中西醫(yī)結(jié)合治療新型冠狀病毒肺炎中潛在藥物相互作用途徑

謝又佳 梁虹藝 林偉斌 季波

自2019年12月以來(lái)，新型冠狀病毒肺炎（簡(jiǎn)稱新冠肺炎）開(kāi)始在中國(guó)爆發(fā)，因其無(wú)特效治療藥物使臨床治療陷入困境，各種中西藥物被逐一排查是否對(duì)新冠有效，經(jīng)過(guò)多次修改，形成了《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第六版）》，這一版本治療方案中增加了大量中藥方劑及中成藥［1］。隨著中西醫(yī)結(jié)合治療在新冠肺炎診療中的推廣，越來(lái)越多的患者受益，《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）》延用了上一版的中藥方劑及中成藥［2］。新冠感染的多為合并心腦血管疾病和糖尿病的老年患者，這些患者通常免疫功能較弱，可能繼發(fā)其他感染［3］，目前新冠肺炎治療方案仍在不斷摸索更新中，中藥與西藥聯(lián)合用于臨床，因此中西藥之間可能存在潛在的藥物相互作用可能影響臨床治療效果。

細(xì)胞色素P450 酶（CYP450s）是人體內(nèi)藥物代謝的主要酶系，其活性的變化可能是藥物相互作用的主要原因。當(dāng)中藥和西藥聯(lián)合治療時(shí)，藥物相互作用可能與CYP450s 密切相關(guān)，因此國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)對(duì)中藥與CYP450s 相關(guān)報(bào)道較多。其中大部分研究某一味中藥對(duì)CYP450s 活性的影響，僅有少部分研究傳統(tǒng)方劑對(duì)CYP450s 活性的影響。中藥成分復(fù)雜，多目標(biāo)效應(yīng)，用于臨床的是整體治療效果，但是用于新冠的治療的方劑均是專(zhuān)門(mén)針對(duì)這一新型病毒研發(fā)的，每個(gè)方劑對(duì)CYP450s 活性的影響尚無(wú)相關(guān)研究。

中藥無(wú)論以哪種形式應(yīng)用于臨床，在體內(nèi)總是以化合物的形式發(fā)揮藥理作用，因此方劑中每味中藥及其主要有效成分對(duì)CYP450s 活性的影響可能與藥物相互作用密切相關(guān)。因此，本文總結(jié)了《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）》中用于治療新冠肺炎的中藥與中藥注射液對(duì)CYP450s 活性的影響，探索中西醫(yī)結(jié)合治療新冠肺炎患者潛在的藥物相互作用，為新冠肺炎治療方案進(jìn)一步優(yōu)化提供依據(jù)。

1 治療新冠肺炎的中藥方劑及中成藥

《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）》推薦新冠肺炎確診患者使用的中藥方劑及中成藥見(jiàn)表1［2］。清肺排毒湯適用于各類(lèi)型新冠肺炎患者；寒濕郁肺證方、濕熱蘊(yùn)肺證方適用于輕型新冠肺炎患者；濕毒郁肺證方、濕寒阻肺證方適用于普通型新冠肺炎患者；疫毒閉肺證方、氣營(yíng)兩燔證方適用于重型新冠肺炎患者，此類(lèi)患者還可根據(jù)患者病情加用一種或者兩種中藥注射液，如熱毒寧注射液、痰熱清注射液、血必凈注射液、喜炎平注射液、醒腦靜注射液；內(nèi)閉外脫證方適用于危重型新冠肺炎患者，此類(lèi)患者還可根據(jù)患者病情加用一種或者兩種中藥注射液，如熱毒寧注射液、痰熱清注射液、生脈注射液、參附注射液、參麥注射液、血必凈注射液、醒腦靜注射液；所有患者在恢復(fù)期推薦使用肺脾氣虛證方，氣陰兩虛證方。

