側(cè)見(jiàn)甲狀腺微小乳頭狀癌。電話隨訪從確診至2018年7月，其中死亡5例，失訪3例，總生存期（overall survival，OS）2～10個(gè)月，中位生存時(shí)間7個(gè)月。本組8例臨床資料詳見(jiàn)表1。

表1 8例甲狀腺未分化癌的臨床資料

1.2 方法 采用10%中性甲醛固定標(biāo)本，常規(guī)石蠟包埋后切片，厚度5μm，采用HE染色后觀察。免疫組化采用SP法，選用抗體有上皮源性標(biāo)記角蛋白（CK），稀釋比 1:100；甲狀腺球蛋白（TG），稀釋比 1:400；均購(gòu)自北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司；上皮膜抗原（EMA）即用型、Vimentin（即用型）、Ki67（即用型）購(gòu)自丹麥DAKO公司；PAX8（稀釋比1:300）、TTF1（稀釋比 1:200）、P53（稀釋比 1:200）購(gòu)自廣州安必平醫(yī)藥科技股份有限公司。按說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。

2 結(jié)果

2.1 大體表現(xiàn) 腫瘤呈灰白實(shí)性或魚(yú)肉狀，部分區(qū)域見(jiàn)出血壞死呈灰紅或灰褐色。

2.2 鏡下表現(xiàn) 鏡下腫瘤呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，侵犯周?chē)M織，邊界不清（圖1A-1C）。本組以梭形細(xì)胞形態(tài)為主，其余混雜上皮樣細(xì)胞或巨細(xì)胞一種或兩種成分。梭形細(xì)胞區(qū)域可排列成束狀或席紋狀，似軟組織肉瘤，腫瘤細(xì)胞異型性大，可見(jiàn)病理性核分裂像，部分區(qū)域見(jiàn)壞死；上皮樣區(qū)域組織可排列成腺樣或巢團(tuán)樣，胞漿豐富，部分病例可見(jiàn)鱗狀分化；巨細(xì)胞區(qū)域腫瘤細(xì)胞具有明顯多形性，可見(jiàn)奇異型核或多核細(xì)胞（圖1D-1F）。部分腫瘤中可見(jiàn)骨、軟骨等異源性成分。3例可見(jiàn)殘存PTC成分，乳頭狀癌成分與未分化癌成分之間存在過(guò)渡區(qū)域，提示腫瘤出現(xiàn)間變分化。

圖1 ATC鏡下表現(xiàn)（HE×200）。1A：浸潤(rùn)周?chē)谞钕俳M織；1B:浸潤(rùn)周?chē)w維脂肪組織；1C：壞死；1D：梭形細(xì)胞區(qū)域；1E：上皮樣區(qū)域；1F：巨細(xì)胞區(qū)域核分裂多見(jiàn)。

2.3 免疫組化 8例中有6例行免疫組化檢測(cè)，結(jié)果顯示，全部病例均表達(dá)CK（圖2A）和 EMA（圖2B），表明腫瘤為上皮性癌；5例不表達(dá)TG（圖2C），僅1例TG見(jiàn)散在陽(yáng)性，表明ATC雖為上皮性癌，但已沒(méi)有產(chǎn)生甲狀腺球蛋白的功能，提示ATC為一種去分化腫瘤。2例有殘存甲狀腺乳頭狀癌成分者表達(dá)轉(zhuǎn)錄因子配對(duì)核基因（PAX8）和甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子（TTF1）。梭形細(xì)胞區(qū)域6例均表達(dá)Vimentin（圖 2D）。Ki67增殖指數(shù)較高，4例＞50%，1例 35%，1例2%。

3 討論

ATC是一種高度侵襲性的腫瘤，常浸潤(rùn)周?chē)浗M織和鄰近器官[3]。本文8例均侵犯甲狀腺被膜，7例出現(xiàn)甲狀腺外侵犯。ATC預(yù)后較差，本組8例死亡5例，患者OS為2～10個(gè)月，中位生存時(shí)間7個(gè)月，與文獻(xiàn)報(bào)道中位生存期僅半年左右[4-5]相符。