表1 治療新冠肺炎的中藥方劑及中成藥［2］Tab.1 Traditional Chinese medicine and traditional Chinese patent medicine for treating COVID-19［2］

2 CYP450s 與藥物代謝

CYP450s 是人體內(nèi)參與藥物代謝的主要酶，約占藥物代謝總量的75%。人CYP450s代謝成千上萬(wàn)的內(nèi)源性和外源性化學(xué)物質(zhì)。一部分CYP450s 只代謝一種（或極少數(shù)）底物，如CYP19 芳香化酶；而另一部分CYP450s可能代謝多種底物，如CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1 和CYP3A4 等。

通過(guò)CYP450s 代謝的藥物中，大多數(shù)藥物直接或通過(guò)促進(jìn)體內(nèi)排泄而失活；許多藥物被其生物活性化，形成其活性化合物。許多藥物可以通過(guò)誘導(dǎo)CYP450s的生物合成（酶誘導(dǎo)）或直接抑制CYP450s的活性（酶抑制）來(lái)增加或減少各種CYP450s 的活性。CYP450s 活性的變化可能影響各種藥物的代謝和清除，這是藥物相互作用的主要原因。當(dāng)中藥和西藥聯(lián)合治療時(shí)，藥物相互作用的潛力是不可避免的，并且可能主要?dú)w因于CYP450s［4-5］。

3 中藥方劑與CYP450s

3.1 丹參SHERIFFDEEN 等［6］研究表明在人體中隨著丹參濃度的增加，CYP1A2 活性降低。HU 等［7］研究表明丹參醇提物對(duì)人肝微粒體表現(xiàn)出混合抑制作用，而水提物則沒(méi)有抑制作用。目前的研究結(jié)果表明，丹參醇提物及其組分丹參酮對(duì)CYP2C19活性有抑制作用。QIU 等［8］研究表明在人體中給予治療劑量的丹參片可誘導(dǎo)腸內(nèi)CYP3A4 的產(chǎn)生。ZHOU 等［9］研究表明，在人體中給予治療劑量的丹參膠囊能顯著地誘導(dǎo)CYP3A4 的活性和表達(dá)，其抑制血小板聚集的作用減弱。這提示臨床上丹參與CYP1A2、CYP2C19、CYP3A4 代謝的治療藥物之間存在潛在的藥物相互作用，聯(lián)合使用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。

3.2 甘草KIM 等［10］研究表明甘草提取物甘草醇在人肝微粒體中表現(xiàn)出抑制作用，對(duì)CYP1A1 有選擇性抑制作用，CYP2C9 的競(jìng)爭(zhēng)抑制作用。LI 等［11］研究表明甘草提取物在人肝微粒體中抑制CYP2B6和CYP2C 酶家族（CYP2C8、CYP2C9 和CYP2C19）。HE等［12］研究表明甘草中具有多種藥理活性的主要生物活性成分甘草醇A 對(duì)人肝微粒體中CYP1A2、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19 和CYP3A4 有明顯的抑制作用，對(duì)CYP2E1 和CYP2D6 的抑制作用較弱。對(duì)CYP1A2、CYP2C8、CYP2C9和CYP2C19的抑制類(lèi)型為混合型抑制，對(duì)CYP3A4 為競(jìng)爭(zhēng)性抑制。這提示臨床上甘草與CYP1A1、CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19 和CYP3A4 代謝的治療藥物之間存在潛在的藥物相互作用。

3.3 黃連WEI 等［13］研究表明黃連對(duì)大鼠肝微粒體CYP1A2，CYP2D6 呈顯著抑制作用。YU 等［14］研究表明黃連能誘導(dǎo)大鼠CYP3A4 的功能。這提示臨床上黃連與CYP1A2，CYP2D6 和CYP3A4 代謝的治療藥物之間存在潛在的藥物相互作用。

3.4 黃芩WEI等［13］研究表明黃芩（5 g/kg，qd·7 d）對(duì)大鼠肝微粒體CYP1A2（P＜0.01），CYP2C9（P＜0.01），CYP2E1（P＜0.05）具有顯著抑制作用。YI等［15］研究表明黃芩（12 g，qd·12 d）對(duì)人CYP2C9 抑制，CYP2E1誘導(dǎo)。與基線值相比，氯沙坦（CYP2C9）的代謝率降低到基線值的71%（P＜0.024）。此外，在多次注射后，氯唑沙宗（CYP2E1）的代謝率增加了1.42倍（P＜0.039）。兩篇文獻(xiàn)報(bào)道內(nèi)容不一致，兩項(xiàng)研究均表明黃芩對(duì)CYP2C9 抑制，但是對(duì)CYP2E1 作用相反，這提示我們?cè)诓煌o藥劑量黃芩對(duì)CYP2E1 可能產(chǎn)生相反的作用效果。YI 等［15］研究對(duì)象是健康志愿者，給予的藥物劑量為臨床常用量，因此其結(jié)果更有臨床意義。

3.5 柴胡CHENG 等［16］研究表明醋炙柴胡大鼠對(duì)CYP2C9 和CYP2C19 無(wú)誘導(dǎo)作用，而柴胡水提物對(duì)CYP2C9 和CYP2C19 有誘導(dǎo)作用。結(jié)果表明，柴胡在醋中烘烤后對(duì)CYP2C9 和CYP2C19 的誘導(dǎo)作用消失。柴胡和醋炙柴胡對(duì)CYP2E1、CYP2D6 和CYP3A4 有較強(qiáng)的誘導(dǎo)作用，但對(duì)CYP1A2 無(wú)明顯影響。柴胡和醋炙柴胡對(duì)CYP2C9 和CYP2C19 的作用不同，可能是柴胡和醋炙柴胡提取物治療效果不同的原因，也可能引起不同的藥物相互作用。

3.6 五味子SU 等［17］研究表明單劑量或多劑量（3.5 g/kg，qd·7 d）的五味子和醋制五味子提取物均可顯著大鼠抑制CYP1A2 活性，誘導(dǎo)CYP3A4 活性。醋制五味子的抑制作用比五味子的強(qiáng)。五味子和醋制五味子提取物單次給藥后CYP2E1活性被誘導(dǎo)，但在多次給藥后CYP2E1活性被抑制。mRNA表達(dá)結(jié)果與藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果一致。WANG 等［18］研究表明五味子水提物和醇提物對(duì)大鼠肝微粒體CYP1A2、CYP2C6、CYP2C11、CYP2D2、CYP2E1 和CYP3A1/2 的體外活性有明顯的抑制作用。五味子水提物（1.5 g/kg，qd·7 d）和醇提物（1.5 g/kg，qd·7 d）多次給藥可提高CYP2E1 和CYP3A1/2 的活性、mRNA 和蛋白表達(dá)，同時(shí)抑制CYP2D2 在體內(nèi)的活性和mRNA 表達(dá)。上述兩項(xiàng)試驗(yàn)五味子對(duì)CYP2E1結(jié)果不一致可能與單次給藥劑量不同有關(guān)。

3.7 人參MALATI 等［19］研究表明人參在人體中有可能減少主要經(jīng)CYP3A 代謝的藥物的全身暴露。人參使CYP3A4 底物咪達(dá)唑侖代謝減少34%，一些治療范圍狹窄的經(jīng)CYP3A4/5 代謝的藥物可能需要密切監(jiān)護(hù)，如環(huán)孢素、他克莫司、伊立替康、西地那非和西羅莫司等。相反，人參與通過(guò)P-gp和/或有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽運(yùn)輸，但未經(jīng)CYP3A 代謝的藥物（即地高辛、泰利諾爾和非索非那定）不太可能有相互作用。