研究認(rèn)為，大部分ATC是先前存在的高分化腫瘤間變（去分化）而來(lái)，這種分化較好的腫瘤通常為乳頭狀癌（或其亞型之一），也可以是濾泡癌[6]，本組有3例可見(jiàn)殘存PTC成分，有2例在對(duì)側(cè)甲狀腺內(nèi)見(jiàn)微小乳頭狀癌成分，有1例在腫瘤邊緣見(jiàn)殘留濾泡結(jié)構(gòu)，濾泡與梭形細(xì)胞區(qū)域存在移行過(guò)渡。鑒于ATC形態(tài)的多樣性，建議多點(diǎn)取材或在甲狀腺組織與腫瘤交界處取材，進(jìn)一步尋找形態(tài)學(xué)間變的證據(jù)來(lái)支持診斷。免疫組化對(duì)ATC的診斷及鑒別診斷至關(guān)重要，腫瘤通常表達(dá)CK、EMA（圖2A-2B），提示其為上皮源性腫瘤，但是部分分化差或巨細(xì)胞區(qū)域陰性。部分腫瘤表達(dá)PAX8，提示其甲狀腺來(lái)源，通常不表達(dá)TG、TTF1（圖2C）。梭形細(xì)胞區(qū)域強(qiáng)表達(dá)Vimentin（圖2D），各類型ATC的Ki67增殖指數(shù)均較高，這與其侵襲性的生物學(xué)行為一致[7]。分子研究顯示，在ATC與分化好的甲狀腺癌之間存在某些相同的基因突變，如 Braf、RAS[2，8]，但是突變頻率較低，這也從分子層面提示“ATC由分化好的腫瘤去分化形成”這一假設(shè)。在BRAF或RAS基因突變中，TERT啟動(dòng)子的突變率明顯提高（33%～50%）[9]，提示TERT啟動(dòng)子在腫瘤去分化過(guò)程中起重要作用；同時(shí)，在ATC中存在高頻率 PIK3CA（突變頻率 23%），但在 PTC 中則較為罕見(jiàn)（＜5%）[8]，提示可能不是所有ATC均由高分化腫瘤間變而來(lái)。

圖 2 ATC 免疫組化表現(xiàn)（×200）。 2A：上皮源性標(biāo)記角蛋白 CK（+）（黑箭）；2B：上皮膜抗原EMA（+）（黑箭）；2C：甲狀腺球蛋白 TG（-）；2D：梭形細(xì)胞區(qū)域 Vimentin（+）（白箭）。

ATC鑒別診斷包括：（1）ATC梭形細(xì)胞癌。為PTC伴有5%～95%梭形細(xì)胞化生者，梭形細(xì)胞排列成束狀，但是具有典型的PTC核特征，細(xì)胞溫和，異型性較小。 免疫組化：CK（+）、TTF1（+）、TG（+）。（2）甲狀腺鱗狀細(xì)胞癌：須與ATC伴鱗狀分化相鑒別，原發(fā)性甲狀腺鱗狀細(xì)胞惡性程度高、預(yù)后差，腫瘤細(xì)胞呈明顯異型性。免疫組化：P63（+）、P40（+）、Vimentin（-）。（3）孤立性纖維瘤： 腫瘤體積一般較大，界限尚清，主要由纖維母樣細(xì)胞構(gòu)成，圍繞分支狀血管排列，周?chē)g質(zhì)膠原纖維數(shù)量不等，免疫組化：CD34（+）、STAT6（+）、CK（-）、BCL2（+）。（4）伴胸腺樣分化的甲狀腺癌。罕見(jiàn)，起源于異位胸腺或殘留的腮囊組織且保留胸腺分化能力，組織學(xué)及免疫表型均與胸腺上皮性腫瘤類似，免疫組化：CD5（+）、CD117（+）[2-3]。

ATC多采用手術(shù)+術(shù)后放化療的綜合治療方式。由于ATC不具有正常甲狀腺濾泡的攝取碘及受促甲狀腺激素（TSH）調(diào)控等功能，所以對(duì)放射性碘治療及內(nèi)分泌治療均無(wú)效。靶向治療聯(lián)合免疫治療有望使某些局部晚期的ATC病例重獲手術(shù)切除的機(jī)會(huì)[9]。20%左右的ATC患者表達(dá)PD-L1，遠(yuǎn)高于其他類型的甲狀腺癌[10]，PD-1/PD-L1在ATC中的治療前景可觀，但尚處于起步階段。