3.8 厚樸厚樸酚是厚樸中的主要成分，被認(rèn)為是一種植物化學(xué)標(biāo)志物和生物活性物質(zhì)。JEONG等［20］研究表明和厚樸酚在人肝微粒體中能顯著抑制CYP1A2、CYP2C8、CYP2C9 和CYP2C19 的活性。這些結(jié)果表明和厚樸酚可能與由CYP1A2、CYP2C8、CYP2C9和CYP2C19代謝的藥物產(chǎn)生藥動(dòng)學(xué)相互作用。LI等［21］研究表明和厚樸酚在大鼠中對(duì)CYP1A2的抑制作用大于CYP2C11。和厚樸酚對(duì)大鼠茶堿和甲苯磺丁胺藥代動(dòng)力學(xué)的影響是由抑制CYP1A2和CYP2C11 活性引起的。LEE 等［22］研究表明這些結(jié)果表明和厚樸酚在人肝細(xì)胞中是一種弱的CYP2B6 誘導(dǎo)劑，不太可能增加CYP2B6 底物的代謝，也不可能引起藥物在人體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)相互作用。這提示臨床上厚樸與CYP1A2、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C11 和CYP2C19 代謝的治療藥物之間存在潛在的藥物相互作用，聯(lián)合使用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。

3.9 南北沙參朱冠秀等［23］研究表明南沙參組對(duì)大鼠CYP1A2酶具有誘導(dǎo)作用，對(duì)CYP2C9酶具有顯著誘導(dǎo)作用，對(duì)CYP3A4、CYP2C19 無(wú)明顯影響。朱冠秀等［24］研究表明北沙參組對(duì)大鼠CYP2C9 酶具有誘導(dǎo)作用。

綜上所述，用于治療新型冠狀病毒肺炎的中藥方劑中，丹參、甘草、黃連、黃芩、柴胡、五味子、人參、厚樸和南北沙參對(duì)CYP450s 有誘導(dǎo)或者抑制作用，因此這些中藥方劑與經(jīng)CYP450s 代謝的藥物存在潛在的相互作用。臨床上治療新型冠狀病毒肺炎患者，特別是有合并其他慢性病或者其他感染的重癥患者，需要注意中西藥潛在的藥物相互作用，及時(shí)進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)，并結(jié)合臨床療效及時(shí)調(diào)整藥物治療方案。

4 中藥注射液與CYP450s

孫亮［25］研究表明痰熱清注射液能抑制肝臟CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1 和CYP3A4 的代謝活性。葉林虎等［26］研究表明醒腦靜注射液對(duì)CYP2C19 有較強(qiáng)抑制作用。李晗等［27］研究表明參附注射液對(duì)CYP2B、CYP2C11 有較強(qiáng)誘導(dǎo)作用，對(duì)CYP1A2 和CYP3A 有抑制作用。高森［28］研究表明參附注射液對(duì)CYP1A2、CYP3A4 和CYP2C9有抑制作用。王德才等［29］研究表明生脈注射液對(duì)CYP450 酶有誘導(dǎo)作用，但未對(duì)各種亞型進(jìn)行研究。高森［28］研究表明參麥注射液在體外對(duì)CYP1A2 和CYP3A4 無(wú)明顯抑制作用，對(duì)CYP2C9 有抑制作用。XIA 等［30］研究表明參麥注射液能抑制肝臟CYP3A1/2 和CYP2C6 的代謝活性，對(duì)CYP1A2和CYP2E1的代謝無(wú)明顯影響。葉林虎等［31］研究表明喜炎平注射液能抑制肝臟CYP3A4 和CYP2E1 的代謝活性。血必凈注射液無(wú)相關(guān)研究文獻(xiàn)報(bào)道。

熱毒寧注射液對(duì)大鼠肝臟CYP450 酶，王春雪［32］分4 組評(píng)價(jià)7 種不同亞型（CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6 及CYP2E1）的mRNA 表達(dá)的影響，劑量為2 mL/kg。與空白對(duì)照組相比，單獨(dú)給予熱毒寧注射液對(duì)CYP1A2、CYP2C9 和CYP2C19 有誘導(dǎo)作用，對(duì)CYP2A6 有抑制作用。單獨(dú)給予頭孢呋辛對(duì)這7 種肝藥酶亞型較空白對(duì)照組無(wú)差異。熱毒寧注射液與頭孢呋辛聯(lián)用時(shí)，對(duì)CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19 及CYP2E1有誘導(dǎo)作用，比單獨(dú)給予熱毒寧注射液組更強(qiáng)；對(duì)CYP2A6 亞型有抑制作用，但比單獨(dú)給予熱毒寧注射液組減弱。張?jiān)蒲嗟龋?3］分不同劑量的2 組進(jìn)行評(píng)價(jià)。低劑量組相當(dāng)于臨床常用劑量，2 mL/kg，相當(dāng)于生藥劑量為0.52 mg/kg/d，其中對(duì)CYP1A2 和CYP2E1 亞型有誘導(dǎo)作用。高劑量組相當(dāng)于臨床3倍常用劑量6 mL/kg，其中對(duì)CYP1A2、CYP3A1、CYP2B1、CYP2C11、CYP2D1、CYP2E1 亞型有誘導(dǎo)作用。GENG等［34］，分不同劑量的組進(jìn)行評(píng)價(jià)，劑量分別為1、2、4 mL/kg，低、中劑量對(duì)CYP1A2有誘導(dǎo)，高劑量對(duì)CYP1A2 有抑制；而對(duì)CYP2C11，CYP2D1和CYP3A1/2 均抑制。在臨床使用過(guò)程中，熱毒寧注射液對(duì)CYP450 酶的影響可能會(huì)隨著劑量及聯(lián)用藥物而改變，導(dǎo)致藥物相互作用隨之變化。

綜上所述，大部分中藥注射液對(duì)CYP450s 活性的影響都存在濃度相關(guān)性，因此在使用中藥注射液劑救治新冠肺炎患者需要調(diào)整給藥劑量時(shí)，我們應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行密切的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，及時(shí)調(diào)整聯(lián)用藥物劑量，保證療效的同時(shí)，減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

5 討論

中醫(yī)藥在我國(guó)有著悠久的歷史，至今仍在世界范圍內(nèi)使用。在新冠肺炎治療中，中醫(yī)藥也發(fā)揮了重要的作用，中西藥潛在的藥物相互作用可能導(dǎo)致藥物不良反應(yīng)或患者藥物治療效果的喪失。中藥與中藥注射液對(duì)CYP450s 活性的影響研究較多，現(xiàn)總結(jié)中藥與中藥注射液影響代謝的CYP450s 底物［35-42］，見(jiàn)表2。

用于新冠肺炎抗病毒治療的西藥中洛匹那韋/利托那韋和磷酸氯喹在體內(nèi)中的代謝與CYP450酶系有關(guān)。洛匹那韋/利托那韋為CYP3A4的底物，磷酸氯喹同時(shí)為CYP2C8、CYP2D6、CYP3A4的底物。甘草、人參、參附注射液、喜炎平注射液為CYP3A4 抑制劑，丹參、黃連、柴胡、五味子、痰熱清注射液為CYP3A4 誘導(dǎo)劑；甘草、厚樸為CYP2C8抑制劑；黃連為CYP2D6 抑制劑，柴胡為CYP2D6 誘導(dǎo)劑?；颊咴谑褂们宸闻哦緶駸崽N(yùn)肺證方、濕毒郁肺證方、疫毒閉肺證方、氣營(yíng)兩燔證方、內(nèi)閉外脫證方、肺脾氣虛證方、氣陰兩虛證方、參附注射液、喜炎平注射液、痰熱清注射液，同時(shí)聯(lián)用洛匹那韋/利托那韋存在潛在藥物相互作用。患者在使用所有中藥方劑、參附注射液、喜炎平注射液、痰熱清注射液，同時(shí)聯(lián)用磷酸氯喹存在潛在藥物相互作用。因此有潛在相互作用的中西醫(yī)結(jié)合治療新冠肺炎患者時(shí)應(yīng)密切觀察患者病情進(jìn)展及可能存在的不良反應(yīng)，并及時(shí)調(diào)整藥物治療方案。

新冠肺炎患者合并心腦血管栓塞疾病時(shí)，通常需要長(zhǎng)期服用抗栓藥物，其中氯吡格雷和華法林在體內(nèi)中的代謝與CYP450 酶系有關(guān)。氯吡格雷同時(shí)為CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP3A4 的底物。華法林是R-華法林與S-華法林兩種消旋體的混合物，S-華法林同時(shí)為CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19 的底物，R-華法林為CYP1A2、CYP2C8、CYP2C19、CYP3A4 的底物。S-華法林比R-華法林的抗凝效率高5 倍，因此影響S-華法林代謝的藥物對(duì)華法林療效影響更大［43］。甘草、厚樸為CYP2C8 抑制劑；甘草、黃芩、厚樸、參附注射液、參麥注射液為CYP2C9 抑制劑，柴胡、南沙參、北沙參、熱毒寧注射液、痰熱清注射液為CYP2C9 誘導(dǎo)劑；丹參、甘草、厚樸為CYP2C19 抑制劑?；颊咴谑褂盟兄兴幏絼⒏阶⑸湟?、參麥注射液、熱毒寧注射液、痰熱清注射液、喜炎平注射液同時(shí)聯(lián)用華法林或者氯吡格雷存在潛在藥物相互作用。因此使用中西醫(yī)結(jié)合治療這部分新冠肺炎患者時(shí)，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者凝血功能及血小板功能，密切觀察患者是否有出血或者栓塞的情況，并及時(shí)調(diào)整藥物治療方案。

新冠肺炎患者合并高血壓時(shí)，通常需要長(zhǎng)期服用抗高血壓藥物。厄貝沙坦、氯沙坦、坎地沙坦為CYP2C9的底物，普萘洛爾同為CYP1A2、CYP2D6的底物，除內(nèi)閉外脫證方外，患者使用其他方劑時(shí)應(yīng)注意監(jiān)測(cè)血壓和心律。硝苯地平、尼莫地平、非洛地平、氨氯地平、左旋氨氯地平、拉西地平、樂(lè)卡地平為CYP3A4 的底物，除寒濕郁肺證方和濕寒阻肺證方外，患者使用其他方劑時(shí)應(yīng)注意監(jiān)測(cè)血壓?？ňS地洛、美托洛爾為CYP2D6 的底物，患者使用清肺排毒湯、濕熱蘊(yùn)肺證方和氣營(yíng)兩燔證方時(shí)，需要監(jiān)測(cè)血壓和心律。

經(jīng)CYP450s 代謝的抗菌藥、降糖藥及質(zhì)子泵抑制劑等藥物在與治療新冠肺炎的中藥及中成藥聯(lián)用時(shí)均需要密切監(jiān)測(cè)療效及不良反應(yīng)。目前用于新冠肺炎的治療的中西藥均在探索階段，治療方案可能隨著臨床經(jīng)驗(yàn)的積累而不斷更新。中醫(yī)用藥多數(shù)以中藥提取物或中藥飲片的形式入藥，雖然單味藥或單一的活性成分對(duì)CYP450酶系的影響可能與中藥方劑用藥時(shí)大不相同，但明確單味藥或單一的活性成分與代謝酶的關(guān)系，能使我們更好的掌握治療新冠肺炎中西藥之間潛在的藥物相互作用，為新冠肺炎治療方案進(jìn)一步優(yōu)化提供依據(jù)。

表2 中藥與中藥注射液影響代謝的CYP450s 底物Tab.2 CYP450 substrates of traditional Chinese medicine and traditional Chinese medicine injection affecting metabolism